✖


Jump to content

Ядерный рецептор

(Перенаправлено из ядерного удержания )
Кристаллографическая структура гетеродимера ядерных рецепторов PPAR-γ (зеленый) и RXR-α (голубой), связанные с двойной протяженностью ДНК (пурпурный) и две молекулы коактиватора NCOA2 (красный). Антагонист PPAR-γ GW9662 и агонистская ретиноевая кислота RXR-α изображены в виде моделей заполнения пространства (углерод = белый, кислород = красный, азот = синий, хлор = зеленый). [ 1 ]

В области молекулярной биологии ядерные рецепторы представляют собой класс белков, ответственных за восприятие стероидов , щитовидной железы гормонов , витаминов и некоторых других молекул. Эти внутриклеточные рецепторы работают с другими белками, чтобы регулировать экспрессию специфических генов , тем самым контролируя развитие , гомеостаз и метаболизм организма.

Ядерные рецепторы связываются непосредственно с ДНК, регулирующей экспрессию соседних генов; Следовательно, эти рецепторы классифицируются как факторы транскрипции . [ 2 ] [ 3 ] Регуляция экспрессии генов ядерными рецепторами часто происходит в присутствии лиганда - молекулы, которая влияет на поведение рецептора. Связывание лиганда с ядерным рецептором приводит к конформационному изменению, активирующим рецептор. Результатом является повышение или понижающая регуляция экспрессии генов.

Уникальным свойством ядерных рецепторов, которое отличает их от других классов рецепторов, является их прямой контроль геномной ДНК. Ядерные рецепторы играют ключевую роль как в эмбриональном развитии, так и в гомеостазе взрослых. Как обсуждалось ниже, ядерные рецепторы классифицируются в соответствии с механизмом [ 4 ] [ 5 ] или гомология . [ 6 ] [ 7 ]

Виды распределение

[ редактировать ]

Ядерные рецепторы специфичны для метазоя (животных) и не обнаруживаются в протистах , водорослях , грибах или растениях. [ 8 ] Среди ранних линий животных с секвенированными геномами с секвенированными геномами два были зарегистрированы из Амфимедон Квинсландия , два из расчески губки [ 9 ] Четыре из плаконов Trichoplax Adhaerens и 17 из Cniidarian Nematostella Vectensis [ 10 ] Только 270 ядерных рецепторов только Caenorhabditis Elegans , [ 11 ] 21 в фруктовой мух и других насекомых, [ 12 ] 73 у рыбок данио . [ 13 ] Люди, мыши и крысы имеют соответственно 48, 49 и 47 ядерных рецепторов каждый. [ 14 ]

Лиганды

[ редактировать ]
Структуры выбранных эндогенных лигандов ядерных рецепторов и название рецептора, с которым каждый связывается.

Лиганды, которые связываются и активируют ядерные рецепторы, включают липофильные вещества, такие как эндогенные гормоны , витамины A и D и ксенобиотические гормоны . Поскольку экспрессия большого количества генов регулируется ядерными рецепторами, лиганды, которые активируют эти рецепторы, могут оказывать глубокое влияние на организм. Многие из этих регулируемых генов связаны с различными заболеваниями, что объясняет, почему молекулярные мишени приблизительно 13% Управления по проживанию и лекарствам США (FDA) одобрены ядерными рецепторами. [ 15 ]

Ряд ядерных рецепторов, называемых рецепторами сирот , [ 16 ] не иметь известных (или, по крайней мере, в целом согласованы) эндогенные лиганды. Некоторые из этих рецепторов, таких как FXR , LXR и PPAR, связывают ряд метаболических промежуточных соединений, таких как жирные кислоты, желчные кислоты и/или стеролы с относительно низкой аффинностью. Следовательно, эти рецепторы могут функционировать как метаболические датчики. Другие ядерные рецепторы, такие как CAR и PXR , по-видимому, функционируют как ксенобиотические датчики, повышающие экспрессию ферментов цитохрома P450 , которые метаболизируют эти ксенобиотики. [ 17 ]

Структура

[ редактировать ]

Большинство ядерных рецепторов имеют молекулярные массы от 50 000 до 100 000 далтонов .

Ядерные рецепторы имеют модульные структуры и содержат следующие домены : [ 18 ] [ 19 ]

  • (AB) N-концевой регуляторный домен: содержит функцию активации 1 ( AF-1 ), действие которой не зависит от наличия лиганда. [ 20 ] Транскрипционная активация AF-1, как правило, очень слаба, но она синергирует с AF-2 в электронном домене (см. Ниже), чтобы повысить более высокую активацию экспрессии генов. Домен AB сильно варьируется в последовательности между различными ядерными рецепторами.
  • (C) ДНК-связывающий домен ( DBD ): высоко консервативный домен, содержащий два цинковых пальца , которые связываются с специфическими последовательностями ДНК, называемых элементами отклика гормонов (HRE). Недавно новый мотив цинкового пальца (CHC2) идентифицируется в паразитных плоских червях NRS. [ 21 ]
  • (D) Перекрываемая область: считается гибким доменом, который соединяет DBD с LBD. Влияет на внутриклеточный перевозки и субклеточное распределение с последовательности пептидов -мишени .
  • (E) Домен связывания лиганда ( LBD ): умеренно консервативный по последовательности и высоко консервативный по структуре между различными ядерными рецепторами. Структура . LBD называется альфа -спиральной сэндвич -складом , в которой три антипотативные альфа -спирали («сэндвич -наполнение») окружены двумя альфа -спиралями с одной стороны и три с другой («хлеб») Половая лиганда находится внутри внутренней части LBD и чуть ниже трех антипокано -параллельных спиральных спиральных сэндвич «наполнение». Наряду с DBD, LBD вносит свой вклад в границу димеризации рецептора и, кроме того, связывает коактиватор и корепрессора белки . LBD также содержит функцию активации 2 ( AF-2 ), действие которой зависит от присутствия связанного лиганда, контролируемой конформацией спирали 12 (H12). [ 20 ]
  • (F) C-концевой домен: сильно варьируется в последовательности между различными ядерными рецепторами.

Домены ДНК-связывания (C) и связывания лиганда (E) являются независимо сложенными и структурно стабильными, в то время как N-концевые (A/B), петля (D) и необязательные C-концевые (F) домены могут быть конформационно Гибкий и беспорядочный. [ 22 ] Относительные ориентации доменов очень различаются, сравнивая три известные многодоменные кристаллические структуры, две из которых связывают на DR1 (DBD, разделенные на 1 п.н.), [ 1 ] [ 23 ] Одно связывание на DR4 (на 4 п.н.). [ 24 ]

Структурная организация ядерных рецепторов
Верх - схематическая аминокислотная последовательность ядерного рецептора.
Внизу - 3D -структуры областей DBD (связанных с ДНК) и LBD (связанными с гормонами) областей ядерного рецептора. Показанные структуры относятся к рецептору эстрогена . Экспериментальные структуры N-концевого домена (A/B), шарнирной области (D) и C-концевой домен (F) не были определены, поэтому представлены красными, фиолетовыми и оранжевыми пунктирными линиями соответственно.
ДНК -связывающий домен (DBD)
Кристаллографическая структура человека рецептора человека ДНК-связывающего домена (голубого и зеленого), комплексного с двойной большей ДНК (пурпурный). Атомы цинка изображены как серые сферы. [ 25 ]
Идентификаторы
Символ ZF-C4
Pfam PF00105
InterPro IPR001628
УМНЫЙ SM00399
PROSITE PDOC00031
Краткое содержание 1HRA / Scope / SUPFAM
CDD CD06916
Доступные белковые структуры:
Pfam  structures / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumstructure summary
Лиганд-связывающий домен (LBD)
Кристаллографическая структура лигандного связывающего домена человеческого RORγ (радужный цвет, N-конец = синий, c-концевой = красный), в комплекте с 25-гидроксихолестерином ( модель заполнения пространства (углерод = белый, кислород = красный) и NCOA2 коактиватор (Магнета). [ 26 ]
Идентификаторы
Символ Гормон_рецеп
Pfam PF00104
InterPro IPR000536
УМНЫЙ SM00430
Краткое содержание 1 фунт / сфера / supfam
CDD CD06157
Доступные белковые структуры:
Pfam  structures / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumstructure summary

