✖


Jump to content

Центральная толерантность

В иммунологии , центральная толерантность (также известная как негативный отбор ) — это процесс устранения любых развивающихся Т- или В-лимфоцитов которые являются аутореактивными, то есть реагируют на сам организм. [ 1 ] Благодаря устранению аутореактивных лимфоцитов толерантность гарантирует, что иммунная система не атакует собственные пептиды . [ 2 ] Созревание лимфоцитов (и центральная толерантность) происходит в первичных лимфоидных органах, таких как костный мозг и тимус . У млекопитающих В-клетки созревают в костном мозге, а Т-клетки — в тимусе. [ 1 ]

Центральная толерантность не идеальна, поэтому периферическая толерантность существует как вторичный механизм, гарантирующий, что Т- и В-клетки не будут самореактивными после того, как они покинут первичные лимфоидные органы. [ 3 ] [ нужна страница ] Периферическая толерантность отличается от центральной толерантности тем, что она возникает, когда развивающиеся иммунные клетки покидают первичные лимфоидные органы (тимус и костный мозг) до их экспорта на периферию. [ 1 ]

Функция

[ редактировать ]

Центральная толерантность необходима для правильного функционирования иммунных клеток, поскольку она помогает гарантировать, что зрелые В-клетки и Т-клетки не распознают аутоантигены как чужеродные микробы. [ 2 ] Более конкретно, необходима центральная толерантность, поскольку рецепторы Т-клеток (TCR) и рецепторы В-клеток (BCR) образуются клетками посредством случайной соматической перестройки. [ 1 ] Этот процесс, известный как рекомбинация V(D)J , важен, поскольку он увеличивает разнообразие рецепторов, что увеличивает вероятность того, что В-клетки и Т-клетки будут иметь рецепторы для новых антигенов. [ 1 ] Разнообразие соединений возникает во время рекомбинации и служит для дальнейшего увеличения разнообразия BCR и TCR. [ 1 ] Производство случайных TCR и BCR является важным методом защиты от микробов из-за их высокой частоты мутаций. Этот процесс также играет важную роль в обеспечении выживания вида, поскольку внутри вида будет существовать множество рецепторов – это обеспечивает очень высокую вероятность того, что хотя бы у одного представителя вида будут рецепторы для нового антигена. [ 1 ]

Хотя процесс соматической рекомбинации важен для успешной иммунной защиты, он может привести к аутореактивности. Например, отсутствие функционального RAG1/2 , ферментов, необходимых для соматической рекомбинации, связано с развитием иммунной цитопении, при которой антитела вырабатываются против клеток крови пациента. [ 4 ] Из-за природы случайной рекомбинации рецепторов будут вырабатываться некоторые BCR и TCR, которые распознают аутоантигены как чужеродные. [ 2 ] Это проблематично, поскольку эти В- и Т-клетки, если они активированы, вызовут иммунный ответ против самих себя, если не будут убиты или инактивированы центральными механизмами толерантности. [ 5 ] [ нужна страница ] Следовательно, без центральной толерантности иммунная система может атаковать себя, что не является устойчивым и может привести к аутоиммунному заболеванию. [ 3 ] [ нужна страница ]

Механизм

[ редактировать ]

Результатом центральной толерантности является популяция лимфоцитов, которые не вызывают иммунного ответа на аутоантигены. Эти клетки используют свою специфичность TCR или BCR для распознавания чужеродных антигенов, чтобы играть свою специфическую роль в иммунной реакции против этих антигенов. [ 2 ] [ 6 ]

Таким образом, механизмы центральной толерантности гарантируют, что лимфоциты, которые распознают аутоантигены таким образом, что это может поставить под угрозу хозяина, не высвободятся на периферию.

