Сфингомиелин фосфодиэстераза

показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

Сфингомиелин фосфодиэстераза
Сфингомиелин фосфодиэстераза
	Кристаллическая структура сфингомиелиназы Bacillus cereus .
Идентификаторы
Номер ЕС.	3.1.4.12
Номер CAS.	9031-54-3
Базы данных
ИнтЭнк	вид IntEnz
БРЕНДА	БРЕНДА запись
Экспаси	Просмотр NiceZyme
КЕГГ	КЕГГ запись
МетаЦик	метаболический путь
ПРЯМОЙ	профиль
PDB Структуры	RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология	АмиГО / QuickGO
PMC
показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

Сфингомиелинфосфодиэстераза (EC 3.1.4.12, также известная как нейтральная сфингомиелиназа , сфингомиелиназа или SMase ; систематическое название сфингомиелинхолинфосфогидролаза ) представляет собой фермент гидролазу , который участвует в реакциях метаболизма сфинголипидов . SMase является членом суперсемейства ферментов ДНКазы I и отвечает за расщепление сфингомиелина (SM) на фосфохолин и церамид . Активация SMase была предложена как основной путь производства церамидов в ответ на клеточный стресс. ^{[ 2 ]}

Семейство сфингомиелиназ

Идентифицировано пять типов SMase. Они классифицируются в зависимости от катионной зависимости и оптимального значения pH и включают:

Лизосомальная кислота SMase
Секретируемая цинкзависимая кислота SMase
Магнийзависимая нейтральная SMase
Независимая от магния нейтральная SMase
Щелочная SMase

Из них лизосомальная кислая SMase и магнийзависимая нейтральная SMase считаются основными кандидатами на выработку церамидов в клеточном ответе на стресс.

Нейтральная сфингомиелиназа

Активность нейтральной сфингомиелиназы (N-SMase) была впервые описана в фибробластах пациентов с болезнью Нимана-Пика – лизосомальной болезнью накопления, характеризующейся дефицитом кислой SMase. ^{[ 3 ]} Последующее исследование показало, что этот фермент был продуктом отдельного гена, имел оптимальный pH 7,4 и зависел от магния. ²⁺ ионы для активности и особенно обогащены мозгом. ^{[ 4 ]} Однако более недавнее исследование мозга крупного рогатого скота показало существование множества изоформ N-SMase с различными биохимическими и хроматографическими свойствами. ^{[ 5 ]}

Крупный прорыв произошел в середине 1980-х годов с клонированием первых N-SMase из Bacillus cereus и Staphylococcus aureus . ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Использование последовательностей этих бактериальных сфингомиелиназ в поиске гомологии в конечном итоге привело к идентификации дрожжевых N-SMase ISC1 в почкующихся дрожжах Saccharomyces cerevisiae . ^{[ 8 ]} и ферменты N-SMase млекопитающих, nSMase1 и nSMase2. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Идентичность между SMase млекопитающих, дрожжей и бактерий очень низкая - она составляет примерно 20% между nSMase2 и SMase B. cereus. Однако выравнивание последовательностей (см. рисунок) указывает на наличие ряда консервативных остатков во всем семействе, особенно в каталитической области ферментов. ^{[ 11 ]} Это привело к предположению об общем каталитическом механизме семейства N-SMase.

Третий белок N-SMase, названный nSMase3 , был клонирован и охарактеризован в 2006 году. ^{[ 12 ]} nSMase3 имеет небольшое сходство последовательностей с nSMase1 или nSMase2. Однако, по-видимому, существует высокая степень эволюционной консервативности от низших к высшим организмам, что позволяет предположить, что он может содержать уникальную и отличную N-SMase. Высокая экспрессия nSMase3 в сердце и скелетных мышцах также предполагает потенциальную роль в функции сердца. ^{[ 13 ]}

Активный сайт

Увеличенное изображение активного сайта SMase с Co. ²⁺ связанные ионы показывают остатки, ответственные за связывание катионов двухвалентных металлов. Из PDB : 2dds .