Механизм действия

[ редактировать ]
Механизм действия ядерного рецептора класса I. Ядерный рецептор класса I (NR), в отсутствие лиганда , расположен в цитозоле . Связывание гормонов с NR запускает диссоциацию белков теплового шока ( HSP ), димеризации и транслокации в ядро, где NR связывается со специфической последовательности ДНК, известной как элемент отклика гормона ( HRE ). Комплекс ДНК ядерного рецептора, в свою очередь, рекрутирует другие белки , которые ответственны за транскрипцию нижней ДНК в мРНК , что в конечном итоге транслируется в белок, что приводит к изменению функции клеток.
Механизм действия ядерного рецептора класса II . Ядерный рецептор класса II (NR), независимо от статуса связывания лиганда, расположен в ядре, связанном с ДНК. Для целей иллюстрации ядерным рецептором, показанным здесь, является рецептор гормонов щитовидной железы ( TR ), гетеродимерированный к RXR . В отсутствие лиганда TR связан с белком корепрессора . Связывание лиганда с TR вызывает диссоциацию корепрессора и рекрутирование белка коактиватора, который, в свою очередь, рекрутирует дополнительные белки, такие как РНК -полимераза, которые ответственны за транскрипцию нижней ДНК в РНК и в конечном итоге белок.

Ядерные рецепторы представляют собой многофункциональные белки, которые трансдуцируют сигналы их родственных лигандов . Ядерные рецепторы (NRS) могут быть классифицированы на два широких класса в соответствии с их механизмом действия и субклеточного распределения в отсутствие лиганда.

Маленькие липофильные вещества, такие как природные гормоны, диффундируют через клеточную мембрану и связываются с ядерными рецепторами, расположенными в цитозоле (NR типа I) или ядре (NR типа II) клетки. Связывание вызывает конформационное изменение в рецепторе, которое, в зависимости от класса рецептора, запускает каскад нисходящих событий, которые направляют NRS к сайтам регуляции транскрипции ДНК, которые приводят к повышению или пониженной экспрессии генов. Они обычно функционируют как гомо/гетеродимеры. [ 27 ] Кроме того, два дополнительных класса, тип III, которые являются вариантом типа I, и типа IV, которые связывают ДНК в качестве мономеров, также были идентифицированы. [ 4 ]

Соответственно, ядерные рецепторы могут быть разделены на следующие четыре механистические классы: [ 4 ] [ 5 ]

Тип i

[ редактировать ]

Связывание лиганда с ядерными рецепторами типа I в цитозоле приводит к диссоциации белков теплового шока , гомомеризации , транслокации ( IE , активного транспорта ) из цитоплазмы в ядро ​​клеток и связывание с специфическими последовательностями ДНК, известных как элементы ответа гормона (HRES). Ядерные рецепторы типа I связываются с HRE, состоящими из двух половинов, разделенных переменной длиной ДНК, а вторая половина сайта имеет последовательность, перевернутую от первого (инвертированный повтор). Ядерные рецепторы типа I включают членов подсемейства 3, таких как рецептор андрогена , рецепторы эстрогена , рецептор глюкокортикоидов и рецептор прогестерона . [ 28 ]

Было отмечено, что некоторые из ядерных рецепторов NR подсем 2 могут связываться с прямым повторением вместо инвертированного повторного HRE. Кроме того, некоторые ядерные рецепторы, которые связывают либо как мономеры, так и димеры, только с одним доменом связывания ДНК рецептора, прикрепленным к одному половине сайта HRE. Эти ядерные рецепторы считаются рецепторами сирот , поскольку их эндогенные лиганды до сих пор неизвестны.

ядерного рецептора/ДНК Затем комплекс рекрутирует другие белки, которые транскрибируют ДНК вниз по течению от HRE в РНК мессенджера и в конечном итоге белок , что вызывает изменение функции клеток.

Тип II

[ редактировать ]

Рецепторы типа II, в отличие от типа I, сохраняются в ядре независимо от состояния связывания лиганда и, кроме того, связываются как гетеродимерные (обычно с RXR ) с ДНК. [ 27 ] В отсутствие лиганда ядерные рецепторы типа II часто комплексны с корепрессора белками . Связывание лиганда с ядерным рецептором вызывает диссоциацию корепрессора и рекрутирование белков коактиватора . Дополнительные белки, включая РНК -полимеразу, затем рекрутируются в комплекс NR/ДНК, который транскрибирует ДНК в РНК мессенджера.

Ядерные рецепторы типа II включают в основном подсемейство 1, например, рецептор ретиноевой кислоты , рецептор ретиноида X и рецептор гормонов щитовидной железы . [ 29 ]

Тип III

[ редактировать ]

Ядерные рецепторы типа III (в основном NR подсемейство 2) аналогичны рецепторам I типа I в том, что оба класса связываются с ДНК в качестве гомодимеров. Однако ядерные рецепторы типа III, в отличие от типа I, связываются с прямым повторением вместо инвертированного повторного HRE.

Тип IV

[ редактировать ]

Ядерные рецепторы типа IV связываются в виде мономеров или димеров, но только один домен связывающего ДНК рецептора связывается с HRE с одной половиной. Примеры рецепторов типа IV обнаружены в большинстве подсемейств NR.

Димеризация

[ редактировать ]

Человеческие ядерные рецепторы способны к димеризации со многими другими ядерными рецепторами (гомотипическая димеризация), как было показано из крупномасштабных экспериментов Y2H и усилий по добыче текста литературы, которые были сосредоточены на конкретных взаимодействиях. [ 30 ] [ 31 ] [ 27 ] Тем не менее, существует специфичность, когда члены той же подсемейства имеют очень похожие партнеры по димеризации NR, а базовая димеризационная сеть имеют определенные топологические особенности, такие как наличие высоко связанных концентраторов (RXR и SHP). [ 27 ]

Coregulatory Belotins

[ редактировать ]
Основная статья: корегуляторы ядерного рецептора

Ядерные рецепторы, связанные с элементами реакции гормона, набирают значительное количество других белков (называемых корегуляторами транскрипции ), которые облегчают или ингибируют транскрипцию связанного гена -мишеня в мРНК. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] Функция этих корегуляторов варьируется и включает в себя ремоделирование хроматина (делая ген -мишень более или менее доступным для транскрипции), либо мостичной функции для стабилизации связывания других корегуляторных белков. Ядерные рецепторы могут специфично связываться с рядом белков корегулятора и тем самым влиять на клеточные механизмы передачи сигнала как напрямую, так и косвенно. [ 35 ]

Коактиваторы

[ редактировать ]

Связывание агонистских лигандов (см. Раздел ниже) с ядерными рецепторами индуцирует конформацию рецептора, которая предпочтительно связывает коактиваторные белки. Эти белки часто обладают внутренней активностью гистонцетилтрансферазы (HAT), которая ослабляет связь гистонов с ДНК и, следовательно, способствует транскрипции генов.

Corpressors

[ редактировать ]

Связывание антагонистов лигандов с ядерными рецепторами в отличие от конформации рецептора, которая предпочтительно связывает белки корепрессора . Эти белки, в свою очередь, рекрутируют гистондеацетилазы (HDAC), которые укрепляют связь гистонов с ДНК и, следовательно, подавляют транскрипцию генов.

Агонизм против антагонизма

[ редактировать ]
Структурная основа для механизма агониста и антагониста ядерного рецептора. [ 36 ] Структуры, показанные здесь, связаны с лиганд-связывающим доменом (LBD) рецептора эстрогена (зеленая мультипликационная диаграмма), комплексная либо с агонистом диэтилстилбестрола (вверху, PDB : 3ERD ) или антагониста 4-гидрокситамоксифена (внизу 3ert ). Лиганды изображены как сферы для наполнения пространства (белый = углерод, красный = кислород). Когда агонист связан с ядерным рецептором, С-концевая альфа-спираль LDB (H12; светло-синий) расположена так, что белок коактиватора (красный) может связываться с поверхностью LBD. Здесь показана лишь небольшая часть белка коактиватора, так называемый NR-бокс, содержащий мотив аминокислот LXXLL. [ 37 ] Антагонисты занимают ту же самую лиганд -связывающую полость ядерного рецептора. Однако лиганды антагонистов, кроме того, имеют удлинение боковой цепи, которое стерически вытесняет H12, чтобы занимать примерно то же положение в пространстве, что и коактиваторы. Следовательно, связывание коактиватора с LBD блокируется.

