Адаптерный комплекс AP2
представляет Адаптерный комплекс AP2 собой мультимерный белок , который воздействует на клеточную мембрану для интернализации груза при клатрин -опосредованном эндоцитозе . [1] Это стабильный комплекс из четырех адаптинов , которые образуют структуру, имеющую основной домен и два придаточных домена, прикрепленных к основному домену с помощью полипептидных линкеров. Эти домены придатков иногда называют «ушами». Основной домен связывается с мембраной и грузом, предназначенным для интернализации . Домены альфа- и бета-придатков связываются с вспомогательными белками и клатрином . Их взаимодействия позволяют осуществлять временную и пространственную регуляцию сборки везикул, покрытых клатрином , и их эндоцитоза .
Комплекс AP-2 представляет собой гетеротетрамер, состоящий из двух больших адаптинов (α и β), среднего адаптина (μ) и малого адаптина (σ):
Структура
[ редактировать ]Адаптерный комплекс AP2 существует в двух основных конформациях: открытой конформации (активное состояние) и закрытой конформации (неактивное состояние). [2] В активном состоянии сайт связывания клатрина, обнаруженный на субъединице β, и сайт связывания груза, обнаруженный на субъединице μ, подвергаются воздействию цитозоля. [2] позволяя происходить их соответствующим взаимодействиям. В неактивном состоянии комплекс испытывает конформационные изменения, которые приводят к перекрытию обоих сайтов, препятствуя его основным функциям. [3] Тяжелые α- и β-цепи комплекса составляют около 60% полипептидной последовательности AP2 и плотно структурированы в 14 повторов HEAT, которые образуют зигзагообразные α-спиральные структуры, взаимодействующие со спиральными «ногами» тримера клатрина. [4] [2]
Функция
[ редактировать ]AP2 облегчает сборку клатриновых решеток, когда необходимо осуществить эндоцитоз, путем агрегации вместе с другими комплексами AP2 в их активной конформации. [4] Эти агрегаты AP2 взаимодействуют с отдельными белками клатрина своими β-активными сайтами, ориентируя их в клатриновые «клетки», образующие эндоцитарную оболочку. [4]
Регулирование
[ редактировать ]Регуляция активности AP2 в первую очередь осуществляется посредством конформационных перестроек структуры в две отдельные (а также потенциальную третью и четвертую) конформации. «Открытая» конформация представляет собой активное состояние комплекса, поскольку «ямы» или активные сайты связывания клатринов и груза открыты. С другой стороны, «закрытая» конформация обозначается закрытостью или недоступностью этих же сайтов. [6]
Активация
[ редактировать ]Было обнаружено, что присутствие клатринов индуцирует связывание с грузом, и аналогичным образом присутствие карго, по-видимому, индуцирует связывание клатрина. Считается, что это происходит за счет вторичной стабилизации сложной структуры, которая обеспечивает частичную активацию или доступ к соответствующим ямам. [7] [8] Фосфатидилинозит-(4,5)-бисфосфат (PIP2) служит сигнальной последовательностью, которая связывается и распознается AP2. PIP2 можно найти в липосомах, содержащих груз, которые взаимодействуют с AP2, чтобы затем связывать клатрин и выполнять свою функцию. В закрытой форме сайт связывания PIP2 открыт, что позволяет осуществлять конформационную регуляцию. [9] Из-за этого определенный порядок небольших конформационных изменений приводит к полностью открытой конформации, начиная со связывания PIP2, затем связывания последовательности груза и, наконец, связывания клатрина. [9] Считается, что семейство белков, называемых мунисцинами, является первичными аллостерическими активаторами адаптерного комплекса AP2. [10] из-за их преобладания в AP2-ассоциированных ямках и их ингибирования, что приводит к снижению AP2-опосредованного эндоцитоза. [11] [12] Кроме того, было обнаружено, что комплекс регулируется и активируется путем фосфорилирования его (мю)-субъединицы. [13] [14]
Деактивация
[ редактировать ]Деактивация, или переход в «закрытую» конформацию, пока неясна. Считается, что NECAP играют в этом роль, связываясь с α-субъединицей AP2. [6] Мало что известно, но открытая конформация AP2, которая фосфорилируется, по-видимому, необходима для связывания NECAP1 внутри его ядра. [3] Процесс действия пока неизвестен, но это взаимодействие вызывает дефосфорилирование адаптерного комплекса AP2, тем самым дезактивируя его.
Медицинская значимость
[ редактировать ]Было обнаружено, что AP2 тесно участвует в аутофагических клеточных путях, ответственных за деградацию агрегированного белка. [15] Фактически, замечено, что он образует комплекс с фосфатидилинозитол-клатриновой сборкой лимфоидно-миелоидного лейкоза (PICALM), которая может служить важной группой рецепторов для легкой цепи 3 белка 1, ассоциированного с микротрубочками ( LC3 ). LC3 играет важную роль в некоторых путях аутофагии. [16] В связи с этим есть подозрение, что дефицит или дисфункция AP2 может быть предшественником развития семейной болезни Альцгеймера. [15]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Пирс Б.М., Смит СиДжей, Оуэн DJ (апрель 2000 г.). «Строительство клатриновой оболочки при эндоцитозе». Современное мнение в области структурной биологии . 10 (2): 220–228. дои : 10.1016/S0959-440X(00)00071-3 . ПМИД 10753805 . (требуется подписка)
- ^ Перейти обратно: а б с Коллинз Б.М., Маккой Эй.Дж., Кент Х.М., Эванс PR, Оуэн DJ (17 мая 2002 г.). «Молекулярная архитектура и функциональная модель эндоцитарного комплекса AP2» . Клетка . 109 (4): 523–535. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00735-3 . ПМИД 12086608 .
