Гетерологичная десенсибилизация
Гетерологичная десенсибилизация (также известная как перекрестная десенсибилизация) — это термин, обозначающий нечувствительность клеток к одному или нескольким агонистам , на которые они обычно реагируют. Как правило, десенсибилизация представляет собой явление, связанное с рецепторами , при котором один тип рецептора, будучи связанным со своим лигандом, становится неспособным далее влиять на сигнальные пути, с помощью которых он регулирует клетки, и, в случае рецепторов мембраны клеточной поверхности, может впоследствии интернализоваться. Десенсибилизированный рецептор деградирует или освобождается от активирующего лиганда и возвращается в состояние, в котором он снова способен реагировать на родственные лиганды, активируя свои сигнальные пути.
Этот тип десенсибилизации, называемый гомологичной десенсибилизацией , оставляет клетку временно невосприимчивой к агентам, которые активируют десенсибилизированный рецептор, но не к агентам, которые активируют другие рецепторы. Обычно это происходит с рецепторами, связанными с G-белком , где оно опосредуется киназами рецепторов, связанных с G-белком (GRK), и рестинами , которые мобилизуются во время активации рецептора. [ 1 ] Гомологичная десенсибилизация также происходит с цитокиновыми и другими типами рецепторов, например, с рецепторами эпидермального фактора роста , но в этих случаях десенсибилизация опосредована другими типами рецепторных киназ. [ 2 ] Гомологичная десенсибилизация служит для ограничения или сдерживания ответов клетки на стимулы. Однако некоторые стимулы заставляют клетки активировать протеинкиназу C , которая снижает чувствительность нескольких типов рецепторов, тем самым делая клетку невосприимчивой к агонистам нескольких типов рецепторов. Это обычно происходит с рецепторами, связанными с G-белком (см. Протеинкиназа C ); [ 3 ] цитокин и другие типы рецепторов пар белков, отличных от G, также могут становиться гетерологично десенсибилизированными агентами, которые активируют протеинкиназу C, но, возможно, чаще, агентами, которые активируют другие протеинкиназы, такие как митоген-активируемая протеинкиназа ( киназа p38 MAP ). [ 2 ]
Гетерологичная десенсибилизация может возникнуть в клетках, которые в течение длительного времени подвергаются сильной чрезмерной стимуляции определенными агентами. [ 4 ]
Десенсибилизация рецепторов, как гетерологичных, так и гомологичных, может способствовать патологии человека. Например, чрезмерная десенсибилизация из-за сверхэкспрессии GRK2 приводит к потере передачи сигналов β-адренергических рецепторов в сердце (см. Адренергические рецепторы № β-рецепторы ). β-Блокада и прямое ингибирование GRK2 восстанавливают передачу сигналов β-адренергических рецепторов, что было доказано. полезен для лечения хронической сердечной недостаточности у людей и животных. С другой стороны, инактивирующие мутации GRK1 приводят к неправильной рецептора родопсина и связаны с болезнью Огучи , непрогрессирующей формой куриной слепоты . десенсибилизации в GRK4γ или которые вызывают увеличение активности киназы рецептора, связанного с G-белком (GRK), вызывают фосфорилирование серина и отсоединение рецептора D1 от его эффектора G-белка GRK4. Это ухудшает реабсорбцию натрия почками , диурез и выведение натрия и воды. , это связано с генетически обусловленной эссенциальной гипертензией ; на людях и животных моделях. [ 5 ] [ 6 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Хан CC, Ма Ю, Ли Ю, Ван Ю, Вэй В (2016). «Регуляторное воздействие GRK2 на GPCR и не-GPCR и возможное использование в качестве мишени для лекарств (обзор)» . Международный журнал молекулярной медицины . 38 (4): 987–94. дои : 10.3892/ijmm.2016.2720 . ПМИД 27573285 .
- ^ Jump up to: а б Ямамото Х., Хига-Накамине С., Ногучи Н., Маэда Н., Кондо Ю., Току С., Кукита И., Сугахара К. (2014). «Десенсибилизация с помощью различных стратегий рецептора эпидермального фактора роста и ErbB4» . Журнал фармакологических наук . 124 (3): 287–93. дои : 10.1254/jphs.13r11cp . ПМИД 24553453 .
- ^ Келли Э., Бейли С.П., Хендерсон Дж. (2008). «Агонист-селективные механизмы десенсибилизации GPCR» . Британский журнал фармакологии . 153 Приложение 1: С379–88. дои : 10.1038/sj.bjp.0707604 . ПМК 2268061 . ПМИД 18059321 .
- ^ «гетерологичная десенсибилизация» . modofacto.com . Архивировано из оригинала 4 ноября 2011 г. Проверено 3 апреля 2011 г.
- ^ Метайе Т., Гибелен Х., Пердрисо Р., Краймпс Дж.Л. (2005). «Патофизиологическая роль киназ рецепторов, связанных с G-белком». Сотовая сигнализация . 17 (8): 917–28. doi : 10.1016/j.cellsig.2005.01.002 . ПМИД 15894165 .
- ^ Зейтц С., Робсон АГ, Аудо I (2015). «Врожденная стационарная куриная слепота: анализ и обновление генотип-фенотипических корреляций и патогенетических механизмов». Прогресс в исследованиях сетчатки и глаз . 45 : 58–110. doi : 10.1016/j.preteyeres.2014.09.001 . ПМИД 25307992 . S2CID 45696921 .