В зависимости от вовлеченного рецептора, химическая структура лиганда и затронутой ткани, лиганды ядерных рецепторов могут проявлять существенные различные эффекты, начиная с спектра от агонизма до антагонизма до обратного агонизма. [ 38 ]

Агонисты

[ редактировать ]

Активность эндогенных лигандов (таких как гормоны эстрадиола и тестостерона ), когда он связан с их родственными ядерными рецепторами, обычно для повышения регулирования экспрессии генов. Эта стимуляция экспрессии генов лигандом называется агонистским ответом. Агонистические эффекты эндогенных гормонов также можно имитировать определенными синтетическими лигандами, например, глюкокортикоидного рецептора противовоспалительным лекарственным препаратом дексаметазона . Агонистские лиганды работают, вызывая конформацию рецептора, который способствует связыванию коактиватора (см. Верхую половину рисунка справа).

Антагонисты

[ редактировать ]

Другие лиганды синтетических ядерных рецепторов не оказывают очевидного влияния на транскрипцию генов в отсутствие эндогенного лиганда. Однако они блокируют влияние агониста посредством конкурентного связывания с одним и тем же сайтом связывания в ядерном рецепторе. Эти лиганды называются антагонистами. Примером антагонистического лекарственного средства ядерного рецептора является мифепристон , который связывается с рецепторами глюкокортикоида и прогестерона и, следовательно, блокирует активность эндогенного гормонного кортизола и прогестерона соответственно. Антагонисты лиганды работают, индуцируя конформацию рецептора, которая предотвращает связывание коактиватора, и способствует связыванию корепрессора (см. Нижнюю половину рисунка справа).

Обратные агонисты

[ редактировать ]

Наконец, некоторые ядерные рецепторы способствуют низкому уровню транскрипции генов в отсутствие агонистов (также называемых базальной или конститутивной активностью). Синтетические лиганды, которые снижают этот базальный уровень активности в ядерных рецепторах, известны как обратные агонисты . [ 39 ]

Селективные рецепторные модуляторы

[ редактировать ]

Ряд лекарств, которые работают через ядерные рецепторы, демонстрируют агонистский ответ в некоторых тканях и антагонистический ответ в других тканях. Такое поведение может иметь существенные преимущества, поскольку оно может позволить сохранить желаемые полезные терапевтические эффекты препарата при минимизации нежелательных побочных эффектов. Препараты с этим смешанным агонистом/антагонистовым профилем действия называются селективными рецепторными модуляторами (SRMS). Примеры включают селективные модуляторы андрогенных рецепторов ( SARM ), селективные модуляторы рецепторов эстрогена ( SERM ) и селективные модуляторы рецепторов прогестерона ( SPRM ). Механизм действия SRM может варьироваться в зависимости от химической структуры лиганда и вовлеченного рецептора, однако считается, что многие SRM работают, способствуя конформации рецептора, который тесно сбалансирован между агонизмом и антагонизмом. В тканях, где концентрация коактиваторных белков выше, чем корепрессоры , равновесие смещается в направлении агониста. Наоборот в тканях, где Доминируют корепрессоры , лиганд ведет себя как антагонист. [ 40 ]

Альтернативные механизмы

[ редактировать ]
Филогенетическое дерево ядерных рецепторов человека

Трансферропрессия

[ редактировать ]

Наиболее распространенный механизм действия ядерного рецептора включает прямое связывание ядерного рецептора с элементом отклика Гормона ДНК. Этот механизм называется трансактивацией . Однако некоторые ядерные рецепторы обладают не только способностью напрямую связываться с ДНК, но и с другими факторами транскрипции. Это связывание часто приводит к дезактивации второго фактора транскрипции в процессе, известном как трансрепрессия . [ 41 ] Одним из примеров ядерного рецептора, способного транспрессии, является глюкокортикоидный рецептор (GR). Кроме того, некоторые лиганды GR, известные как селективные глюкокортикоидные агонисты рецепторов ( SEGRA ), способны активировать GR таким образом, чтобы GR более сильно транспрессирует, чем трансактивирует. Эта селективность увеличивает разделение между желаемыми противовоспалительными эффектами и нежелательными метаболическими побочными эффектами этих селективных глюкокортикоидов .

Не геномный

[ редактировать ]

Классическое прямое влияние ядерных рецепторов на регуляцию генов обычно занимает несколько часов до того, как функциональный эффект наблюдается в клетках из -за большого количества промежуточных стадий между активацией ядерного рецептора и изменениями в уровнях экспрессии белка. Однако было отмечено, что многие эффекты применения ядерных гормонов, такие как изменения активности ионных каналов, возникают в течение нескольких минут, что противоречит классическому механизму действия ядерного рецептора. В то время как молекулярная мишень для этих негеномных эффектов ядерных рецепторов не была окончательно продемонстрирована, было предположительно, что существуют варианты ядерных рецепторов, которые связаны с мембраной, вместо того, чтобы локализоваться в цитозоле или ядре. Кроме того, эти рецепторы, связанные с мембраной, функционируют посредством альтернативных механизмов трансдукции сигнала , не включающих регуляцию генов. [ 42 ] [ 43 ]

Хотя было предположено, что существует несколько рецепторов, связанных с мембранами для ядерных гормонов, было показано, что многие из быстрых эффектов требуют канонических ядерных рецепторов. [ 44 ] [ 45 ] Однако проверка относительной важности геномных и негеномных механизмов in vivo было предотвращено отсутствием специфических молекулярных механизмов для негеномных эффектов, которые могут быть заблокированы мутацией рецептора без нарушения его прямого воздействия на экспрессию генов.

Молекулярный механизм негеномной передачи сигналов через рецептор ядерного гормона щитовидной железы TRβ включает фосфатидилинозитол 3-киназу ( PI3K ). [ 46 ] Эта передача сигналов может быть заблокирована одним тирозином на фенилаланиновую замену в TRβ без нарушения прямой регуляции генов. [ 47 ] Когда мыши были созданы с помощью этой единственной, консервативной аминокислотной замены в TRβ, [ 47 ] Синаптическое созревание и пластичность в гиппокампе были нарушены почти так же эффективно, как полностью блокировка синтеза гормонов щитовидной железы. [ 48 ] Этот механизм, по -видимому, сохраняется у всех млекопитающих, но не у TRα или в любых других ядерных рецепторах. Таким образом, фосфотирозин-зависимая ассоциация TRβ с PI3K обеспечивает потенциальный механизм для интеграции регуляции развития и метаболизма с помощью гормонов щитовидной железы и рецепторных тирозинкиназ. Кроме того, передача сигналов гормона щитовидной железы через PI3K может изменить экспрессию генов. [ 49 ]

Члены семьи

[ редактировать ]

Ниже приведен список 48 известных ядерных рецепторов человека (и их ортологи у других видов) [ 14 ] [ 50 ] [ 51 ] категоризируется в соответствии с гомологией последовательности . [ 6 ] [ 7 ] Список также включает отдельных членов семьи, у которых не хватает человеческих ортологов (символ NRNC, выделенный желтым цветом).

