Ограничение MHC
Распознавание антигена, ограниченное MHC , или ограничение MHC , относится к тому факту, что Т-клетка может взаимодействовать с молекулой собственного главного комплекса гистосовместимости и связанным с ней чужеродным пептидом, но будет реагировать на антиген только тогда, когда он связан с определенным Молекула МНС. [ 1 ]
Когда чужеродные белки попадают в клетку, они разбиваются на более мелкие части, называемые пептидами. Эти пептиды, также известные как антигены, могут происходить от таких патогенов, как вирусы или внутриклеточные бактерии. Чужеродные пептиды выносятся на поверхность клетки и презентируются Т-клеткам с помощью белков, называемых главным комплексом гистосовместимости (MHC). Во время развития Т-клеток Т-клетки проходят процесс отбора в тимусе, чтобы гарантировать, что рецептор Т-клеток ( TCR ) не распознает молекулу MHC, презентирующую аутоантигены, т.е. его аффинность не слишком высока. Высокое сродство означает, что он будет аутореактивным, но отсутствие сродства означает, что он не будет достаточно прочно связываться с MHC. В результате процесса отбора развиваются Т-клетки со специфическими TCR, которые могут реагировать только на определенные молекулы MHC , но не на другие. Тот факт, что TCR распознает только некоторые молекулы MHC, но не другие, способствует «ограничению MHC». Биологическая причина ограничения MHC заключается в предотвращении образования ненужных блуждающих лимфоцитов, что обеспечивает экономию энергии и материалов для построения клеток. [ 2 ]
Т-клетки представляют собой тип лимфоцитов, которые играют важную роль в иммунной системе для активации других иммунных клеток. Т-клетки распознают чужеродные пептиды через Т-клеточные рецепторы (TCR) на поверхности Т-клеток, а затем выполняют разные роли в зависимости от типа Т-клеток, чтобы защитить хозяина от чужеродного пептида, который может произошли от патогенов, таких как бактерии, вирусы или паразиты. Обеспечивая ограничение, согласно которому Т-клетки активируются пептидными антигенами только тогда, когда антигены связаны с собственными молекулами MHC, ограничение MHC добавляет еще одно измерение к специфичности рецепторов Т-клеток , так что антиген распознается только как комплексы пептид-MHC. [ 3 ]
Ограничение MHC в Т-клетках происходит во время их развития в тимусе, в частности, при положительном отборе. [ 4 ] Только тимоциты (развивающиеся Т-клетки в тимусе), которые способны связываться с соответствующим сродством с молекулами MHC, могут получить сигнал выживания и перейти на следующий уровень отбора. Ограничение MHC важно для правильного функционирования Т-клеток, когда они покидают тимус, поскольку оно позволяет рецепторам Т-клеток связываться с MHC и обнаруживать клетки, инфицированные внутриклеточными патогенами, вирусными белками и несущие генетические дефекты. Две модели, объясняющие возникновение ограничений, — это модель зародышевой линии и модель отбора.
Модель зародышевой линии предполагает, что ограничение MHC является результатом эволюционного давления, благоприятствующего рецепторам Т-клеток, которые способны связываться с MHC. [ 5 ] Модель отбора предполагает, что не все рецепторы Т-клеток демонстрируют ограничение MHC, однако после селекции в тимусе экспрессируются только рецепторы Т-клеток с ограничением MHC. [ 6 ] Фактически, обе гипотезы отражаются в определении рестрикции TCR, так что во время селекции происходят как кодируемые зародышевой линией взаимодействия между TCR и MHC, так и взаимодействия корецепторов с CD4 или CD8, сигнализирующие о созревании Т-клеток. [ 7 ]
Введение
[ редактировать ]TCR Т-клеток распознают линейные пептидные антигены только в том случае, если они связаны с молекулой MHC. Другими словами, лиганды TCR представляют собой специфические комплексы пептид-MHC. [ 8 ] Ограничение MHC особенно важно для аутотолерантности, которая гарантирует, что иммунная система не нацеливается на аутоантигены. Когда первичные лимфоциты развиваются и дифференцируются в тимусе или костном мозге , Т-клетки умирают в результате апоптоза , если они проявляют высокое сродство к аутоантигенам, представленным молекулой MHC, или проявляют слишком низкое сродство к собственному MHC. [ 9 ]