Решение кристаллической структуры нейтральной сфингомиелиназы Listeria ivanovii и Bacillus cereus позволило более полно понять их ферментативный сайт. Активный центр содержит SMазы B. cereus остатки Asn -16, Glu -53, Asp -195, Asn-197 и His -296. Известно, что из них остатки Glu-53, Asp-195 и His-296 необходимы для активности. Относительная каталитическая активность SMase при связывании ионов металлов с активным центром была изучена для ионов двухвалентных металлов Co. ²⁺, Мн ²⁺, мг ²⁺, Как ²⁺и сэр ²⁺. Из этих пяти ионов металлов Co ²⁺, Мн ²⁺и мг ²⁺ связывание с активным центром приводит к высокой каталитической активности SMase. Калифорния ²⁺ и старший ²⁺ связанные с активным центром, проявляют гораздо более низкую каталитическую активность SMase. Когда один мг ²⁺ ион или два Co ²⁺ ионы связываются с активным центром, в результате получается двойная гексакоординированная геометрия с двумя октаэдрическими бипирамидами для Co ²⁺ и одна октаэдрическая бипирамида для Mg ²⁺. Когда один Ка ²⁺ Ион связывается с активным центром, в результате чего образуется гепта-координированная геометрия. Таким образом, предполагается, что разница в каталитической активности ионов металлов обусловлена геометрическими различиями. Ко ²⁺ и мг ²⁺, SMase имеет лучшую реакционную способность, когда два Co ²⁺ ионы связаны с SMase; когда эти Ко ²⁺ Ионы связываются, Glu-53 и His-296 связывают по одному катиону двухвалентного металла. Эти катионы окружены мостиковыми молекулами воды и действуют как кислоты Льюиса . ^{[ 1 ]}