Подсемейство Группа Член
NRNC символ [ 6 ] Аббревиатура Имя Ген Лиганд (ы)
1 Рецептор щитовидной железы, подобный рецептору А Рецептор гормонов щитовидной железы NR1A1 TRα Гормоны щитовидной железы рецептор-α Через гормон щитовидной железы
NR1A2 TRβ Рецептор гормонов щитовидной железы β Трэнд
Беременный Рецептор ретиноевой кислоты NR1B1 Rarα Рецептор ретиноевой кислоты-α НИКОГДА витамин А и связанные с ними соединения
NR1B2 Rarβ Рецептор ретиноевой кислоты-β РАРБ
NR1B3 Рарг Рецептор ретиноевой кислоты-γ Рарг
В Пероксисом-пролифератор-активированный рецептор NR1C1 PPARα Пероксисом-пролифератор-активированный рецептор-α Ppara жирные кислоты , простагландины
NR1C2 PPAR-B/D. Пероксисом-пролифератор-активированный рецептор-β/Δ Ppard
NR1C3 PPARγ Пероксисом-пролифератор-активированный рецептор-γ PPARG
Дюймовый Rev-Four NO1D1 Rev-Erbaα Rev-Erbaα NO1D1 гем
NR1D2 Rev-Erbaβ Rev-Erbaα NR1D2
И E78c-подобный
(членистоногие, трематод, муллос, нематода) [ 50 ] [ 52 ] 		NR1E1 EIP78C Индуцированный экдизоном белок 78c EIP78C
Фон Связанный с RAR рецептор сирот NR1F1 RORα Связанный с RAR-рецептор-сирот-α Рора холестерин , атры
NR1F2 RORβ Связанный с РАР-рецептор-сирот-β Рорб
NR1F3 RORγ Связанный с RAR-рецептор-сирот-γ Орк
Глин CNR14-подобный (нематода) [ 50 ] NR1G1 Секс-1 Рецептор стероидных гормонов CNR14 [ 53 ] Секс-1
ЧАС Печень x рецептор -похожий на WR1H1 Экземпляр Рецептор экдизона, ECR (членисторонний) Экземпляр экдистероиды
NR1H2 LXRβ Рецептор печени x NR1H2 оксистеролы
WR1H3 LXRα Печень X Рецептор-α WR1H3
NR1H4 FXR Фарнероидный X Рецептор NR1H4
NR1H5 [ 54 ] FXR-B Фарнероидный X Рецептор-β
(псевдоген у человека) 		NR1H5P
я Рецептор витамина D. NR1I1 Vdr Рецептор витамина D. Vdr Витамин d
NR1I2 Pxr Беременная x рецептор NR1I2 Ксенобиотики
NR1I3 МАШИНА Конститутивный рецептор андростана NR1I3 Андростан
Дж HR96-подобный [ 50 ] NR1J1 HR96/ DAF-12 Рецептор ядерного гормона HR96 HR96 холестерин / дафахроновая кислота [ 55 ]
NR1J2
NR1J3
K HR1-подобный [ 50 ] NR1K1 HR1 Рецептор ядерного гормона HR1
2 Рецептор-рецептор-рецептор А Гепатоцит ядерный фактор-4 NO2A1 HNF4α Гепатоцит ядерный фактор-4-α HHF4A жирные кислоты
NR2A2 HNF4γ Гепатоцит ядерный фактор-4-γ HNF4G
Беременный Рецептор ретиноида X. NR2B1 RXRα Ретиноид X-рецептор-α Rxra ретиноиды
NR2B2 RXRβ Ретиноидный X Рецептор-β Rxrb
NR2B3 RXRγ Ретиноид X-рецептор-γ Rxrg
NR2B4 USP Ультраспиральный белок (членисторонний) USP фосфолипиды [ 56 ]
В Рецептор яичка NR2C1 TR2 Рецептор яичка 2 NR2C1
NR2C2 TR4 Рецептор яичка 4 NR2C2
И TLX/PNR NR2E1 TLX Гомолог гена Drosophila Hailless NR2E1
NR2E3 Пнр Фоторецептор-специфический ядерный рецептор NR2E3
Фон Переворот /ухо NR2F1 Coup-TFI Цыпленок овальбумин вверх по течению промотор-транскрипционный фактор I NR2F1
NR2F2 Coup-tfii Куриный овальбумин вверх по течению промотор-транскрипционный фактор II NR2F2 ретиноевая кислота (слабая) [ 57 ]
NR2F6 Ухо-2 V-erbA-related NR2F6
3 Рецептор эстрогена А Рецептор эстрогена NR3A1 ERα Рецептор эстрогена α ESR1 эстрогены
NR3A2 ERβ Рецептор эстрогена β ESR2
Беременный Рецептор, связанный с эстрогеном NR3B1 ERRα Связанный с эстрогеном рецептор-α Эсрра
NR3B2 Ошибка Связанный с эстрогеном рецептор-β ESRRB
NR3B3 Ошибка Связанный с эстрогеном рецептор-γ Esrrg
В 3-кетостероидные рецепторы NR3C1 Гр Глюкокортикоидный рецептор NR3C1 кортизол
NR3C2 МИСТЕР Минералокортикоидный рецептор NR3C2 альдостерон
NR3C3 Премьер -министр Рецептор прогестерона Пг прогестерон
NR3C4 С Андрогенный рецептор С тестостерон
Дюймовый Рецептор эстрогена
(в лофотрохозооа ) [ 58 ] 		NR3D
И Рецептор эстрогена
(в Cnidaria ) [ 59 ] 		NR3E
Фон Рецептор эстрогена
(в Placozoa ) [ 59 ] 		NR3F
4 Фактор роста нерва IB-подобного А Ngfib/nurr1/nor1 NR4A1 Нгфиб Фактор роста нерва IB NR4A1
NR4A2 Nurr1 Связанный с ядерным рецептором 1 NR4A2
NR4A3 Нор Нейрон-рецептор 1-го сироты 1 NR4A3
5 Стероидогенный
Фактор, похожий на 		А SF1/LRH1 NR5A1 SF1 Стероидогенный фактор 1 NR5A1 фосфатидилинозитолы
NR5A2 LRH-1 Рецептор печени гомолог-1 NR5A2 фосфатидилинозитолы
Беременный HR39-подобный NR5B1 [ 50 ] HR39/ FTZ-F1 Рецептор ядерного гормона Fushi Tarazu Фактор я бета HR39
6 Ядерный фактор, похожий на зародышевой клетки А GCNF NR6A1 GCNF Ядерный фактор зародышевых клеток NR6A1
7 NR с двумя доменами связывания ДНК [ 60 ] [ 50 ] [ 61 ] А 2DBD-NRα NR7A1 2DBD-NRA2
Беременный 2DBD-NRβ NR7B1 2DBD-NRA3
В 2DBD-NRγ NR7C1 2DBD-NRA1 членистоногие "α/β"
8 NR8 [ 62 ] ( Eumetao ) А NR8A NR8A1 CGNR8A1 Ядерный рецептор 8 AKG49571
0 Разное (не хватает LBD или DBD) А KNR/ухо [ 50 ] (членистоногие) NR0A1 Кни Zygotic Gap белок Jirps КНЛ
Беременный DAX/SHP NR0B1 Dix1 Чувствительное к дозировке реверс пола, критическая область гипоплазии надпочечников, на хромосоме X, ген 1 NR0B1
NR0B2 Шп Маленький Гетеродимер Партнер NR0B2

Из двух 0-фемилов 0A имеет семейный 1-подобный DBD, а 0B имеет уникальный LBD. Второй DBD Family 7, вероятно, связан с Family 1 DBD. Три, вероятно, семейство 1 NR из Biomphalaria glabrata обладают DBD вместе с LBD Family Family. [ 50 ] Размещение C. elegans NHR-1 ( Q21878 ) оспаривается: хотя большинство источников помещают его как NR1K1, [ 50 ] Ручная аннотация в Wormbase считает его членом NR2A. [ 63 ] Раньше была группа 2D, для которой единственным членом были Drosophila HR78/NR1D1 ( Q24142 ) и ортологи, но он был объединен в группу 2C позже из -за высокого сходства, образуя «группу 2C/D». [ 50 ] Нокаутные исследования мышей и фруктовых мух поддерживают такую ​​объединенную группу. [ 64 ]

Эволюция

[ редактировать ]

Тема дебатов была в отношении личности наследственного ядерного рецептора как лиганд-связывающего или сиротского рецептора . Эта дебаты начались более двадцати пяти лет назад, когда первые лиганды были идентифицированы как стероид млекопитающих и гормоны щитовидной железы. [ 65 ] Вскоре после этого идентификация рецептора экдизона у дрозофилы представила идею о том, что ядерные рецепторы были гормональными рецепторами, которые связывают лиганды с наномолярной аффинностью. В то время тремя известными лигандами ядерных рецепторов были стероиды, ретиноиды и гормон щитовидной железы, и из этих трех стероидов и ретиноидов были продукты метаболизма терпеноидов. Таким образом, было постулировано, что наследственный рецептор был бы связан молекулой терпеноидов. [ 66 ]

В 1992 году сравнение ДНК-связывающего домена всех известных ядерных рецепторов привело к построению филогенного дерева ядерного рецептора, которое указывало на то, что все ядерные рецепторы разделили общего предка. [ 67 ] В результате усилились усилия по обнаружению состояния первого ядерного рецептора, и к 1997 году была предложена альтернативная гипотеза: предков ядерный рецептор был рецептором сироты, и он приобрел лигандскую способность с течением времени. [ 7 ] Эта гипотеза была предложена на основе следующих аргументов:

  1. Последовательности ядерных рецепторов, которые были идентифицированы в самых ранних метазоанах (Cnidarians и Schistosoma ), были членами групп рецепторов Coup-TF, RXR и FTZ-F1. Как Coup-TF, так и FTZ-F1 являются рецепторами сирот, а RXR обнаруживается только лиганда только у позвоночных. [ 68 ]
  2. В то время как рецепторы сирот были известны гомологам членистоногих, не было идентифицировано никаких ортологов рецепторов с лигантами, которые не были идентифицированы за пределами позвоночных, что предполагает, что рецепторы-сирот старше, чем рецепторы. [ 69 ]
  3. Сиротаные рецепторы обнаруживаются среди всех шести подсемейств ядерных рецепторов, в то время как лиганд-зависимые рецепторы обнаруживаются среди трех. [ 7 ] Таким образом, поскольку лиганд-зависимые рецепторы считались преимущественно членом недавних подсемейств, казалось логичным, что они приобрели способность независимо связывать лиганды.
  4. Филогенетическое положение данного ядерного рецептора внутри дерева коррелирует с его ДНК-связывающим доменом и способностями димеризации, но не существует идентифицированной связи между лиганд-зависимым ядерным рецептором и химической природой его лиганда. В дополнение к этому, эволюционные отношения между лиганд-зависимыми рецепторами не имели особого смысла, так как тесно связанные рецепторы подсемейств, связанных лигандов, происходящих из совершенно разных путей биосинтеза (например, TRS и RARS). С другой стороны, подсемейства, которые не являются эволюционно связанными, связывают сходные лиганды (RAR и RXR связывают все транс-транс и 9-цис-ретиноевую кислоту соответственно). [ 69 ]
  5. В 1997 году было обнаружено, что ядерные рецепторы не существуют в статических условиях и при конформациях, но что лиганд может изменить равновесие между двумя состояниями. Кроме того, было обнаружено, что ядерные рецепторы могут регулировать лиганд независимым образом, либо посредством фосфорилирования, либо других посттрансляционных модификаций. Таким образом, это обеспечило механизм для того, как был регулируется наследственный рецептор сирот в зависимости от лиганда, и объяснил, почему консервативный домен связывания лиганда. [ 69 ]

В течение следующих 10 лет были проведены эксперименты, чтобы проверить эту гипотезу, и вскоре возникли контраргументы:

  1. Ядерные рецепторы были идентифицированы в недавно секвенированном геноме Demosponge Amphimedon Queenslandica , члена Porifera, самой древней филома метазоа. Геном A. Queenslandica содержит два ядерных рецептора, известные как AQNR1 и AQNR2, и оба были охарактеризованы для связывания и регулируемых лигандами. [ 70 ]
  2. Гомологи для лиганд-зависимых рецепторов позвоночных были обнаружены вне позвоночных у молсов и Platyhelminthes. Кроме того, было обнаружено, что ядерные рецепторы, обнаруженные у Cnidarians, имеют структурные лиганды у млекопитающих, которые могут отражать наследственную ситуацию.
  3. Два предполагаемых рецептора сирот , HNF4 и USP были обнаружены посредством анализа структурных и масс -спектрометрии для связывания жирных кислот и фосфолипидов соответственно. [ 56 ]
  4. Ядерные рецепторы и лиганды обнаруживаются намного менее специфичны, чем считались ранее. Ретиноиды могут связывать рецепторы млекопитающих, отличные от RAR и RXR, такие как, PPAR, RORB или Coup-TFII. Кроме того, RXR чувствителен к широкому диапазону молекул, включая ретиноиды, жирные кислоты и фосфолипиды. [ 71 ]
  5. Исследование эволюции стероидных рецепторов показало, что наследственный стероидный рецептор может связывать лиганд, эстрадиол. И наоборот, рецептор эстрогена, обнаруженный в моллюсках, является конститутивно активным и не связывал гормоны, связанные с эстрогенами. Таким образом, это дало пример того, как наследственный лиганд-зависимый рецептор может потерять свою способность связывать лиганды. [ 72 ]

Сочетание этого недавнего доказательства, а также углубленное исследование физической структуры связывающего домена ядерного рецептора привело к появлению новой гипотезы относительно наследственного состояния ядерного рецептора. Эта гипотеза предполагает, что наследственный рецептор может действовать как липидный датчик со способностью связывать, хотя и довольно слабо, несколько различных гидрофобных молекул, таких как ретиноиды, стероиды, гем и жирные кислоты. Благодаря его способности взаимодействовать с различными соединениями, этот рецептор посредством дупликаций либо потеряет свою способность к лиганд-зависимой активности, либо специализируется на очень специфическом рецепторе для конкретной молекулы. [ 71 ]

История

[ редактировать ]

Ниже приведен краткий выбор ключевых событий в истории исследований ядерных рецепторов. [ 73 ]