Примечательно, что Т-клетки, несмотря на механизмы толерантности, по крайней мере в некоторой степени являются аутореактивными. TCR обычных Т-клеток должен быть способен распознавать части молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) ( класс I MHC в случае CD8+ Т-клеток или класс MHC II в случае CD4+ Т-клеток), чтобы обеспечить правильное взаимодействие с антигенпрезентирующей клеткой. Более того, TCR регуляторных Т-клеток (Treg-клеток) напрямую реагируют на аутоантигены (хотя их аутореактивность не очень сильна) и используют эту аутореактивность для регулирования иммунных реакций путем подавления иммунной системы, когда она не должна быть активной. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Важно отметить, что лимфоциты могут развивать толерантность только к антигенам, которые присутствуют в костном мозге (для В-клеток) и тимусе (для Т-клеток). [ 9 ]

Т-клетка

[ редактировать ]

Предшественники Т-клеток (также называемые тимоцитами ) создаются в костном мозге , а затем мигрируют в тимус , где продолжают свое развитие. [ 1 ] [ 10 ] Во время этого развития тимоциты выполняют рекомбинацию V(D)J , и некоторые из развивающихся клонов Т-клеток продуцируют TCR, который совершенно нефункционален (не способен связывать комплексы пептид-MHC), а некоторые продуцируют TCR, который является самореактивным и, следовательно, может способствовать аутоиммунитет. [ 11 ] [ 2 ] Таким образом, эти «проблемные» клоны удаляются из пула Т-клеток с помощью определенных механизмов.

Сначала во время « положительного отбора » тимоциты проверяют, работают ли их TCR правильно, а те, у кого TCR нефункциональны, удаляются путем апоптоза . [ 6 ] [ 7 ] Механизм получил свое название, потому что он отбирает для выживания только те тимоциты, TCR которых действительно взаимодействуют с комплексами пептид-MHC на антигенпредставляющих клетках в тимусе.

На поздней стадии положительного отбора другой процесс, называемый « ограничением MHC происходит » (или обязательством по линии). В этом процессе тимоциты, TCR которых распознают молекулы MHCI ( класс MHC I ), становятся CD4-CD8+, а тимоциты, TCR которых распознают MHCII ( класс MHC II ), становятся CD4+ CD8-.

Впоследствии положительно отобранные тимоциты проходят « негативный отбор », который проверяет тимоциты на самореактивность. Клетки, которые обладают сильной самореактивностью (и, следовательно, склонны атаковать клетки-хозяева), удаляются путем апоптоза. Тимоциты, которые все еще являются самореактивными, но лишь незначительно развиваются в Т-регуляторные (Treg) клетки. Тимоциты, которые не являются самореактивными, становятся зрелыми наивными Т-клетками. И Treg, и зрелые наивные Т-клетки впоследствии мигрируют во вторичные лимфоидные органы. [ 6 ] [ 7 ] Негативный отбор получил свое название потому, что он отбирает для выживания только те тимоциты, TCR которых не взаимодействуют (или взаимодействуют лишь незначительно) с комплексами пептид-MHC на антигенпредставляющих клетках тимуса.

Два других термина - рецессивная и доминантная толерантность также важны в отношении центральной толерантности Т-клеток. Оба термина относятся к двум возможным путям установления толерантности к конкретному антигену (обычно аутоантигену). « Рецессивная толерантность » означает, что антиген переносится за счет удаления тех Т-клеток, которые способствуют иммунному ответу против антигена (удаление аутореактивных клеток при отрицательной селекции). « Доминантная толерантность » означает, что клоны Т-клеток, специфичные для антигена, превращаются в Treg-клетки и, следовательно, подавляют иммунный ответ против антигена (селекция Treg во время отрицательной селекции). [ 6 ] [ 7 ] [ 12 ]

Этапы толерантности Т-клеток [ 2 ] [ 13 ]