Механизм

Решение кристаллической структуры нейтральной сфингомиелиназы Listeria ivanovii и Bacillus cereus также пролило свет на их каталитические механизмы. Активный центр SMase содержит остатки Glu и His, каждый из которых связан с одним или двумя катионами двухвалентных металлов, обычно Co. ²⁺, мг ²⁺, или Ка ²⁺ для оптимальной производительности. Эти два катиона участвуют в катализе, привлекая SM к активному центру SMase. Двухвалентный катион, связанный с остатком Glu, взаимодействует с амидокислородом и сложноэфирным кислородом между С1 и фосфатной группой СМ; Остаток Asn и катион двухвалентного металла, связанный с остатком His, связываются с атомами кислорода фосфатной группы СМ. Это стабилизирует отрицательный заряд фосфатной группы. Катион металла, связанный с остатком His и боковыми цепями Asp и Asn, снижает значение pKa одной из мостиковых молекул воды, тем самым активируя молекулу воды. Эта молекула воды затем действует как нуклеофил и атакует фосфатную группу SM, создавая пятивалентный атом фосфора, отрицательный заряд которого стабилизируется катионами двухвалентных металлов. Затем фосфат преобразует свою тетраэдрическую конформацию и приводит к образованию продуктов церамида и фосфохолина . ^{[ 1 ]} В 2016 году была предложена модель, основанная на исследовании кристаллической структуры кислой сфингомиелиназы млекопитающих, согласно которой ASMase существует в равновесии между открытой и закрытой формами домена сапозина . В отсутствие мембран закрытый ASMasesap, отделенный от ASMasecat, будет преобладать и делать фермент неактивным. В присутствии анионных мембран открытый ASMasesap становится преобладающим, прикрепляется к поверхности мембраны и одновременно образует интерфейс с каталитическим доменом, активируя его для сфингомиелина гидролиза . ^{[ 14 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ВВП : 2ддт ; Аго Х., Ода М., Такахаси М., Цугэ Х., Очи С., Катунума Н., Мияно М., Сакураи Дж. (июнь 2006 г.). «Структурные основы активности сфингомиелинфосфодиэстеразы нейтральной сфингомиелиназы Bacillus cereus» . Ж. Биол. Хим . 281 (23): 16157–67. дои : 10.1074/jbc.M601089200 . ПМИД 16595670 .
^ Ханнун Ю.А., Обейд Л.М. (июль 2002 г.). «Церамидоцентричная вселенная липид-опосредованной клеточной регуляции: стрессовые ситуации липидного типа» . Ж. Биол. Хим . 277 (29): 25847–50. дои : 10.1074/jbc.R200008200 . ПМИД 12011103 .
^ Шнайдер П.Б., Кеннеди Е.П. (май 1967 г.). «Сфингомиелиназа в селезенке нормального человека и в селезенке пациентов с болезнью Нимана-Пика» . Дж. Липид Рес . 8 (3): 202–9. дои : 10.1016/S0022-2275(20)40138-5 . ПМИД 4962590 .
^ Рао Б.Г., Спенс М.В. (сентябрь 1976 г.). «Активность сфингомиелиназы при pH 7,4 в мозге человека и сравнение с активностью при pH 5,0» . Дж. Липид Рес . 17 (5): 506–15. дои : 10.1016/S0022-2275(20)41749-3 . ПМИД 9463 .
^ Юнг С.Ю., Су Дж.Х., Пак Х.Дж., Юнг К.М., Ким М.Ю., На Д.С., Ким Д.К. (сентябрь 2000 г.). «Идентификация множественных форм мембранассоциированной нейтральной сфингомиелиназы в мозге крупного рогатого скота» . Дж. Нейрохем . 75 (3): 1004–14. дои : 10.1046/j.1471-4159.2000.0751004.x . ПМИД 10936181 . S2CID 46397368 .
^ Коулман, округ Колумбия, Арбутнотт Дж.П., Помрой Х.М., Биркбек Т.Х. (декабрь 1986 г.). «Клонирование и экспрессия в Escherichia coli и Staphylococcus aureus детерминанты бета-лизина из Staphylococcus aureus: доказательства того, что преобразование бактериофагом активности бета-лизина вызвано инсерционной инактивацией детерминанты бета-лизина». Микроб. Патог . 1 (6): 549–64. дои : 10.1016/0882-4010(86)90040-9 . ПМИД 3334158 .
^ Ямада А., Цукагоси Н., Удака С., Сасаки Т., Макино С., Накамура С., Литтл С., Томита М., Икезава Х. (август 1988 г.). «Нуклеотидная последовательность и экспрессия в Escherichia coli гена, кодирующего сфингомиелиназу Bacillus cereus». Евро. Дж. Биохим . 175 (2): 213–20. дои : 10.1111/j.1432-1033.1988.tb14186.x . ПМИД 2841128 .
^ Савай Х., Окамото Ю., Луберто С., Мао С., Белявска А., Домае Н., Ханнун Ю.А. (декабрь 2000 г.). «Идентификация ISC1 (YER019w) как инозитолфосфинголипидфосфолипазы C в Saccharomyces cerevisiae» . Ж. Биол. Хим . 275 (50): 39793–8. дои : 10.1074/jbc.M007721200 . ПМИД 11006294 .
^ Томюк С., Хофманн К., Никс М., Зумбансен М., Стоффель В. (март 1998 г.). «Клонированная нейтральная сфингомиелиназа млекопитающих: функции в передаче сигналов сфинголипидов?» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 95 (7): 3638–43. Бибкод : 1998PNAS...95.3638T . дои : 10.1073/pnas.95.7.3638 . ЧВК 19888 . ПМИД 9520418 .
^ Томюк С., Зумбансен М., Стоффель В. (февраль 2000 г.). «Характеристика и субклеточная локализация магнийзависимой нейтральной сфингомиелиназы мыши и человека» . Ж. Биол. Хим . 275 (8): 5710–7. дои : 10.1074/jbc.275.8.5710 . ПМИД 10681556 .
^ Кларк С.Дж., Снук С.Ф., Тани М., Матмати Н., Маркезини Н., Ханнун Ю.А. (сентябрь 2006 г.). «Расширенное семейство нейтральных сфингомиелиназ». Биохимия . 45 (38): 11247–56. дои : 10.1021/bi061307z . ПМИД 16981685 .
^ Круть, Олег; Вигманн, Катя; Кашкар, Хамид; Язданпана, Бенджамин; Крёнке, Мартин (12 мая 2006 г.). «Новая нейтральная сфингомиелиназа-3 млекопитающих, реагирующая на фактор некроза опухоли, представляет собой белок, заякоренный в С-хвосте» . Журнал биологической химии . 281 (19): 13784–13793. дои : 10.1074/jbc.M511306200 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 16517606 .
^ Крут О, Вигманн К, Кашкар Х, Язданпана Б, Крёнке М (май 2006 г.). «Новая нейтральная сфингомиелиназа-3 млекопитающих, реагирующая на фактор некроза опухоли, представляет собой белок, заякоренный в С-хвосте» . Ж. Биол. Хим . 281 (19): 13784–93. дои : 10.1074/jbc.M511306200 . ПМИД 16517606 .
^ Горелик, Алексей; Иллес, Каталин; Хайнц, Леонард X.; Суперти-Фурга, Джулио; Нагар, Бхушан (20 июля 2016 г.). «Кристаллическая структура кислой сфингомиелиназы млекопитающих» . Природные коммуникации . 7 (1): 12196. doi : 10.1038/ncomms12196 . ISSN 2041-1723 . ПМЦ 4961792 . ПМИД 27435900 . S2CID 32841772 .