Смотрите также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а беременный PDB : 3E00 ; Чандра В., Хуан П., Хамуро Ю., Рагурам С., Ван Й., Беррис Т.П., Растинежад Ф. (ноябрь 2008 г.). «Структура интактного комплекса PPAR-гамма-RXR-ядерного рецептора на ДНК» . Природа . 456 (7220): 350–6. doi : 10.1038/nature07413 . PMC   2743566 . PMID   19043829 .
  2. ^ Эванс Р.М. (май 1988). «Сверхсемейство рецептора стероидов и гормонов щитовидной железы» . Наука . 240 (4854): 889–95. Bibcode : 1988sci ... 240..889e . doi : 10.1126/science.3283939 . PMC   6159881 . PMID   3283939 .
  3. ^ Олефски Дж. М. (октябрь 2001 г.). «Серия ядерного рецептора minireview» . Журнал биологической химии . 276 (40): 36863–4. doi : 10.1074/jbc.r100047200 . PMID   11459855 . S2CID   5497175 .
  4. ^ Jump up to: а беременный в Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schütz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, Mark M, Chambon P, Evans RM (декабрь 1995 г.). «Суперсемейство ядерного рецептора: второе десятилетие» . Клетка . 83 (6): 835–9. doi : 10.1016/0092-8674 (95) 90199-X . PMC   6159888 . PMID   8521507 .
  5. ^ Jump up to: а беременный Novac N, Heinzel T (декабрь 2004 г.). «Ядерные рецепторы: обзор и классификация». Современные цели наркотиков. Воспаление и аллергия . 3 (4): 335–46. doi : 10.2174/1568010042634541 . PMID   15584884 .
  6. ^ Jump up to: а беременный в Комитет по номенклатуре ядерных рецепторов (апрель 1999 г.). «Объединенная система номенклатуры для суперсемейства ядерного рецептора» . Клетка . 97 (2): 161–3. doi : 10.1016/s0092-8674 (00) 80726-6 . PMID   10219237 . S2CID   36659104 .
  7. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Laudet V (декабрь 1997 г.). «Эволюция суперсемейства ядерных рецепторов: ранняя диверсификация от наследственного рецептора сирот». Журнал молекулярной эндокринологии . 19 (3): 207–26. doi : 10.1677/jme.0.0190207 . PMID   9460643 . S2CID   16419929 .
  8. ^ Escriva H, Langlois MC, Mendonça RL, Pierce R, Laudet V (май 1998). «Эволюция и диверсификация суперсемейства ядерного рецептора». Анналы нью -йоркской академии наук . 839 (1): 143–6. Bibcode : 1998nyasa.839..143e . doi : 10.1111/j.1749-6632.1998.tb10747.x . PMID   9629140 . S2CID   11164838 .
  9. ^ Рейцель А.М., Панг К., Райан Дж.Ф., Малликин Дж.С., Мартиндейл М.К., Баксеванис А.Д., Таррант А.М. (февраль 2011 г.). «Ядерные рецепторы из Ctenophore mnemiopsis leidyi отсутствуют ДНК-связывающего домена цинка: специфичная для линии потери или наследственное состояние при появлении суперсемейства ядерного рецептора?» Полем Эводево . 2 (1): 3. DOI : 10.1186/2041-9139-2-3 . PMC   3038971 . PMID   21291545 .
  10. ^ Bridgham JT, Eick GN, Larroux C, Deshpande K, Harms MJ, Gauthier ME, Ortlund EA, Degnan BM, Thornton JW (октябрь 2010 г.). «Эволюция белка с помощью молекулярного возиции: диверсификация суперсемейства ядерного рецептора от лиганд-зависимого предка» . PLOS Биология . 8 (10): E1000497. doi : 10.1371/journal.pbio.1000497 . PMC   2950128 . PMID   20957188 .
  11. ^ Sluder AE, Maina CV (апрель 2001 г.). «Ядерные рецепторы в нематодах: темы и вариации». Тенденции в генетике . 17 (4): 206–13. doi : 10.1016/s0168-9525 (01) 02242-9 . PMID   11275326 .
  12. ^ Читл Джарвела А.М., Пик Л (2017). «Функция и эволюция ядерных рецепторов в эмбриональном развитии насекомых». Современные темы в биологии развития . 125 : 39–70. doi : 10.1016/bs.ctdb.2017.01.003 . ISBN  9780128021729 Полем PMID   28527580 .
  13. ^ Schaaf MJ (2017). «Исследование ядерных рецепторов у рыбок данио» . Журнал молекулярной эндокринологии . 59 (1): R65 - R76. doi : 10.1530/jme-17-0031 . PMID   28438785 .
  14. ^ Jump up to: а беременный Zhang Z, Burch PE, Cooney AJ, Lanz RB, Pereira FA, Wu J, Gibbs RA, Weinstock G, Wheeler DA (апрель 2004 г.). «Геномный анализ семейства ядерных рецепторов: новое понимание структуры, регуляции и эволюции из генома крысы» . Исследование генома . 14 (4): 580–90. doi : 10.1101/gr.2160004 . PMC   383302 . PMID   15059999 .
  15. ^ Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (декабрь 2006 г.). «Сколько существует целей наркотиков?». Природные обзоры. Открытие наркотиков . 5 (12): 993–6. doi : 10.1038/nrd2199 . PMID   17139284 . S2CID   11979420 .
  16. ^ Бенуа Г., Куни А., Гигур В., Ингрхам Х. , Лазар М., Маскат Г., Перлман Т., Рено Дж.П., Швабе Дж., Сладек Ф., Цай М.Дж. , Лаудет V (декабрь 2006 г.). «Международный союз фармакологии. LXVI. Ядерные рецепторы сироты». Фармакологические обзоры . 58 (4): 798–836. doi : 10.1124/pr.58.4.10 . PMID   17132856 . S2CID   2619263 .
  17. ^ Мохан Р., Хейман Р.А. (2003). «Модуляторы ядерных рецепторов сирот». Текущие темы в лекарственной химии . 3 (14): 1637–47. doi : 10.2174/1568026033451709 . PMID   14683519 .
  18. ^ Кумар Р., Томпсон Э.Б. (май 1999). «Структура рецепторов ядерного гормона». Стероиды . 64 (5): 310–9. doi : 10.1016/s0039-128x (99) 00014-8 . PMID   10406480 . S2CID   18333397 .
  19. ^ Klinge CM (май 2000). «Взаимодействие рецептора эстрогена с ко-активаторами и ко-репрессорами». Стероиды . 65 (5): 227–51. doi : 10.1016/s0039-128x (99) 00107-5 . PMID   10751636 . S2CID   41160722 .
  20. ^ Jump up to: а беременный Wärnmark A, Treuter E, Wright AP, Gustafsson JA (октябрь 2003 г.). «Функции активации 1 и 2 ядерных рецепторов: молекулярные стратегии для активации транскрипции» . Молекулярная эндокринология . 17 (10): 1901–9. doi : 10.1210/me.2002-0384 . PMID   12893880 . S2CID   31314461 .
  21. ^ Wu W, Loverde Pt (2021). «Идентификация и эволюция ядерных рецепторов у Platyhelmints» . Plos один . 16 (8): E0250750 (8): E0250750. Bibcode : 2021ploso..1650750W . doi : 10.1371/journal.pone.0250750 . PMC   8363021 . PMID   34388160 .
  22. ^ Weatherman RV, Fletterick RJ, Scanlan TS (1999). «Ядерные рецепторные лиганды и лиганд-связывающие домены». Ежегодный обзор биохимии . 68 : 559–81. doi : 10.1146/annurev.biochem.68.1.559 . PMID   10872460 .
  23. ^ Чандра В., Хуан П., Потлури Н., Ву Д., Ким Й., Растинежад Ф (март 2013 г.). «Многодоменная интеграция в структуре комплекса ядерного рецептора HNF-4α» . Природа . 495 (7441): 394–8. Bibcode : 2013natur.495..394c . doi : 10.1038/nature11966 . PMC   3606643 . PMID   23485969 .
  24. ^ Лу Х, Торессон Г., Бенод С., Су Дж.Х., Филипс К.Дж., Уэбб П., Густафссон Дж.А. (март 2014 г.). «Структура рецептора рецептора ретиноида x α-ливер X β (RXRα-LXRβ) на ДНК». Природа структурная и молекулярная биология . 21 (3): 277–81. doi : 10.1038/nsmb.2778 . PMID   24561505 . S2CID   23226682 .
  25. ^ ВВП : 2C7A ; Roemer SC, Donham DC, Sherman L, Pon VH, Edwards DP, Churchill ME (декабрь 2006 г.). «Структура комплекса прогестерона рецептор-дезоксирибонуклеиновой кислоты: новые взаимодействия, необходимые для связывания с полусменными элементами ответа» . Молекулярная эндокринология . 20 (12): 3042–52. doi : 10.1210/me.2005-0511 . PMC   2532839 . PMID   16931575 .
  26. ^ PDB : 3L0L ; Джин Л., Мартиновский Д., Чжэн С., Вада Т, Се В, Ли Ю (май 2010 г.). «Структурные основы для гидроксихолестерина как природных лигандов ядерного рецептора сироты Роргамма» . Молекулярная эндокринология . 24 (5): 923–9. doi : 10.1210/me.2009-0507 . PMC   2870936 . PMID   20203100 .
