Кислая сфингомиелиназа
Кислая сфингомиелиназа — один из ферментов, составляющих семейство сфингомиелиназ (SMase), ответственных за катализацию распада сфингомиелина на церамид и фосфорилхолин . [ 1 ] Они делятся на щелочные, нейтральные и кислые SMазы в зависимости от pH, при котором их ферментативная активность оптимальна. На ферментативную активность кислых сфингомиелиназ (aSMases) могут влиять лекарства, липиды, катионы, pH, окислительно-восстановительный потенциал и другие белки в окружающей среде. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] В частности, было показано, что аСМазы обладают повышенной ферментативной активностью в средах, обогащенных лизобисфосфатидной кислотой (LBPA) или фосфатидилинозитолом (PI), и ингибируют активность в присутствии фосфорилированных производных PI. [ 4 ]
Сфингомиелинфосфодиэстераза 1 ( SMPD1 ) — это ген, который кодирует два фермента аСМазы, различающиеся в пулах сфингомиелина, которые они гидролизуют. [ 4 ] Лизосомальная сфингомиелиназа (L-SMase) обнаруживается в лизосомальном компартменте, а секреторная сфингомиелиназа (S-SMase) обнаруживается внеклеточно.
Структура и каталитический механизм
[ редактировать ]Каталитический механизм кислой сфингомиелиназы заключается в гидролизе сфингомиелина до церамида и фосфорилхолина.
Виды кислых сфингомиелиназ
[ редактировать ]Лизосомальная кислая сфингомиелиназа
[ редактировать ]Лизосомальная кислая SMase считается одним из основных кандидатов на продукцию церамидов в клеточном ответе на стресс; включая воздействие окружающей среды, заражение патогенами, лигирование рецепторов смерти и химиотерапевтические препараты. [ 4 ] Основной механизм доставки L-SMазы в лизосому осуществляется через путь, опосредованный маннозо-6-фосфатным рецептором . L-SMase приобретает цинк при транспортировке в лизосому, и считается, что цинк может играть роль в обеспечении клеточной активности L-SMase.
Секретируемая кислая сфингомиелиназа
[ редактировать ]Секретируемые кислые SMase менее изучены, чем их лизосомальные компартментализованные аналоги. S-SMases являются цинк-зависимыми и участвуют в метаболизме связанного с липопротеинами SM до церамида и агрегации частиц ЛПНП. [ 4 ] В циркулирующих тромбоцитах нейтральная активность SMase отсутствует, но они обладают ферментативной активностью S-SMase. Было показано, что в ответ на индуцированную тромбином активацию тромбоцитов S-SMase высвобождается внеклеточно и параллельно наблюдается снижение внутриклеточной L-SMase.
Роль в болезни
[ редактировать ]Ниманна – Пика типа A и типа B
[ редактировать ]Лизосомальные нарушения накопления, болезнь Нимана-Пика, связанные с SMPD1 (типа А и В), характеризуются дефицитом кислой сфингомиелиназы. [ 3 ] Диагноз подтверждается при активности аСМазы менее 10% в лимфоцитах периферической крови. [ нужна ссылка ] Вызванный мутацией гена SMPD1 , он встречается у 1:250 000 населения. Мутации этого гена чаще встречаются у лиц еврейского происхождения ашкенази (1:80–1:100) или выходцев из Северной Африки.