Созревание Т-клеток включает две отдельные стадии развития: положительный отбор и отрицательный отбор . Позитивный отбор гарантирует, что любые Т-клетки с достаточно высоким сродством к связанному с MHC пептиду выживут и перейдут к отрицательному отбору, в то время как отрицательный отбор вызывает гибель Т-клеток, которые слишком сильно связывают комплекс собственный пептид-MHC. В конечном итоге Т-клетки дифференцируются и созревают, превращаясь либо в Т-хелперные клетки, либо в Т-цитотоксические клетки. В этот момент Т-клетки покидают первичный лимфоидный орган и попадают в кровоток. [ 10 ]
Взаимодействие между TCR и комплексом пептид-MHC имеет важное значение для поддержания иммунной системы против чужеродных антигенов. Ограничение MHC позволяет TCR обнаруживать клетки-хозяева, которые инфицированы патогенами, содержат чужие белки или несут чужеродную ДНК. Однако ограничение MHC также является причиной хронических аутоиммунных заболеваний и гиперчувствительности. [ 8 ]
Структурная специфика
[ редактировать ]
Комплекс пептид-MHC представляет собой поверхность, которая для TCR выглядит как измененная «я». [ 11 ] Поверхность, состоящая из двух α-спиралей MHC и связанной пептидной последовательности, проецируется от клетки-хозяина к Т-клеткам, TCR которых проецируется от Т-клеток к клеткам-хозяевам. В отличие от Т-клеточных рецепторов, которые распознают линейные пептидные эпитопы, В-клеточные рецепторы распознают множество конформационных эпитопов (включая пептиды, углеводы, липиды и ДНК) со специфическими трехмерными структурами. [ 8 ]
Наложение
[ редактировать ]Введение ограничения MHC на высоковариабельный TCR вызвало горячие споры. Для объяснения введения ограничения MHC были предложены две модели. Модель зародышевой линии предполагает, что ограничение MHC жестко встроено в последовательность зародышевой линии TCR из-за совместной эволюции TCR и MHC для взаимодействия друг с другом. Модель отбора предполагает, что ограничение MHC не является жестко запрограммированным свойством последовательностей TCR зародышевой линии, а навязывается им корецепторами CD4 и CD8 во время положительного отбора. Относительная важность двух моделей еще не определена. [ 12 ]
Модель зародышевой линии
[ редактировать ]Гипотеза зародышевой линии предполагает, что способность связываться с MHC является внутренней и кодируется ДНК зародышевой линии, кодирующей TCR. Это происходит из-за эволюционного давления, которое отбирает TCR, способные связываться с MHC, и отбирает те, которые не способны связываться с MHC. [ 13 ] С момента появления TCR и MHC ~500 миллионов лет назад [ 14 ] у TCR и MHC есть широкие возможности для совместной эволюции и узнавания друг друга. Таким образом, предполагается, что эволюционное давление приведет к консервативным аминокислотным последовательностям в областях контакта с MHCs на TCR. [ 12 ]
Данные рентгеновской кристаллографии показали сопоставимые топологии связывания между различными комплексами TCR и MHC-пептид. [ 15 ] Кроме того, консервативные взаимодействия между TCR и специфическими MHC подтверждают гипотезу о том, что ограничение MHC в некоторой степени связано с совместной эволюцией TCR и MHC. [ 16 ]
Выбор модели
[ редактировать ]Гипотеза отбора утверждает, что ограничение MHC не является внутренним свойством, а накладывается на Т-клетки во время положительного отбора тимуса после образования случайных TCR. [ 17 ] Согласно этой модели, Т-клетки способны распознавать различные пептидные эпитопы, независимые от молекул MHC, прежде чем подвергаться селекции в тимусе. Во время селекции тимуса только Т-клеткам, имеющим сродство к MHC, передается сигнал о выживании после того, как CD4 или CD8 корецепторы также связываются с молекулой MHC. Это называется позитивным отбором. [ 18 ]
Во время позитивной селекции корецепторы CD4 и CD8 инициируют сигнальный каскад после связывания MHC. [ 19 ] Это включает вовлечение Lck, тирозинкиназы, необходимой для созревания Т-клеток, которая связана с цитоплазматическим хвостом корецепторов CD4 или CD8. Модель селекции утверждает, что Lck направляется на TCR корецепторами CD4 и CD8, когда они распознают молекулы MHC. [ 4 ] Поскольку TCR лучше взаимодействуют с Lck, когда они связываются с молекулами MHC, которые связываются с корецепторами в тройном комплексе, Т-клетки, которые могут взаимодействовать с MHC, связанными корецепторами, могут активировать киназу Lck и получить выживание. сигнал. [ 12 ]
В подтверждение этого аргумента можно сказать, что генетически модифицированные Т-клетки без корецепторов CD4 и CD8 экспрессируют MHC-независимые TCR. [ 18 ] Отсюда следует, что ограничение MHC накладывается корецепторами CD4 и CD8 во время положительного отбора Т-клеток.