  27. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Amoutzias GD, Pichler EE, Mian N, De Graaf D, Imsiridou A, Robinson-Rechavi M, Bornberg-Bauer E, Robertson DL, Oliver SG (июль 2007 г.). «Атлас взаимодействия белка для ядерных рецепторов: свойства и качество димеризационной сети на основе концентраторов» . BMC Системная биология . 1 : 34. DOI : 10.1186/1752-0509-1-34 . PMC   1971058 . PMID   17672894 .
  28. ^ Line MJ, Porkka KP, Kang Z, Savinainen KJ, Jänne Oa, Tammela TL, Vessella RL, Palvimo JJ, Visakorpi T (февраль 2004 г.). «Экспрессия коррегуляторов рецептора андрогена при раке простаты». Клиническое исследование рака . 10 (3): 1032-40. Doi : 10.1158/1078-0432.ccr-0990-3 . PMID   14871982 . S2CID   8038717 .
  29. ^ Klinge CM, Bodenner DL, Desai D, Niles RM, Traish AM (май 1997). «Связывание ядерных рецепторов типа II и рецептора эстрогена с полным и полусединным элементом ответа эстрогена in vitro» . Исследование нуклеиновых кислот . 25 (10): 1903–12. doi : 10.1093/nar/25.10.1903 . PMC   146682 . PMID   9115356 .
  30. ^ Rual, Жан-Франсуа; Венкатесан, Кавита; Хао, Тонг; Хирозане-Кишикава, Томоко; Дрикот, Амели; Оболочка; Берриз, Габриэль Ф.; Гиббонс, Фрэнсис Д.; Дрез, Матиджа; Ayivi-guedehoussou, nono; Klitgord, Niels (2005-10-20). «На пути к масштабе протеома карты взаимодействия белкового белка человека» . Природа . 437 (7062): 1173–1178. Bibcode : 2005natur.437.1173r . doi : 10.1038/nature04209 . ISSN   1476-4687 . PMID   16189514 . S2CID   4427026 .
  31. ^ Альберс, Майкл; Кранц, Харальд; Кобер, Инго; Кайзер, Кармен; Клинк, Мартин; Suckow, Jörg; Керн, Рейнер; Koegl, Manfred (февраль 2005 г.). «Автоматизированный двухгибридный скрининг для белков-интерезации ядерного рецептора» . Молекулярная и клеточная протеомика . 4 (2): 205–213. doi : 10.1074/mcp.m400169-mcp200 . ISSN   1535-9476 . PMID   15604093 . S2CID   14876486 .
  32. ^ McKenna NJ, Lanz RB, O'Malley BW (июнь 1999 г.). «Ядерные рецепторы Coregulators: клеточная и молекулярная биология» . Эндокринные обзоры . 20 (3): 321–344. doi : 10.1210/edrv.20.3.0366 . PMID   10368774 . S2CID   10182146 .
  33. ^ Glass CK, Rosenfeld MG (январь 2000 г.). «Обмен ядерных рецепторов в области транскрипции ядерных рецепторов» . Гены и развитие . 14 (2): 121–41. doi : 10.1101/gad.14.2.121 . PMID   10652267 . S2CID   12793980 .
  34. ^ Аранда А, Паскуал А (июль 2001 г.). «Рецепторы ядерного гормона и экспрессия генов». Физиологические обзоры . 81 (3): 1269–304. doi : 10.1152/physrev.2001.81.3.1269 . HDL : 10261/79944 . PMID   11427696 . S2CID   5972234 .
  35. ^ Копленд JA, Шеффилд-Мур М., Колдич-Зиванович Н., Джентри С., Лампро Г., Цорцату-Статопулу Ф., Зумпурлис В., Урбан Р.Дж., Влахопулос С.А. (июнь 2009 г.). «Половые стероидные рецепторы при дифференцировке скелета и эпителиальной неоплазии: возможно ли тканевое вмешательство?». Биологии . 31 (6): 629–41. doi : 10.1002/bies.200800138 . PMID   19382224 . S2CID   205469320 .
  36. ^ Brzozowski AM, Pike AC, Dauter Z, Hubbard RE, Bonn T, Engström O, Ohman L, Greene GL, Gustafsson JA, Carlquist M (октябрь 1997 г.). «Молекулярная основа агонизма и антагонизма в рецепторе эстрогена». Природа . 389 (6652): 753–8. Bibcode : 1997natur.389..753b . doi : 10.1038/39645 . PMID   9338790 . S2CID   4430999 .
  37. ^ Шиау А.К., Барстад Д., Лория П.М., Ченг Л., Кушнер П.Дж., Агард Д.А., Грин Г.Л. (декабрь 1998 г.). «Структурная основа распознавания рецептора эстрогена/коактиватора и антагонизма этого взаимодействия тамоксифеном» . Клетка . 95 (7): 927–37. doi : 10.1016/s0092-8674 (00) 81717-1 . PMID   9875847 . S2CID   10265320 .
  38. ^ Gronemeyer H, Gustafsson JA, Laudet V (ноябрь 2004 г.). «Принципы модуляции суперсемейства ядерного рецептора». Природные обзоры. Открытие наркотиков . 3 (11): 950–64. doi : 10.1038/nrd1551 . PMID   15520817 . S2CID   205475111 .
  39. ^ Busch BB, Stevens WC, Martin R, Ordentlich P, Zhou S, Sapp DW, Horlick RA, Mohan R (ноябрь 2004 г.). «Идентификация селективного обратного агониста для ядерного рецептора-рецептора ядерного рецептора альфа-рецептора, связанного с рецептором». Журнал лекарственной химии . 47 (23): 5593–6. doi : 10.1021/jm049334f . PMID   15509154 .
  40. ^ Смит К.Л., О'Мэлли Б.В. (февраль 2004 г.). «Функция Coregulator: ключ к пониманию тканевой специфичности селективных модуляторов рецепторов» . Эндокринные обзоры . 25 (1): 45–71. doi : 10.1210/er.2003-0023 . PMID   14769827 .
  41. ^ Pascual G, Glass CK (октябрь 2006 г.). «Ядерные рецепторы по сравнению с воспалением: механизмы трансрепрессии». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 17 (8): 321–7. doi : 10.1016/j.tem.2006.08.005 . PMID   16942889 . S2CID   19612552 .
  42. ^ Björnström L, Sjöberg M (июнь 2004 г.). «Эстроген-рецептор-зависимая активация AP-1 посредством негеномной передачи сигналов» . Ядерный рецептор . 2 (1): 3. DOI : 10.1186/1478-1336-2-3 . PMC   434532 . PMID   15196329 .
  43. ^ Zivadinovic D, Gametchu B, Watson CS (2005). «Уровни мембранного рецептора эстрогена-альфа в клетках рака молочной железы MCF-7 предсказывают реакции цАМФ и пролиферации» . Исследование рака молочной железы . 7 (1): R101–12. doi : 10.1186/bcr958 . PMC   1064104 . PMID   15642158 .
  44. ^ Kousteni S, Bellido T, Plotkin Li, O'Brien CA, Bodenner DL, Han L, Han K, Digregorio GB, Katzenellenbogen JA, Katzenellenbogen BS, Roberson PK , Weinstein RS, Jilka RL, Manolagas SC (март 2001 г.). «Негенотропная, неспецифическая для полов передачи сигналов через рецепторы эстрогена или андрогена: диссоциация от транскрипционной активности» . Клетка . 104 (5): 719–30. doi : 10.1016/s0092-8674 (01) 00268-9 . PMID   11257226 . S2CID   10642274 .
  45. ^ Storey NM, Gentile S, Ullah H, Russo A, Muessel M, Erxleben C, Armstrong DL (март 2006 г.). «Быстрая передача сигналов на плазматической мембране ядерным рецептором для гормона щитовидной железы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (13): 5197–201. Bibcode : 2006pnas..103.5197s . doi : 10.1073/pnas.0600089103 . PMC   1458817 . PMID   16549781 .
  46. ^ Стори Н.М., О'Брайан Дж.П., Армстронг Д.Л. (январь 2002 г.). «RAC и RHO опосредуют противодействие гормональной регуляции калиевого канала, связанного с эфиром, калиевого калия» . Текущая биология . 12 (1): 27–33. Bibcode : 2002cbio ... 12 ... 27 с . doi : 10.1016/s0960-9822 (01) 00625-x . PMID   11790300 . S2CID   8608805 .
  47. ^ Jump up to: а беременный Мартин Н.П., Маррон Фернандес де Веласко Е., Мизуно Ф., Скаппини Э.Л., Глосс Б., Эркслбен С., Уильямс Дж.Г., Стэплтон Х.М., Джентиле С., Армстронг Д.Л. (сентябрь 2014 г.). «Быстрый цитоплазматический механизм регуляции PI3 -киназы с помощью ядерного рецептора гормона щитовидной железы, TRβ и генетических доказательств его роли в созревании синапсов гиппокампа мыши in vivo» . Эндокринология . 155 (9): 3713–24. doi : 10.1210/en.2013-2058 . PMC   4138568 . PMID   24932806 .
  48. ^ Гилберт меня (январь 2004 г.). «Изменения в синаптической передаче и пластичности в области CA1 взрослого гиппокампа после гипотиреоза развития» . Исследование мозга. Исследование мозга развития . 148 (1): 11–8. doi : 10.1016/j.devbrainres.2003.09.018 . PMID   14757514 .
  49. ^ Moeller LC, Broecker-Preuss M (август 2011 г.). «Транскрипционная регуляция путем неклассического действия гормона щитовидной железы» . Исследование щитовидной железы . 4 (Suppl 1): S6. doi : 10.1186/1756-6614-4-S1-S6 . PMC   3155112 . PMID   21835053 .