Ниманн – Пик тип C
[ редактировать ]Болезнь Нимана-Пика типа C (NPC) также является лизосомальным заболеванием накопления, но вместо этого вызывается мутацией гена NPC1 или NPC2 . Было показано , что, несмотря на наличие функционального гена SMPD1 , фибробласты NPC ингибируют активность aSMase. Функциональная потеря активности аСМазы также может быть следствием изменения транспорта (вызывающего накопление холестерина) или прямого воздействия на фермент. [ 4 ] Кроме того, нарушение регуляции BMP/LBPA в NPC может способствовать снижению активности aSMase, поскольку было показано, что LBPA усиливает ферментативную активность. [ 5 ]
Сердечно-сосудистые патофизиологические состояния
[ редактировать ]Атеросклероз возникает в результате утолщения стенок артерий за счет отложения холестерина и триглицеридов на клеточных стенках. Липидным отложениям способствует высокий уровень циркулирующих ЛПНП , часто вызванный неадекватным удалением частиц ЛПВП . Было показано, что кислая SMase ускоряет прогрессирование атеросклеротического поражения, способствуя агрегации липопротеинов на стенках артерий. [ 1 ] Ингибирование аСМаз является современной терапевтической целью лечения атеросклероза . [ 4 ]
Диабет
[ редактировать ]Секретируемая аСМаза также может играть роль в развитии диабета . Активация S-SMase, вызванная воспалением, может способствовать резистентности к инсулину за счет увеличения образования церамидов. [ 6 ]
COVID-19
[ редактировать ]Считается, что вирус SARS-CoV-2 активирует кислую сфингомиелиназу при проникновении в клетку. [ 7 ] Было показано, что функциональные ингибиторы кислой сфингомиелиназы или FIASMA обладают противовирусными и противовоспалительными свойствами. [ 8 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Шухман, Эдвард Х (май 2010 г.). «Кислотная сфингомиелиназа, клеточные мембраны и болезни человека: уроки болезни Нимана-Пика» . Письма ФЭБС . 584 (9): 1895–1900. Бибкод : 2010FEBSL.584.1895S . дои : 10.1016/j.febslet.2009.11.083 . ПМИД 19944693 .
- ^ Корнхубер Дж., Мюльбахер М., Трапп С., Пехманн С., Фридл А., Райхель М., Мюле С., Терфлот Л., Громер Т.В., Спитцер Г.М., Лидл КР, Гульбинс Е., Трайбл П. (2006). «Идентификация новых функциональных ингибиторов кислой сфингомиелиназы» . ПЛОС ОДИН . 6 (8): e23852. дои : 10.1371/journal.pone.0023852 . ПМК 3166082 . ПМИД 21909365 .
- ^ Перейти обратно: а б Макговерн, мм; Шухман Э.Х. (7 декабря 2006 г.). «Дефицит кислой сфингомиелиназы». Джин Обзоры .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Дженкинс, Р.В.; Каналы Д; Ханнун Ю.А. (21 июня 2009 г.). «Роль и регуляция секреторных и лизосомальных кислых сфингомиелиназ» . Сигнал ячейки . 21 (6): 836–846. doi : 10.1016/j.cellsig.2009.01.026 . ПМЦ 3488588 . ПМИД 19385042 .
- ^ «Структура, возникновение и биохимия БИС (МОНОАЦИЛГЛИЦЕРО) ФОСФАТА» . Липидная библиотека AOCS . Архивировано из оригинала 6 июня 2013 г.
- ^ Коварт, Эшли (2011). Сфинголипиды и метаболические заболевания . Спрингер. стр. 71–152. ISBN 978-1-4614-0650-1 .
- ^ Корнхубер, Йоханнес; Хертель, Николас; Гульбинс, Эрих (октябрь 2021 г.). «Система кислая сфингомиелиназа/церамид при COVID-19» . Молекулярная психиатрия . 27 (1): 307–314. дои : 10.1038/s41380-021-01309-5 . ISSN 1476-5578 . ПМЦ 8488928 . ПМИД 34608263 .
- ^ Санчес-Рико, Марина; Лимозен, Фредерик; Верне, Рафаэль; Бикер, Натанаэль; Неураз, Антуан; Бланко, Карлос; Ольфсон, Марк; Лемонь, Седрик; Менетон, Пьер; Дэниел, Кристель; Пэрис, Николас; Грамфор, Александр; Леметр, Гийом; Де Ла Муэла, Педро; Саламанка, Элиза (15 декабря 2021 г.). «Использование гидроксизина и смертность у пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19: многоцентровое обсервационное исследование» . Журнал клинической медицины . 10 (24): 5891. doi : 10.3390/jcm10245891 . ISSN 2077-0383 . ПМЦ 8707307 . ПМИД 34945186 .