Примирение
[ редактировать ]Позднее было предложено примирение двух моделей. [ 7 ] предполагая, что предрасположенность как корецептора, так и зародышевой линии к связыванию MHC играет значительную роль в наложении ограничения MHC. Поскольку во время положительной селекции в тимусе отбираются только те Т-клетки, которые способны связываться с MHC, в некоторой степени эволюционное давление отбирает последовательности TCR зародышевой линии, которые связывают молекулы MHC. С другой стороны, как предполагает модель отбора, созревание Т-клеток требует, чтобы TCR связывались с теми же молекулами MHC, что и корецепторы CD4 или CD8 во время селекции Т-клеток, тем самым накладывая ограничение MHC. [ 12 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Иммунобиология: Иммунная система в здоровье и болезни. 5-е издание. Джейнвей К.А. младший, Трэверс П., Уолпорт М. и др. Нью-Йорк: Garland Science; 2001. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10757/ .
- ^ Несмиянов, П (2020). «Презентация антигена и главный комплекс гистосовместимости». Справочный модуль по биомедицинским наукам : 90–98. дои : 10.1016/B978-0-12-818731-9.00029-X . ISBN 9780128012383 . S2CID 234948691 .
- ^ Чарльз Джейнвей-младший; Трэверс, Пол; Уолпорт, Марк; Шломчик, Марк Дж. (1 января 2001 г.). «Распознавание антигена рецепторами В-клеток и Т-клеток» . Гирляндная наука.
- ^ Перейти обратно: а б Ван Летем, Франсуа; Тихонова Анастасия Н.; Певец, Альфред (9 января 2012 г.). «Ограничение MHC накладывается на разнообразный репертуар рецепторов Т-клеток корецепторами CD4 и CD8 во время селекции тимуса» . Тенденции в иммунологии . 33 (9): 437–441. дои : 10.1016/j.it.2012.05.006 . ISSN 1471-4906 . ПМЦ 3427466 . ПМИД 22771139 .
- ^ Кристофер Гарсия, К; Адамс, Джарретт Дж; Фэн, Дэн; Эли, Лорен К. (16 января 2009 г.). «Молекулярная основа смещения зародышевой линии TCR для MHC удивительно проста» . Природная иммунология . 10 (2): 143–147. дои : 10.1038/ni.f.219 . ПМЦ 3982143 . ПМИД 19148199 .
- ^ Коллинз, Эдвард Дж.; Риддл, Дэвид С. (26 августа 2008 г.). «Ориентация стыковки TCR-MHC: естественный отбор или отбор тимуса?». Иммунологические исследования . 41 (3): 267–294. дои : 10.1007/s12026-008-8040-2 . ISSN 0257-277X . ПМИД 18726714 . S2CID 33347746 .
- ^ Перейти обратно: а б Гарсия, К. Кристофер (1 сентября 2012 г.). «Согласование взглядов на предвзятость зародышевой линии Т-клеточных рецепторов для MHC» . Тенденции в иммунологии . 33 (9): 429–436. дои : 10.1016/j.it.2012.05.005 . ПМЦ 3983780 . ПМИД 22771140 .
- ^ Перейти обратно: а б с Пархэм, Питер (1 января 2005 г.). «Принимая во внимание ограничение MHC» . Журнал иммунологии . 174 (1): 3–5. дои : 10.4049/jimmunol.174.1.3 . ISSN 0022-1767 . ПМИД 15611221 .
- ^ Б. Адкинс; С Мюллер; С.И. Окада; Р.А. Райхерт; И. Л. Вайсман; Спангруд, GJ (1 января 1987 г.). «Ранние события созревания Т-клеток». Ежегодный обзор иммунологии . 5 (1): 325–365. дои : 10.1146/annurev.iy.05.040187.001545 . ПМИД 3109456 .
- ^ Кляйн, Людгер; Киевский, Бруно; Аллен, Пол М.; Хогквист, Кристин А. (2014). «Положительный и отрицательный отбор репертуара Т-клеток: что видят (и не видят) тимоциты» . Обзоры природы Иммунология . 14 (6): 377–391. дои : 10.1038/nri3667 . ПМЦ 4757912 . ПМИД 24830344 .