  50. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k Kaur S, Jobling S, Jones CS, Noble LR, Routledge EJ, Lockyer AE (7 апреля 2015 г.). «Ядерные рецепторы Biomphalaria glabrata и Lottia gigantea: последствия для разработки новых модельных организмов» . Plos один . 10 (4): E0121259. BIBCODE : 2015PLOSO..1021259K . doi : 10.1371/journal.pone.0121259 . PMC   4388693 . PMID   25849443 .
  51. ^ Burris TP, De Vera IM, Cote I, Flaveny CA, Wanninayake US, Chatterjee A, Walker JK, Steinauer N, Zhang J, Coons LA, Korach KS, Cain DW, Hollenberg AN, Webb P, Forrest D, Jetten Am, Edwards Д.П., Гримм С.Л., Хартиг С., Ланге К.А., Ришер Дж.К., Сарториус К.А., Тетель М., Биллон С., Элгенди Б., Хегази Л., Гриффетт К., Пейнетти Н., Бернштейн К.Л., Хьюз Т.С., Ситаула С., Стейльрак К.Р., Калвер А, Murray MH, Finck BN, Cidlowski JA (ноябрь 2023 г.). Ohlstein E (ред.). «Международный союз базовой и клинической фармакологии CXIII: суперсемейство ядерного рецептора - AUPDATE 2023» . Фармакологические обзоры . 75 (6): 1233–1318. doi : 10.1124/pharmrev.121.000436 . ISSN   0031-6997 . PMC   10595025 . PMID   37586884 .
  52. ^ Crossgrove K, Laudet V, Maina CV (февраль 2002 г.). «Dirofilaria Immitis кодирует DI-NHR-7, толчок гена E78, регулируемого Drorophila Ecdysone» Молекулярная и биохимическая паразитология 119 (2): 169–7 Doi : 10.1016/s0166-6851 (01) 00412-1  11814569PMID
  53. ^ "Sex-1 (ген)" . Wormbase: нематодный информационный ресурс .
  54. ^ Otte K, Kranz H, Kober I, Thompson P, Hoefer M, Haubold B, Remmel B, Voss H, Kaiser C, Albers M, Cheruvallath Z, Jackson D, Casari G, Koegl M, Pääbo S, Mous J, Kremoser C , Deuschle U (февраль 2003 г.). «Идентификация фарнезоидного X -рецептора бета в качестве нового ядерного рецептора млекопитающего, воспринимающего ланостерол» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (3): 864–72. doi : 10.1128/mcb.23.3.3.864-872.2003 . PMC   140718 . PMID   12529392 .
  55. ^ «Отчет гена Flybase: DMEL \ HR96» . Полетная база . Получено 14 августа 2019 года .
  56. ^ Jump up to: а беременный Schwabe JW, Teichmann SA (январь 2004 г.). «Ядерные рецепторы: эволюция разнообразия». Science's Stke . 2004 (217): PE4. doi : 10.1126/stke.2172004pe4 . PMID   14747695 . S2CID   20835274 .
  57. ^ Kruse SW, Suino-Powell K, Zhou Xe, Kretchman JE, Reynolds R, Vonrhein C, et al. (Сентябрь 2008 г.). «Идентификация ядерного рецептора Orphan Coup-TFII в качестве рецептора, активируемого ретиноевой кислотой» . PLOS Биология . 6 (9): E227. doi : 10.1371/journal.pbio.0060227 . PMC   2535662 . PMID   18798693 .
  58. ^ Im, Bonneton F, Moras D, et. (Март 2017). Антеровой силой является Ориентар . Наука достижения 3 (3): E1 Bibcode : 2017scia .... 3E178M doi : 10.1126/sciadv . PMC   5375646 . PMID   28435861 .
  59. ^ Jump up to: а беременный Khalturin K, Billas I, Chebaro Y, Reitzel AM, Tarrant AM, Laudet V, Markov GV (ноябрь 2018). «Рецепторы NR3E у Cnidarians: новое семейство родственников стероидных рецепторов расширяет возможные механизмы для связывания лиганда» . J Стероидный биохим Mol Biol . 184 : 11–19. doi : 10.1016/j.jsbmb.2018.06.014 . PMC   6240368 . PMID   29940311 .
  60. ^ Wu, W, Loverde Pt (сентябрь 2023 г.). «Обновленные знания и предлагаемая номенклатура для ядерных рецепторов с двумя доменами связывания ДНК (2DBD-NRS)» . Plos один . 18 (9): E0286107. Bibcode : 2023ploso..1886107W . doi : 10.1371/journal.pone.0286107 . PMC   10497141 . PMID   37699039 .
  61. ^ Wu W, Niles EG, Hirai H, Loverde Pt (февраль 2007 г.). «Эволюция новой подсемейства ядерных рецепторов с членами, каждый из которых содержат два домена связывания ДНК» . BMC Evol Biol . 7 (27): 27. Bibcode : 2007bmcee ... 7 ... 27w . doi : 10.1186/1471-2148-7-27 . PMC   1810520 . PMID   17319953 .
  62. ^ Huang W, Xu F, Li J, Li L, Que H, Zhang G (август 2015 г.). «Эволюция новой подсемейства ядерных рецепторов с акцентом на члена из тихоокеанского устричного гигас». Ген . 567 (2): 164–72. doi : 10.1016/j.gene.2015.04.082 . PMID   25956376 .
  63. ^ «NHR-1 (ген)» . Wormbase: нематодный информационный ресурс .
  64. ^ Marxreiter S, Thummel CS (февраль 2018 г.). «Взрослые функции для ядерного рецептора Drosophila DHR78» . Динамика развития . 247 (2): 315–322. doi : 10.1002/dvdy.24608 . PMC   5771960 . PMID   29171103 .
  65. ^ Эванс Р.М. (май 1988). «Сверхсемейство рецептора стероидов и гормонов щитовидной железы» . Наука . 240 (4854): 889–95. Bibcode : 1988sci ... 240..889e . doi : 10.1126/science.3283939 . PMC   6159881 . PMID   3283939 .
  66. ^ Мур Д.Д. (январь 1990). «Разнообразие и единство в рецепторах ядерного гормона: суперсемейство терпеноидного рецептора». Новый биолог . 2 (1): 100–5. PMID   1964083 .
  67. ^ Laudet V, Hänni C, Coll J, Catzeflis F, Stéhelin D (март 1992 г.). «Эволюция суперсемейства гена ядерного рецептора» . Embo Journal . 11 (3): 1003–13. doi : 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05139.x . PMC   556541 . PMID   1312460 .
  68. ^ Escriva H, Safi R, Hänni C, Langlois MC, Saumitou-Laprade P, Stehelin D, Capron A, Pierce R, Laudet V (июнь 1997 г.). «Связывание лигандов было приобретено во время эволюции ядерных рецепторов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (13): 6803–8. Bibcode : 1997pnas ... 94.6803e . doi : 10.1073/pnas.94.13.6803 . PMC   21239 . PMID   9192646 .
  69. ^ Jump up to: а беременный в Escriva H, Delaunay F, Laudet V (август 2000 г.). «Связывание лигандов и эволюция ядерного рецептора». Биологии . 22 (8): 717–27. doi : 10.1002/1521-1878 (200008) 22: 8 <717 :: AID-bies5> 3.0.co; 2-I . PMID   10918302 . S2CID   45891497 .
  70. ^ Bridgham JT, Eick GN, Larroux C, Deshpande K, Harms MJ, Gauthier ME, Ortlund EA, Degnan BM, Thornton JW (октябрь 2010 г.). «Эволюция белка с помощью молекулярного возиции: диверсификация суперсемейства ядерного рецептора от лиганд-зависимого предка» . PLOS Биология . 8 (10): E1000497. doi : 10.1371/journal.pbio.1000497 . PMC   2950128 . PMID   20957188 .
  71. ^ Jump up to: а беременный Марков Гв, Laudet V (март 2011 г.). «Происхождение и эволюция лиганд-связывающей способности ядерных рецепторов». Молекулярная и клеточная эндокринология . Эволюция рецепторов ядерного гормона. 334 (1–2): 21–30. doi : 10.1016/j.mce.2010.10.017 . PMID   21055443 . S2CID   33537979 .
  72. ^ Thornton JW, нуждается в E, экипажах D (сентябрь 2003 г.). «Воскресение наследственного стероидного рецептора: древнее происхождение передачи сигналов эстрогена». Наука . 301 (5640): 1714–7. Bibcode : 2003sci ... 301.1714t . doi : 10.1126/science.1086185 . PMID   14500980 . S2CID   37628350 .
  73. ^ Тата -младший (июнь 2005 г.). «Сто лет гормонов» . Embo сообщает . 6 (6): 490–6. doi : 10.1038/sj.embor.7400444 . PMC   1369102 . PMID   15940278 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Nuclear_receptor&oldid=1245322088"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 8636a2f9f85c753f59a16fc9c4aadb59__1726124100
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/86/59/8636a2f9f85c753f59a16fc9c4aadb59.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Nuclear receptor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)