- ^ Перейти обратно: а б Бичем ГМ, Партлоу Э.А., Ланге Дж.Дж., Холлопетер Дж. (январь 2018 г.). «NECAP являются отрицательными регуляторами клатринового адаптерного комплекса AP2» . электронная жизнь . 7 : е32242. дои : 10.7554/eLife.32242 . ПМЦ 5785209 . ПМИД 29345618 .
- ^ Перейти обратно: а б с Кирххаузен Т., Оуэн Д., Харрисон С.С. (май 2014 г.). «Молекулярная структура, функции и динамика клатрин-опосредованного мембранного трафика» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 6 (5): а016725. doi : 10.1101/cshperspect.a016725 . ПМЦ 3996469 . ПМИД 24789820 .
- ^ Партлоу Э.А., Бейкер Р.В., Бичем ГМ, Чаппи Дж.С., Лешцинер А.Е., Холлопетер Дж. (август 2019 г.). «Структурный механизм зависимой от фосфорилирования инактивации комплекса AP2» . электронная жизнь . 8 : е50003. doi : 10.7554/eLife.50003 . ПМК 6739873 . ПМИД 31464684 .
- ^ Перейти обратно: а б Бичем ГМ, Партлоу Э.А., Холлопетер Дж. (октябрь 2019 г.). «Конформационная регуляция клатриновых адаптерных комплексов AP1 и AP2» . Трафик . 20 (10): 741–751. дои : 10.1111/tra.12677 . ПМЦ 6774827 . ПМИД 31313456 .
- ^ Эрлих М., Болл В., Ван Ойен А., Харихаран Р., Чандран К., Ниберт М.Л., Кирххаузен Т. (сентябрь 2004 г.). «Эндоцитоз путем случайного возникновения и стабилизации ямок, покрытых клатрином» . Клетка . 118 (5): 591–605. дои : 10.1016/j.cell.2004.08.017 . ПМИД 15339664 .
- ^ Рапопорт И., Миядзаки М., Болл В., Дакворт Б., Кэнтли Л.С., Шолсон С., Кирххаузен Т. (май 1997 г.). «Регуляторные взаимодействия при распознавании эндоцитарных сигналов сортировки комплексами AP-2» . Журнал ЭМБО . 16 (9): 2240–2250. дои : 10.1093/emboj/16.9.2240 . ПМК 1169826 . ПМИД 9171339 .
- ^ Перейти обратно: а б Кадлецова З., Спилман С.Дж., Лорке Д., Моханакришнан А., Рид Д.К., Шмид С.Л. (январь 2017 г.). «Регуляция клатрин-опосредованного эндоцитоза путем иерархической аллостерической активации AP2» . Журнал клеточной биологии . 216 (1): 167–179. дои : 10.1083/jcb.201608071 . ПМК 5223608 . ПМИД 28003333 .
- ^ Рейдер А., Баркер С.Л., Мишра С.К., Им Ю.Дж., Мальдонадо-Баес Л., Херли Дж.Х. и др. (октябрь 2009 г.). «Syp1 представляет собой консервативный эндоцитарный адаптер, который содержит домены, участвующие в отборе груза и трубчатости мембраны» . Журнал ЭМБО . 28 (20): 3103–3116. дои : 10.1038/emboj.2009.248 . ПМК 2771086 . ПМИД 19713939 .
- ^ Хенне В.М., Букро Э., Мейнеке М., Эвергрен Э., Валлис Ю., Миттал Р., МакМахон Х.Т. (июнь 2010 г.). «Белки FCHo являются нуклеаторами клатрин-опосредованного эндоцитоза» . Наука . 328 (5983): 1281–1284. дои : 10.1126/science.1188462 . ПМЦ 2883440 . ПМИД 20448150 .
- ^ Кокуччи Э., Аге Ф., Булан С., Кирххаузен Т. (август 2012 г.). «Первые пять секунд жизни ямы, покрытой клатрином» . Клетка . 150 (3): 495–507. дои : 10.1016/j.cell.2012.05.047 . ПМК 3413093 . ПМИД 22863004 .
- ^ Гош П., Корнфельд С. (март 2003 г.). «Связывание AP-1 с сигналами сортировки и высвобождение из везикул, покрытых клатрином, регулируется фосфорилированием» . Журнал клеточной биологии . 160 (5): 699–708. дои : 10.1083/jcb.200211080 . ПМК 2173368 . ПМИД 12604586 .
- ^ Рикотта Д., Коннер С.Д., Шмид С.Л., фон Фигура К., Хонинг С. (март 2002 г.). «Фосфорилирование субъединицы мю AP2 с помощью AAK1 обеспечивает высокое сродство связывания с сигналами сортировки мембранных белков» . Журнал клеточной биологии . 156 (5): 791–795. дои : 10.1083/jcb.200111068 . ПМК 2173304 . ПМИД 11877457 .
- ^ Перейти обратно: а б Тянь Ю, Чанг Дж. К., Фан Э. Ю., Флажолет М., Грингард П. (октябрь 2013 г.). «Адапторный комплекс AP2/PICALM посредством взаимодействия с LC3 нацелен на APP-CTF болезни Альцгеймера для терминальной деградации посредством аутофагии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (42): 17071–17076. дои : 10.1073/pnas.1315110110 . ПМК 3801056 . ПМИД 24067654 .
- ^ Дхингра А., Александр Д., Рейес-Ревелес Дж., Шарп Р., Бозе-Батталья К. (2018). «Изоформы легкой цепи 3 (LC3) белка 1, ассоциированного с микротрубочками, в РПЭ и сетчатке». Дегенеративные заболевания сетчатки . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 1074. стр. 609–616. дои : 10.1007/978-3-319-75402-4_74 . ISBN 978-3-319-75401-7 . ПМИД 29721994 .