Визуальный цикл

Зрительный цикл — это процесс в сетчатке, который пополняет молекулы сетчатки для ее использования в зрении . Ретиналь является хромофором большинства зрительных опсинов , то есть он захватывает фотоны, чтобы начать каскад фототрансдукции . Когда фотон поглощается, 11-цис-ретиналь фотоизомеризуется в полностью транс-ретиналь, выбрасываясь из белка опсина. Каждая молекула ретиналя должна пройти путь от фоторецепторной клетки к РПЭ и обратно, чтобы обновиться и соединиться с другим опсином. Этот закрытый ферментативный путь иногда 11-цис сетчатки называют зрительным циклом Уолда в честь Джорджа Уолда (1906–1997), получившего Нобелевскую премию в 1967 году за работу по его открытию.

сетчатка

Ретиналь представляет собой хромофор , который образует светочувствительные ретинилиденовые белки при ковалентной связи с белками, называемыми опсинами . Ретиналь может быть фотоизомеризован сам по себе, но его необходимо связать с белком опсином, чтобы запустить каскад фототрансдукции и настроить спектральную чувствительность на более длинные волны, что обеспечивает цветовое зрение .

это разновидность ретиноида и альдегидной формы витамина А. Ретиналь – Ретиналь взаимопревращается с ретинолом , формой транспорта и хранения витамина А. Во время зрительного цикла ретиналь перемещается между несколькими различными изомерами, а также превращается в ретинол и ретиниловый эфир . Ретиноиды могут быть получены в результате окисления каротиноидов, таких как бета-каротин , или могут потребляться напрямую. Чтобы достичь сетчатки, он связывается с ретинол-связывающим белком (RBP) и транстиретином , что предотвращает его фильтрацию в клубочках .

Как и при транспорте по пути RBP-транстиретин, ретиноиды всегда должны быть связаны с молекулами шаперона по нескольким причинам. Ретиноиды токсичны, нерастворимы в водных растворах и склонны к окислению, поэтому при попадании в организм их необходимо связывать и защищать. Для транспортировки ретиноидов организм использует различные шапероны, особенно в сетчатке.

Обзор

одинаков Зрительный цикл у млекопитающих и резюмируется следующим образом:

полностью транс- ретиниловый эфир + H ₂ O → 11 -цис -ретинол + жирная кислота ; RPE65 ; изомерогидролазы ^[1]
11- цис -ретинол + НАД ⁺ → 11- цис -ретиналь + НАДН + Н ⁺; 11- цис -ретинолдегидрогеназы;
11- цис -ретиналь + апорходопсин → родопсин + H ₂ O; образует связь основания Шиффа с лизином , -CH=N ⁺ЧАС-;
родопсин + hν → метародопсин II (т.е. 11- цис- фотоизомеризуется до полностью- транс ):
(родопсин + hν → фотородопсин → батородопсин → люмирродопсин → метародопсин I → метародопсин II);
метародопсин II + H ₂ O → апорходопсин + all- транс -ретиналь;
полностью транс -ретиналь + НАДФН + H ⁺ → полностью транс -ретинол + НАДФ ⁺; полностью транс ретинолдегидрогеназы ; -
полностью транс -ретинол + жирная кислота → полностью транс- ретиниловый эфир + H ₂ O; лецитин-ретинолацилтрансферазы (LRAT). ^[2]

Шаги 3, 4, 5 и 6 происходят во внешних сегментах палочек ; Этапы 1, 2 и 7 происходят в клетках пигментного эпителия сетчатки (RPE).

Описание

При фотона поглощении 11- цис -ретиналь превращается в полностью транс -ретиналь и перемещается к месту выхода родопсина . Он не покинет белок опсин до тех пор, пока на его место не придет другой свежий хромофор, за исключением пути ABCR. Пока он все еще связан с опсином, полностью транс -ретиналь превращается в полностью транс -ретинол под действием полностью транс -ретинолдегидрогеназы. Затем он переходит к клеточной мембране палочки, где связывается с пигментным эпителием сетчатки (RPE) с помощью межфоторецепторного ретиноид-связывающего белка (IRBP). Затем он проникает в клетки РПЭ и переносится в шаперон клеточного ретинол-связывающего белка (CRBP).