  1. Развитие предшественников Т-клеток [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Предшественники Т-клеток происходят из костного мозга (КМ). Популяция самых ранних гемопоэтических предшественников не несет маркеров дифференцированных клеток (за это их называют Lin- «линейно-негативными»), но экспрессирует такие молекулы, как SCA1 (антиген стволовых клеток) и KIT (рецептор фактора стволовых клеток SCF). На основании этих маркеров клетки называются LSK (Lineage-SCA1-KIT). Эту популяцию можно далее разделить на основе экспрессии таких маркеров, как CD150 и FMS-родственная тирозинкиназа 3 (FLT3), на CD150+ FLT3-гематопоэтические стволовые клетки (HSC) и мультипотентные предшественники CD150-FLT3low (MPP). ЗКП являются «настоящими гемопоэтическими стволовыми клетками », поскольку они обладают способностью к самообновлению (генерации новых ЗКП), а также потенциалом дифференцироваться во все типы клеток крови. Прямыми потомками ГСК являются более зрелые мультипотентные предшественники (МПП), которые быстро пролиферируют, могут дифференцироваться во все типы клеток крови, но не способны к самообновлению (не обладают способностью бесконечно генерировать новые МПП, и поэтому ГСК необходимы для создание новых МПП). Некоторые из MPP дополнительно усиливают экспрессию FLT3 (становясь CD150-FLT3high) и начинают активировать гены, специфичные для лимфоидной линии (например, Rag1) (но остаются Lin-). Эти предшественники (все еще принадлежащие клеткам LSK) состоят из двух сходных популяций, называемых MPPs с лимфоидной праймацией (LMPPs) и ранними лимфоидными предшественниками (ELPs). LMPPs/ELPs впоследствии дают начало общим лимфоидным предшественникам (CLP). Эти клетки (FLT3high LIN-KITlow) не принадлежат к пулу LSK, являются более зрелыми и более склонными к лимфоидному клону, а это означает, что при нормальных обстоятельствах они в конечном итоге дают начало Т- или В-клеткам или другим лимфоцитам ( NK-клетки ). Но поскольку они являются лишь предшественниками, судьба их клеток строго не предопределена, и они все еще обладают способностью дифференцироваться в другие линии.
  2. Миграция в тимус [ 14 ] [ 16 ] [ 17 ] Предшественники костного мозга (BM), даже HSC, обладают способностью случайным образом выходить из BM в кровоток и, таким образом, могут быть легко обнаружены там. Следовательно, после образования предшественники Т-клеток покидают BM и случайным образом разносятся кровью по всему организму. В момент достижения посткапиллярных венул в кортико-медуллярном соединении тимуса они начинают замедляться и катиться по эндотелию, поскольку все предшественники, включая клетки LSK, экспрессируют на своей поверхности гликопротеин PSGL1, который является лигандом P-селектина, экспрессируется на эндотелии тимуса. Но из всех вышеупомянутых предшественников Т-клеток только LMPP/ELP и CLP экспрессируют хемокиновые рецепторы CCR7 и CCR9, которые позволяют им проникать в тимус. Эндотелий тимуса экспрессирует хемокины CCL19 и CCL21, которые являются лигандами для CCR7, и CCL25, который является лигандом для CCR9. Заключительная часть входа в тимус еще полностью не изучена. Предлагаемая модель состоит в том, что рецепторное восприятие хемокинов предшественниками активирует их интегрины (предполагаемые интегрины - VLA-4 и LFA-1), которые взаимодействуют с лигандами на эндотелии. Это взаимодействие останавливает вращение, приводит к остановке клеток и, наконец, к трансмиграции по градиенту хемокинов внутри тимуса. Следовательно, все предшественники будут перемещаться по эндотелию тимуса, но только LMPPs/ELP и CLPs войдут в тимус, потому что только они имеют для этого соответствующий рецепторный аппарат. Механизм очень похож на трансмиграция , которая используется лейкоцитами для проникновения в лимфатические узлы или воспаленные ткани.