Дальнейшее чтение

«Бактериальный токсин закрывает ворота иммунного ответа» 13 февраля 2008 г.

Внешние ссылки

Сфингомиелин + фосфодиэстераза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[pmid16595670-1] Jump up to: ^а ^б ^с ВВП : 2ддт ; Аго Х., Ода М., Такахаси М., Цугэ Х., Очи С., Катунума Н., Мияно М., Сакураи Дж. (июнь 2006 г.). «Структурные основы активности сфингомиелинфосфодиэстеразы нейтральной сфингомиелиназы Bacillus cereus» . Ж. Биол. Хим . 281 (23): 16157–67. дои : 10.1074/jbc.M601089200 . ПМИД 16595670 .

[pmid12011103-2] Ханнун Ю.А., Обейд Л.М. (июль 2002 г.). «Церамидоцентричная вселенная липид-опосредованной клеточной регуляции: стрессовые ситуации липидного типа» . Ж. Биол. Хим . 277 (29): 25847–50. дои : 10.1074/jbc.R200008200 . ПМИД 12011103 .

[pmid4962590-3] Шнайдер П.Б., Кеннеди Е.П. (май 1967 г.). «Сфингомиелиназа в селезенке нормального человека и в селезенке пациентов с болезнью Нимана-Пика» . Дж. Липид Рес . 8 (3): 202–9. дои : 10.1016/S0022-2275(20)40138-5 . ПМИД 4962590 .

[pmid9463-4] Рао Б.Г., Спенс М.В. (сентябрь 1976 г.). «Активность сфингомиелиназы при pH 7,4 в мозге человека и сравнение с активностью при pH 5,0» . Дж. Липид Рес . 17 (5): 506–15. дои : 10.1016/S0022-2275(20)41749-3 . ПМИД 9463 .

[pmid10936181-5] Юнг С.Ю., Су Дж.Х., Пак Х.Дж., Юнг К.М., Ким М.Ю., На Д.С., Ким Д.К. (сентябрь 2000 г.). «Идентификация множественных форм мембранассоциированной нейтральной сфингомиелиназы в мозге крупного рогатого скота» . Дж. Нейрохем . 75 (3): 1004–14. дои : 10.1046/j.1471-4159.2000.0751004.x . ПМИД 10936181 . S2CID 46397368 .