Находясь внутри клетки RPE, связанный с CRBP, полностью транс -ретинол этерифицируется лецитин-ретинол-ацилтрансферазой (LRAT) с образованием сложного эфира ретинила. Ретиниловые эфиры RPE сопровождаются белком, известным как RPE65 . Именно в этой форме РПЭ хранит большую часть своих ретиноидов, поскольку РПЭ хранит в 2-3 раза больше ретиноидов, чем сама нейронная сетчатка. Когда требуется дополнительный хромофор, сложные эфиры ретинила подвергаются воздействию изомерогидролазы с образованием 11- цис -ретинола, который переносится на клеточный ретинальдегид-связывающий белок (CRALBP). 11- цис -ретинол трансформируется в 11-цис-ретиналь под действием 11-цис-ретинолдегидрогеназы , затем доставляется обратно в фоторецепторные клетки посредством IRBP . Там он заменяет отработанный хромофор в молекулах опсина, делая опсин светочувствительным.

Путь ABCR

В нормальных условиях отработанный хромофор высвобождается из белка поступающим «перезаряженным» хромофором. Однако иногда отработанный хромофор может покинуть белок опсин до его замены, когда он связан с белком ABCA4 (также известным как ABCR). На этом этапе он также трансформируется в полностью транс -ретинол, а затем покидает внешний сегмент фоторецептора через шаперон IRBP. Затем следует обычный визуальный цикл. Именно этим путем можно объяснить наличие опсина без хромофора.

регулирование РГР

Зрительный цикл может регулироваться системой рецепторов, связанных с G-белком (RGR-опсин) . Когда свет активирует RGR-опсин, рециркуляция хромофора в RPE ускоряется. Этот механизм обеспечивает дополнительный хромофор после интенсивного отбеливания и может рассматриваться как важный механизм на ранних стадиях темновой адаптации и пополнения хромофора.

Альтернативные циклы

Визуальный цикл, специфичный для конуса

Считается, что существует альтернативный зрительный цикл, в котором используются глиальные клетки Мюллера вместо пигментного эпителия сетчатки . В этом пути колбочки восстанавливают полностью транс-ретинол до полностью-транс-ретинола с помощью полностью-транс-ретинолдегидрогеназы, а затем транспортируют полностью-транс-ретинол в клетки Мюллера. Там он трансформируется в 11-цис-ретинол под действием полностью транс-ретинол-изомеразы и может либо храниться в виде эфиров ретинила в клетках Мюллера, либо транспортироваться обратно к фоторецепторам колбочек, где он трансформируется из 11-цис-ретинола в 11-цис. сетчатки с помощью 11-цис-дегидрогеназы сетчатки. Этот путь помогает объяснить быструю адаптацию к темноте в системе колбочек и присутствие 11-цис-дегидрогеназы сетчатки в фоторецепторах колбочек, поскольку она не обнаружена в палочках, а только в RPE. ^[3]

Зрительный цикл меланопсина

Меланопсин представляет собой зрительный опсин, присутствующий в внутренне светочувствительных ганглиозных клетках сетчатки (ipRGC), а также с хромафором сетчатки. Однако, в отличие от пигментов палочек и колбочек, меланопсин обладает способностью действовать как возбудимый фотопигмент, так и как фотоизомераза . Таким образом, меланопсин способен изомеризовать весь транс- ретиналь в 11-цис- ретиналь при стимуляции другим фотоном. Таким образом, ipRGC не полагается на клетки Мюллера и/или клетки пигментного эпителия сетчатки для этого преобразования. ^[4]