  3. Раннее развитие тимуса [ 14 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] С момента, когда LMPPs/ETP и CLP входят в тимус в кортикомедуллярном соединении, они называются предшественниками заселения тимуса (TSP). TSP сильно пролиферируют и начинают мигрировать в субкапсулярную зону тимуса. Неизвестно, какие сигналы стимулируют миграцию. Одна из возможностей заключается в том, что они мигрируют по хемокиновым градиентам, используя рецепторы CXCR4, CCR7 и CCR9, но миграция также может осуществляться только за счет взаимодействия интегринов и других клеток и ECM (внеклеточного матрикса) без прямого участия хемокинов. [ 14 ] По мере того, как они мигрируют в субкапсулярную зону, TSP продолжают свою дифференцировку, которая обусловлена ​​главным образом микроокружением тимуса. Из многих сигналов, которые TSP и др. последующие предшественники получают из микроокружения, передача сигналов Notch особенно важна для управления судьбой их дифференцировки. Предшественники экспрессируют рецептор Notch1, который активируется лигандами, присутствующими в ткани тимуса. Последующая активация пути Notch приводит к постепенной утрате способности предшественников генерировать другие клеточные линии, и в конечном итоге они становятся способны создавать только Т-клетки, но это происходит на более поздних стадиях дифференцировки. На стадии TSP предшественники еще сохраняют способность создавать как лимфоидные, так и миелоидные клетки. Учитывая их способность генерировать другие клеточные линии (в основном in vitro), даже обсуждается, что они могут физиологически, по крайней мере частично, способствовать образованию других типов клеток, присутствующих в тимусе, главным образом плазмацитоидных дендритных клеток (pDC). Но это еще не было четко доказано. [ 19 ]
  4. Ступени от DN до DP [ 14 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] На следующем этапе TSP дают начало ранним предшественникам тимуса (ETP), также называемым клетками двойного негативного 1 (DN1). Термин «двойной негатив» относится к тому факту, что на этой стадии предшественники не экспрессируют корецепторы CD4 и CD8 (иногда их даже называют «тройным негативом», поскольку они также не экспрессируют комплекс CD3). Стадии DN можно отличить по экспрессии поверхностных маркеров CD44 и CD25, при этом клетки DN1 представляют собой CD44+ CD25-. Подобно TSP, клетки DN1 по-прежнему способны генерировать другие типы клеток, помимо Т-клеток, такие как B-клетки, NK-клетки, DC и макрофаги (лимфоидного и миелоидного происхождения). [ 18 ] Но благодаря передаче сигналов Notch они начинают переходить к линии Т-клеток путем экспрессии факторов транскрипции (TF), таких как GATA3 и TCF1. Впоследствии клетки DN1 дифференцируются в клетки DN2, то есть CD44+ и ​​CD25+. Стадию DN2 можно разделить на две подстадии DN2a и DN2b. Переход от более ранней подстадии DN2a к более поздней DN2b также называется коммитентацией, поскольку именно в этот момент предшественники Т-клеток окончательно и полностью теряют способность генерировать другие клеточные линии и с этого момента они могут (даже in vitro) только дифференцироваться в Т-клетки. После коммитирования, на подстадии DN2b, предшественники также начинают продуцировать комплекс CD3 (сигнальный компонент будущего рецепторного комплекса TCR). Далее предшественники продолжают дифференцировку в фазу DN3, в которой они представляют собой CD44-CD25+. На этом этапе клетки наконец достигают субкапсулярной зоны тимуса, продолжают пролиферировать и, самое главное, начинают экспрессировать Rag1 и Rag2. (рекомбиназы V(D)J-рекомбинации Т- или В-клеточных рецепторов). Следовательно, именно на стадии DN3 предшественники Т-клеток начинают строить свои TCR. [ 18 ] [ 19 ] Также на этом этапе предшественники решают, станут ли они αβ или γδ Т-клетками. Есть две возможные модели того, как принимается этот шаг решения. Первая возможность состоит в том, что судьба клеток просто определяется во время развития предшественника путем детерминации, аналогичной развитию других клеточных линий. Следовательно, некоторые предшественники Т-клеток коммитируются с γδ Т-клеткой и, следовательно, на этом этапе рекомбинируют γδTCR, а некоторые коммитируются с αβ Т-клеткой и аналогичным образом рекомбинируют αβTCR. Другая и более