[pmid3334158-6] Коулман, округ Колумбия, Арбутнотт Дж.П., Помрой Х.М., Биркбек Т.Х. (декабрь 1986 г.). «Клонирование и экспрессия в Escherichia coli и Staphylococcus aureus детерминанты бета-лизина из Staphylococcus aureus: доказательства того, что преобразование бактериофагом активности бета-лизина вызвано инсерционной инактивацией детерминанты бета-лизина». Микроб. Патог . 1 (6): 549–64. дои : 10.1016/0882-4010(86)90040-9 . ПМИД 3334158 .

[pmid2841128-7] Ямада А., Цукагоси Н., Удака С., Сасаки Т., Макино С., Накамура С., Литтл С., Томита М., Икезава Х. (август 1988 г.). «Нуклеотидная последовательность и экспрессия в Escherichia coli гена, кодирующего сфингомиелиназу Bacillus cereus». Евро. Дж. Биохим . 175 (2): 213–20. дои : 10.1111/j.1432-1033.1988.tb14186.x . ПМИД 2841128 .

[pmid11006294-8] Савай Х., Окамото Ю., Луберто С., Мао С., Белявска А., Домае Н., Ханнун Ю.А. (декабрь 2000 г.). «Идентификация ISC1 (YER019w) как инозитолфосфинголипидфосфолипазы C в Saccharomyces cerevisiae» . Ж. Биол. Хим . 275 (50): 39793–8. дои : 10.1074/jbc.M007721200 . ПМИД 11006294 .

[pmid9520418-9] Томюк С., Хофманн К., Никс М., Зумбансен М., Стоффель В. (март 1998 г.). «Клонированная нейтральная сфингомиелиназа млекопитающих: функции в передаче сигналов сфинголипидов?» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 95 (7): 3638–43. Бибкод : 1998PNAS...95.3638T . дои : 10.1073/pnas.95.7.3638 . ЧВК 19888 . ПМИД 9520418 .

[pmid10681556-10] Томюк С., Зумбансен М., Стоффель В. (февраль 2000 г.). «Характеристика и субклеточная локализация магнийзависимой нейтральной сфингомиелиназы мыши и человека» . Ж. Биол. Хим . 275 (8): 5710–7. дои : 10.1074/jbc.275.8.5710 . ПМИД 10681556 .

[pmid16981685-11] Кларк С.Дж., Снук С.Ф., Тани М., Матмати Н., Маркезини Н., Ханнун Ю.А. (сентябрь 2006 г.). «Расширенное семейство нейтральных сфингомиелиназ». Биохимия . 45 (38): 11247–56. дои : 10.1021/bi061307z . ПМИД 16981685 .

[12] Круть, Олег; Вигманн, Катя; Кашкар, Хамид; Язданпана, Бенджамин; Крёнке, Мартин (12 мая 2006 г.). «Новая нейтральная сфингомиелиназа-3 млекопитающих, реагирующая на фактор некроза опухоли, представляет собой белок, заякоренный в С-хвосте» . Журнал биологической химии . 281 (19): 13784–13793. дои : 10.1074/jbc.M511306200 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 16517606 .

[pmid16517606-13] Крут О, Вигманн К, Кашкар Х, Язданпана Б, Крёнке М (май 2006 г.). «Новая нейтральная сфингомиелиназа-3 млекопитающих, реагирующая на фактор некроза опухоли, представляет собой белок, заякоренный в С-хвосте» . Ж. Биол. Хим . 281 (19): 13784–93. дои : 10.1074/jbc.M511306200 . ПМИД 16517606 .

[14] Горелик, Алексей; Иллес, Каталин; Хайнц, Леонард X.; Суперти-Фурга, Джулио; Нагар, Бхушан (20 июля 2016 г.). «Кристаллическая структура кислой сфингомиелиназы млекопитающих» . Природные коммуникации . 7 (1): 12196. doi : 10.1038/ncomms12196 . ISSN 2041-1723 . ПМЦ 4961792 . ПМИД 27435900 . S2CID 32841772 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)