- ^ Бьоркман, П.Дж.; Сапер, Массачусетс; Самрауи, Б.; Беннетт, штат Вашингтон; Строминджер, Дж.Л.; Уайли, округ Колумбия (08 октября 1987 г.). «Сайт связывания чужеродного антигена и области узнавания Т-клетками антигенов гистосовместимости класса I». Природа . 329 (6139): 512–518. Бибкод : 1987Natur.329..512B . дои : 10.1038/329512a0 . ПМИД 2443855 . S2CID 19220084 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Рангараджан, Снеха; Мариуцца, Рой А. (17 марта 2014 г.). «Смещение Т-клеточных рецепторов для MHC: коэволюция или корецепторы?» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 71 (16): 3059–3068. дои : 10.1007/s00018-014-1600-9 . ISSN 1420-682X . ПМЦ 11113676 . ПМИД 24633202 . S2CID 15214132 .
- ^ Инь, Лей; Скотт-Браун, Джеймс; Капплер, Джон В.; Гапен, Лоран; Маррак, Филиппа (1 ноября 2012 г.). «Т-клетки и их многолетняя одержимость MHC» . Иммунологические обзоры . 250 (1): 49–60. дои : 10.1111/imr.12004 . ISSN 1600-065X . ПМЦ 3963424 . ПМИД 23046122 .
- ^ Флайник, Мартин Ф.; Касахара, Масанори (2010). «Происхождение и эволюция адаптивной иммунной системы: генетические события и селективное давление» . Обзоры природы Генетика . 11 (1): 47–59. дои : 10.1038/nrg2703 . ПМК 3805090 . ПМИД 19997068 .
- ^ Скотт-Браун, Джеймс П.; Уайт, Дженис; Капплер, Джон В.; Гапен, Лоран; Маррак, Филиппа (2009). «Аминокислоты, кодируемые зародышевой линией, в рецепторе αβ Т-клеток контролируют отбор тимуса» . Природа . 458 (7241): 1043–1046. Бибкод : 2009Natur.458.1043S . дои : 10.1038/nature07812 . ПМЦ 2679808 . ПМИД 19262510 .
- ^ Дэн, Лу; Лэнгли, Райс Дж.; Ван, Цянь; Топалян, Сюзанна Л.; Мариуцца, Рой А. (11 сентября 2012 г.). «Структурные данные о редактировании взаимодействий, кодируемых зародышевой линией, между рецептором Т-клеток и MHC класса II с помощью Vα CDR3» . Труды Национальной академии наук . 109 (37): 14960–14965. Бибкод : 2012PNAS..10914960D . дои : 10.1073/pnas.1207186109 . ISSN 0027-8424 . ПМЦ 3443186 . ПМИД 22930819 .
- ^ Ван Летем, Франсуа; Тихонова Анастасия Н.; Побезинский Леонид А.; Тай, Сюгуан; Кимура, Мотоко Ю.; Ле Саут, Сесиль; Гинтер, Терри И.; Адамс, Энтони; Шарроу, Сьюзен О. (12 сентября 2013 г.). «Наличие Lck во время отбора тимуса определяет специфичность распознавания репертуара Т-клеток» . Клетка . 154 (6): 1326–1341. дои : 10.1016/j.cell.2013.08.009 . ISSN 0092-8674 . ПМЦ 3792650 . ПМИД 24034254 .
- ^ Перейти обратно: а б Тихонова Анастасия Н.; Ван Летем, Франсуа; Ханада, Кен-ичи; Лу, Цзинхуа; Побезинский Леонид А.; Хонг, Чанван; Гинтер, Терри И.; Джерлинг, Сюзанна К.; Бернхардт, Гюнтер (27 января 2012 г.). «Т-клеточные рецепторы αβ, которые не подвергаются специфическому для тимуса селекции главного комплекса гистосовместимости, обладают антителоподобной специфичностью распознавания» . Иммунитет . 36 (1): 79–91. doi : 10.1016/j.immuni.2011.11.013 . ISSN 1074-7613 . ПМК 3268851 . ПМИД 22209676 .
- ^ Мерве, П. Антон ван дер; Кордова, Шон-Пол (28 января 2011 г.). «Позднее прибытие: рекрутирование корецепторов в рецепторный комплекс Т-клеток» . Иммунитет . 34 (1): 1–3. doi : 10.1016/j.immuni.2011.01.001 . ISSN 1074-7613 . ПМИД 21272780 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
СМИ, связанные с ограничением MHC, на Викискладе?