общепринятая модель состоит в том, что обязательство определяется во время реаранжировки и формирования TCR. Поскольку рекомбинация V(D)J представляет собой поэтапный процесс, предшественники сначала рекомбинируют свои гены с образованием γδTCR. На данный момент решает сила сигнала, который производит вновь сформированный TCR. Если γδTCR сформирован правильно и получает сильный сигнал при взаимодействии с лигандами, присутствующими в тимусе, то предшественник продолжает свое развитие в γδ Т-клетку посредством специфических процессов отбора. Если предшественник Т-клеток получает только слабый сигнал, то образование γδTCR нарушается и начинается рекомбинация в сторону αβTCR. [ 18 ] [ 20 ] [ 21 ] Эти предшественники сначала рекомбинируют цепь TCRβ и объединяют ее с инвариантным TCRα (цепью-заменителем), а на предыдущих стадиях образуют комплекс CD3 с образованием так называемого пре-TCR. С этим преждевременным TCR они вступают в процесс, называемый β-отбором . Это этап контроля, на котором предшественнику необходимо получить положительный сигнал от пре-TCR, чтобы выжить. Кроме того, им необходим сигнал от CXCR4 (лиганд - CXCL12), который здесь служит не для прямой миграции, а как сигнал выживания наряду с передачей сигналов Notch. Следовательно, этап β-отбора контролирует, правильно ли сформирована и функциональна цепь TCRβ. Его также можно понимать как позитивный отбор, специфичный только для цепи TCRβ (цепь TCRα еще не сформирована), но контроль аутореактивности не включен в этот этап и происходит позже, особенно в медуллярном отделе. Клетки, которые не создают функциональный γδTCR или пре-TCR или не проходят успешно β-селекцию, удаляются путем апоптоза. [ 18 ] [ 20 ] Клетки, успешно прошедшие β-селекцию, продолжают свое развитие до стадии DN4, прекращают экспрессию CD25, превращаясь в CD44-CD25-, и начинают миграцию внутри коры тимуса. Опять же, не совсем ясно, что движет миграцией. Вероятно, рецепторы CXCR4 и CXCR9 на клетках DN4 управляют миграцией по градиентам хемокинов CXCL12 и CCL25, хотя были установлены и другие модели миграции в кору, в основном основанные на динамике движения клеток за счет их обширной пролиферации или токов жидкости в тимусе. без прямого участия миграции, управляемой хемокинами. Клетки DN4 впоследствии начинают экспрессировать корецепторы CD8 и CD4, превращаясь в клетки CD8+ CD4+ DP (DP означает двойной положительный результат, поскольку они экспрессируют оба корецептора). Попав в кору тимуса, клетки DP завершают перестройку цепи TCRα, что приводит к образованию полного комплекса αβTCR, который отмечает, что клетки готовы к положительному отбору, который происходит в коре тимуса. [ 14 ] [ 18 ]
  5. Во время положительной селекции Т-клетки проверяют на их способность аффинно связывать комплексы пептид-MHC. Если Т-клетка не может связывать комплекс MHC класса I или MHC класса II , она не получает сигналов выживания и погибает в результате апоптоза. Рецепторы Т-клеток с достаточным сродством к комплексам пептид-MHC отбираются для выживания.
    • В зависимости от того, связывается ли Т-клетка с MHC I или II, она станет CD8+ или CD4+ Т-клеткой соответственно.
    • Позитивный отбор происходит в коре тимуса с помощью эпителиальных клеток тимуса, содержащих поверхностные молекулы MHC I и MHC II.
  6. Во время негативного отбора Т-клетки проверяются на их близость к самим себе. Если они связывают собственный пептид, то им передается сигнал к апоптозу (процессу клональной делеции).
    • Эпителиальные клетки тимуса проявляют аутоантиген к Т-клеткам, чтобы проверить их сродство к себе.
    • Регуляторы транскрипции AIRE и Fezf2 играют важную роль в экспрессии собственных тканевых антигенов на эпителиальных клетках тимуса в тимусе.
    • Негативная селекция происходит в кортико-медуллярном соединении и в мозговом веществе тимуса.
  7. Т-клетки, которые не связываются с самим собой, но распознают комплексы антиген/MHC и представляют собой либо CD4+, либо CD8+, мигрируют во вторичные лимфоидные органы как зрелые наивные Т-клетки.