Врожденный амороз Лебера

Возможный механизм врожденного амавроза Лебера был предложен как дефицит RPE65 . Без белка RPE65 RPE не может хранить сложные эфиры ретинила, и поэтому зрительный цикл прерывается. На начальных стадиях заболевания колбочки не поражаются, поскольку они могут полагаться на альтернативный зрительный цикл клеток Мюллера. Однако стержни не имеют доступа к этой альтернативе и становятся инертными. Таким образом, LCA проявляется как никталопия (куриная слепота). На более поздних стадиях заболевания наблюдается общая ретинопатия, поскольку палочки теряют способность передавать сигналы. В результате палочки постоянно выделяют глутамат , нейромедиатор, со скоростью, которую клетки Мюллера не могут усвоить. Уровни глутамата будут накапливаться в сетчатке, где они достигнут нейротоксичного уровня. Дефицит RPE65 может иметь генетическое происхождение и является лишь одной из многих предполагаемых возможных патофизиологий заболевания. Тем не менее, существует генная терапия сетчатки для восстановления нормальных генов RPE65, одобренная FDA с 2017 года. ^[5]

См. также

Ссылки

^ Моисеев Геннадий; Чен, Ин; Такахаси, Юсуке; Ву, Билл X.; Ма, Цзянь-син (2005). «RPE65 — это изомерогидролаза ретиноидного зрительного цикла» . Труды Национальной академии наук . 102 (35): 12413–12418. Бибкод : 2005PNAS..10212413M . дои : 10.1073/pnas.0503460102 . ПМЦ 1194921 . ПМИД 16116091 .
^ Цзинь, Минхао; Юань, Цюань; Ли, Сунгари; Трэвис, Габриэль Х. (2007). «Роль LRAT в активности ретиноид-изомеразы и мембранной ассоциации Rpe65» . Журнал биологической химии . 282 (29): 20915–20924. дои : 10.1074/jbc.M701432200 . ПМЦ 2747659 . ПМИД 17504753 .
^ Ван, Цзинь-Шань; Кефалов, Владимир Дж. (март 2011 г.). «Визуальный цикл, характерный для Конуса» . Прогресс в исследованиях сетчатки и глаз . 30 (2): 115–128. doi : 10.1016/j.preteyeres.2010.11.001 . ПМЦ 3073571 . ПМИД 21111842 .
^ Колб Х., Фернандес Э., Нельсон Р. (1 января 1995 г.). «Меланопсин-экспрессирующие внутренне фоточувствительные ганглиозные клетки сетчатки (IpRGC)». В Колб Х., Фернандес Э., Нельсон Р. (ред.). Webvision: организация сетчатки и зрительной системы . Центр медицинских наук Университета Юты. ПМИД 21413389 .
^ «Одобренная продукция – Luxturna» . Центр FDA по оценке и исследованиям биологических препаратов. 19 декабря 2017 г.

[1] Моисеев Геннадий; Чен, Ин; Такахаси, Юсуке; Ву, Билл X.; Ма, Цзянь-син (2005). «RPE65 — это изомерогидролаза ретиноидного зрительного цикла» . Труды Национальной академии наук . 102 (35): 12413–12418. Бибкод : 2005PNAS..10212413M . дои : 10.1073/pnas.0503460102 . ПМЦ 1194921 . ПМИД 16116091 .

[2] Цзинь, Минхао; Юань, Цюань; Ли, Сунгари; Трэвис, Габриэль Х. (2007). «Роль LRAT в активности ретиноид-изомеразы и мембранной ассоциации Rpe65» . Журнал биологической химии . 282 (29): 20915–20924. дои : 10.1074/jbc.M701432200 . ПМЦ 2747659 . ПМИД 17504753 .

[3] Ван, Цзинь-Шань; Кефалов, Владимир Дж. (март 2011 г.). «Визуальный цикл, характерный для Конуса» . Прогресс в исследованиях сетчатки и глаз . 30 (2): 115–128. doi : 10.1016/j.preteyeres.2010.11.001 . ПМЦ 3073571 . ПМИД 21111842 .

[:0-4] Колб Х., Фернандес Э., Нельсон Р. (1 января 1995 г.). «Меланопсин-экспрессирующие внутренне фоточувствительные ганглиозные клетки сетчатки (IpRGC)». В Колб Х., Фернандес Э., Нельсон Р. (ред.). Webvision: организация сетчатки и зрительной системы . Центр медицинских наук Университета Юты. ПМИД 21413389 .

[5] «Одобренная продукция – Luxturna» . Центр FDA по оценке и исследованиям биологических препаратов. 19 декабря 2017 г.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]