Регуляторные Т-клетки — это еще один тип Т-клеток, созревающих в тимусе. Селекция Т-рег-клеток происходит в мозговом веществе тимуса и сопровождается транскрипцией FOXP3 . T-reg-клетки важны для регулирования аутоиммунитета, подавляя иммунную систему, когда она не должна быть активной. [ 8 ]

На этом рисунке изображен процесс положительной селекции и ограничения MHC для Т-клеток.
На этом рисунке изображен процесс отрицательного отбора Т-клеток.
Легенда к рисункам отбора Т-клеток.

В-клетка

[ редактировать ]
На этом рисунке изображен процесс отбора В-клеток в костном мозге.

Незрелые В-клетки костного мозга подвергаются негативному отбору, когда они связывают собственные пептиды. [ 2 ]

Правильно функционирующие рецепторы В-клеток распознают чужеродные антигены или молекулярные белки, связанные с патогеном ( PAMP ). [ 1 ]

Основные последствия аутореактивности BCR [ 1 ] [ 2 ]

  1. Апоптоз (клональная делеция)
  2. Редактирование рецепторов : аутореактивные В-клетки меняют специфичность путем перестройки генов и развивают новый BCR, который не реагирует на себя. Этот процесс дает В-клетке возможность редактировать BCR до того, как она получит сигнал об апоптозе или станет анергической.
  3. Индукция анергии (состояние нереактивности)

Генетические заболевания

[ редактировать ]

Генетические дефекты центральной толерантности могут привести к аутоиммунитету.

  • Синдром аутоиммунной полиэндокринопатии I типа вызван мутациями человеческого гена AIRE . Это приводит к отсутствию экспрессии периферических антигенов в тимусе и, следовательно, к отсутствию негативного отбора в отношении ключевых периферических белков, таких как инсулин. [ 22 ] [ 23 ] В результате возникают множественные аутоиммунные симптомы.

История

[ редактировать ]

Впервые центральную толерантность использовал Рэй Оуэн в 1945 году, когда он заметил, что дизиготные близнецы крупного рогатого скота не производят антитела, когда одному из близнецов вводили кровь другого. [ 24 ] Его выводы были подтверждены более поздними экспериментами Гашека и Биллингема. [ 24 ] Результаты были объяснены гипотезой клонального отбора Бёрнета . [ 25 ] Бёрнет и Медавар получили Нобелевскую премию в 1960 году за работу по объяснению того, как работает иммунная толерантность. [ 25 ] [ 26 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Оуэн Дж.А., Пунт Дж., Стрэнфорд С.А., Джонс П.П., Куби Дж. (2013). Куби иммунология (7-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN  978-1-4292-1919-8 . OCLC   820117219 .
  2. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Романьяни С (2006). «Иммунологическая толерантность и аутоиммунитет». Внутренняя и неотложная медицина . 1 (3): 187–196. дои : 10.1007/bf02934736 . ПМИД   17120464 . S2CID   27585046 .
  3. ^ Jump up to: а б Джейнвей-младший, Калифорния, Трэверс П., Уолпорт М., Шломчик М.Дж. (2001). Иммунобиология 5: Иммунная система в здоровье и болезнях (5-е изд.). Нью-Йорк: Гарленд. ISBN  978-0-8153-3642-6 . OCLC   45708106 .
  4. ^ Чен К., Ву В., Мэтью Д., Чжан Ю., Браун С.К., Розен Л.Б. и др. (март 2014 г.). «Аутоиммунитет из-за дефицита RAG и предполагаемая заболеваемость мутациями RAG1/2» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 133 (3): 880–2.e10. дои : 10.1016/j.jaci.2013.11.038 . ПМК   4107635 . ПМИД   24472623 .
  5. ^ Джейнвей-младший, Калифорния, Трэверс П., Уолпорт М., Шломчик М.Дж. (2001). «Глава 13 – Самотолерантность и ее потеря» . Иммунобиология 5: Иммунная система в здоровье и болезнях (5-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Garland Science. стр. 533–546. ISBN  978-0-443-07098-3 .
  6. ^ Jump up to: а б с д и Кляйн Л., Роби Э.А., Се К.С. (январь 2019 г.). «Центральный CD4 + Толерантность к Т-клеткам: делеция или регуляторная дифференцировка Т-клеток» (PDF) . Nature Reviews. Immunology . 19 (1): 7–18. doi : 10.1038/s41577-018-0083-6 . PMID   30420705 .
  7. ^ Jump up to: а б с д Лю Ю.Дж. (май 2006 г.). «Единая теория центральной толерантности вилочковой железы». Тенденции в иммунологии . 27 (5): 215–221. дои : 10.1016/j.it.2006.03.004 . ПМИД   16580260 .
  8. ^ Jump up to: а б Беттелли Э., Кэрриер Ю., Гао В., Корн Т., Стром Т.Б., Оукка М. и др. (май 2006 г.). «Реципрокные пути развития для генерации патогенных эффекторных TH17 и регуляторных Т-клеток». Природа . 441 (7090): 235–238. Бибкод : 2006Natur.441..235B . дои : 10.1038/nature04753 . ПМИД   16648838 . S2CID   4391497 .
  9. ^ Малхотра Д., Линехан Дж.Л., Дилипан Т., Ли Ю.Дж., Пурта В.Е., Лу Дж.В. и др. (февраль 2016 г.). «Толерантность устанавливается в поликлональных CD4(+) Т-клетках с помощью различных механизмов в соответствии с паттернами экспрессии собственных пептидов» . Природная иммунология . 17 (2): 187–195. дои : 10.1038/ni.3327 . ПМЦ   4718891 . ПМИД   26726812 .
  10. ^ Косвей Э.Дж., Охигаши И., Шаубле К., Парнелл С.М., Дженкинсон В.Е., Лютер С. и др. (июль 2018 г.). «Формирование внутритимического пула дендритных клеток требует CCL21-опосредованного рекрутирования CCR7. + Прародители тимуса» . Журнал иммунологии . 201 (2): 516–523. : 10.4049 /jimmunol.1800348 . PMC   6036229. . PMID   29784760 doi
  11. ^ Палмер Э. (май 2003 г.). «Негативный отбор – удаление плохих парней из репертуара Т-клеток». Обзоры природы. Иммунология . 3 (5): 383–391. дои : 10.1038/nri1085 . ПМИД   12766760 .
  12. ^ Ким Дж.М., Расмуссен Дж.П., Руденский А.Ю. (февраль 2007 г.). «Регуляторные Т-клетки предотвращают катастрофический аутоиммунитет на протяжении всей жизни мышей». Природная иммунология . 8 (2): 191–197. дои : 10.1038/ni1428 . ПМИД   17136045 .
  13. ^ Срент Дж., Кисимото Х. (май 2001 г.). «Тимус и центральная толерантность» . Философские труды Лондонского королевского общества . Серия Б, Биологические науки. 356 (1409): 609–616. дои : 10.1098/rstb.2001.0846 . ПМЦ   1088448 . ПМИД   11375064 .
  14. ^ Jump up to: а б с д и ж С любовью, Пол Э.; Бхандула, Авинаш (2011). «Интеграция сигналов и перекрестные помехи во время миграции и эмиграции тимоцитов» . Обзоры природы Иммунология . 11 (7): 469–477. дои : 10.1038/nri2989 . ISSN   1474-1733 . ПМК   3710714 . ПМИД   21701522 .
  15. ^ Злотов, Дэниел А.; Шварц, Бенджамин А.; Бхандула, Авинаш (2008). «Долгий путь к тимусу: генерация, мобилизация и циркуляция предшественников Т-клеток у мышей и человека» . Семинары по иммунопатологии . 30 (4): 371–382. дои : 10.1007/s00281-008-0133-4 . ISSN   1863-2297 . ПМИД   18925398 .
  16. ^ Jump up to: а б Злотов, Дэниел А.; Самбандам, Ариважаган; Логан, Теодор Д.; Белл, Дж. Джеремия; Шварц, Бенджамин А.; Бхандула, Авинаш (11 марта 2010 г.). «CCR7 и CCR9 вместе рекрутируют гемопоэтические предшественники во взрослый тимус» . Кровь . 115 (10): 1897–1905. дои : 10.1182/blood-2009-08-237784 . ISSN   0006-4971 . ПМЦ   2837318 . ПМИД   19965655 .
  17. ^ Jump up to: а б с Злотов, Дэниел А.; Бхандула, Авинаш (2011). «Миграция гемопоэтических предшественников во взрослый тимус» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1217 (1): 122–138. Бибкод : 2011NYASA1217..122Z . дои : 10.1111/j.1749-6632.2010.05881.x . ISSN   0077-8923 . ПМК   3076003 . ПМИД   21251013 .
  18. ^ Jump up to: а б с д и ж г Шах, Дивья К.; Суньига-Пфлюкер, Хуан Карлос (1 мая 2014 г.). «Обзор внутритимических сложностей развития Т-клеток» . Журнал иммунологии . 192 (9): 4017–4023. doi : 10.4049/jimmunol.1302259 . ISSN   0022-1767 . ПМИД   24748636 .
  19. ^ Jump up to: а б с д Ротенберг, Эллен В. (2021). «Одноклеточное понимание гематопоэтической генерации предшественников Т-лимфоцитов у мышей и человека» . Экспериментальная гематология . 95 : 1–12. дои : 10.1016/j.exphem.2020.12.005 . ПМЦ   8018899 . ПМИД   33454362 .
  20. ^ Jump up to: а б Паркер, Морган Э.; Чиофани, Мария (2020). «Регуляция диверсификации эффекторов γδ Т-клеток в тимусе» . Границы в иммунологии . 11:42 . дои : 10.3389/fimmu.2020.00042 . ISSN   1664-3224 . ПМК   6992645 . ПМИД   32038664 .
  21. ^ Чиофани, Мария; Суньига-Пфлюкер, Хуан Карлос (2010). «Определение развития γδ и αβ Т-клеток» . Обзоры природы. Иммунология . 10 (9): 657–663. дои : 10.1038/nri2820 . ISSN   1474-1741 . ПМИД   20725107 .
  22. ^ Андерсон М.С., Венанци Э.С., Кляйн Л., Чен З., Берзиньш С.П., Терли С.Дж. и др. (ноябрь 2002 г.). «Проекция иммунологической собственной тени в тимусе с помощью белка aire». Наука . 298 (5597): 1395–1401. Бибкод : 2002Sci...298.1395A . дои : 10.1126/science.1075958 . ПМИД   12376594 . S2CID   13989491 .
  23. ^ Листон А., Лесаж С., Уилсон Дж., Пелтонен Л., Гуднау CC (апрель 2003 г.). «Aire ​​регулирует отрицательный отбор органоспецифичных Т-клеток». Природная иммунология . 4 (4): 350–354. дои : 10.1038/ni906 . ПМИД   12612579 . S2CID   4561402 .
  24. ^ Jump up to: а б Шварц Р.Х. (апрель 2012 г.). «Исторический обзор иммунологической толерантности» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 4 (4): а006908. doi : 10.1101/cshperspect.a006908 . ПМК   3312674 . ПМИД   22395097 .
  25. ^ Jump up to: а б Листон А (январь 2011 г.). «Иммунологическая толерантность через 50 лет после Нобелевской премии Бёрнета» . Иммунология и клеточная биология . 89 (1): 14–15. дои : 10.1038/icb.2010.138 . ПМИД   21209621 .
  26. ^ Сильверстайн А.М. (март 2016 г.). «Любопытный случай с Нобелевской премией 1960 года Бёрнету и Медавару» . Иммунология . 147 (3): 269–274. дои : 10.1111/imm.12558 . ПМЦ   4754613 . ПМИД   26790994 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Central_tolerance&oldid=1235139349"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: a5599a9101f9241706411a036f913bb1__1721240460
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/a5/b1/a5599a9101f9241706411a036f913bb1.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Central tolerance - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)