Киназа, связанная с рецептором интерлейкина-1

Семейство киназ, ассоциированных с рецептором интерлейкина-1 (IL-1R) ( IRAK ). ^{[ 1 ]} играет решающую роль в защитном ответе на патогены, введенные в организм человека, вызывая острое воспаление с последующими дополнительными адаптивными иммунными реакциями. IRAK являются важными компонентами сигнального пути рецептора интерлейкина-1 и некоторых сигнальных путей Toll-подобных рецепторов. Toll-подобные рецепторы (TLR) обнаруживают микроорганизмы путем распознавания специфических молекулярных структур, связанных с патогеном (PAMP), а члены семейства IL-1R реагируют на цитокины семейства интерлейкина-1 (IL-1). Эти рецепторы инициируют внутриклеточный сигнальный каскад через адаптерные белки, в первую очередь MyD88 . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} За этим следует активация IRAK. Члены TLR и IL-1R имеют высококонсервативную аминокислотную последовательность в своем цитоплазматическом домене, называемую доменом Toll/Интерлейкин-1 (TIR). ^{[ 4 ]} Выявление различных TLR/IL-1R приводит к образованию сходных сигнальных каскадов из-за их гомологичного мотива TIR, что приводит к активации митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) и киназного комплекса IκB (IKK), который инициирует ядерный фактор-κB ( NF-κB) и AP-1-зависимый транскрипционный ответ провоспалительных генов. ^{[ 5 ]}^{[ 4 ]} Понимание ключевых игроков и их роли в пути TLR/IL-1R важно, поскольку наличие мутаций, вызывающих аномальную регуляцию передачи сигналов Toll/IL-1R, приводит к множеству острых воспалительных и аутоиммунных заболеваний. ^{[ 6 ]}

IRAK представляют собой предполагаемые проксимальные серин-треониновые киназы мембраны. У человека описаны четыре члена семейства IRAK: IRAK1 , IRAK2 , IRAKM и IRAK4 . Две из них являются активными, IRAK-1 и IRAK-4, и две неактивными, IRAK-2 и IRAK-M, но все они регулируют пути ядерного фактора-κB (NF-κB) и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). ^{[ 5 ]}

Некоторые особенности/существенные особенности каждого члена семьи IRAK:

Есть некоторые доказательства того, что IRAK-1 участвует в регуляции других сигнальных каскадов, приводящих к активации NF-κB. Один сигнальный путь, в частности фактор роста нервов (NGF), может зависеть от функции IRAK-1 в его сигнальном пути для его активации и выживания клеток. ^{[ 7 ]}
IRAK-2 имеет 4 изоформы IRAK-2a, IRAK-2b, IRAK-2c и IRAK-2d. Последние два имеют отрицательную обратную связь в сигнальных путях TLR. IRAK-2a и IRAK-2b положительно активируют путь NF-κB/TLR, стимулируя LPS. ^{[ 8 ]}^{[ 2 ]}
IRAK-M специфичен для мономиелоидных клеток (моноцитов и макрофагов), в то время как другие IRAK экспрессируются повсеместно. IRAK-M отрицательно регулирует передачу сигналов TLR, ингибируя комплекс IRAK-4/IRAK-1.
Было обнаружено, что самый новый описанный член семейства IRAK, IRAK-4, имеет решающее значение для рекрутирования IRAK-1 и его активации/деградации. IL-1 стимулирует IRAK-4 к комплексу IL-1R, инициируя сигнальный каскад рецептора Toll/IL-1 выше IRAK, поэтому удаление IRAK-1 не отменяет активацию NF-κB и митоген-активируемых протеинкиназных путей. . ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}

Открытие

IRAK были впервые идентифицированы в 1994 году Майклом Мартином и его коллегами, когда они успешно совместно преципитировали протеинкиназу с рецепторами интерлейкина-1 типа I (IL-1RI) из Т-клеток человека. Они предположили, что эта киназа является связующим звеном между трансмембранным рецептором IL-1 Т-клеток и нижестоящими компонентами цитозольного сигнального пути. ^{[ 11 ]}

Название «IRAK» пришло от Чжаодана Цао и его коллег в 1995 году. Анализ последовательности ДНК доменов IRAK выявил множество консервативных аминокислот с серин/треонин-специфической протеинкиназой Pelle у дрозофилы , которая функционирует ниже рецептора Toll. Лаборатория Цао подтвердила, что активность киназы обязательно связана с рецептором IL-1 путем иммунопреципитации рецепторов IL-1 из разных типов клеток, обработанных IL-1 и без IL-1. Даже клетки без сверхэкспрессированных рецепторов IL-1 проявляли киназную активность при воздействии IL-1 и были способны соосаждать протеинкиназу с эндогенными рецепторами IL-1. Таким образом, вспомогательный белок человеческого рецептора IL-1 был назван киназой, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1. ^{[ 12 ]}

В 1997 году MyD88 был идентифицирован как цитозольный белок, который рекрутирует IRAK в цитозольные домены рецепторов IL-1, опосредуя передачу сигнала IL-1 в цитозольный сигнальный каскад. ^{[ 13 ]} Последующие исследования связали IRAK с несколькими сигнальными путями, запускаемыми интерлейкином, и определили несколько типов IRAK. ^{[ 14 ]}^{[ 5 ]}

Структура

Функциональные домены

Все члены семейства IRAK представляют собой мультидоменные белки, состоящие из консервативного N-концевого домена смерти (DD) и центрального киназного домена (KD). DD представляет собой мотив взаимодействия белков, который важен для взаимодействия с другими сигнальными молекулами, такими как адаптерный белок MyD88 и другими членами IRAK. KD отвечает за киназную активность белков IRAK и состоит из 12 субдоменов. Все IRAK KD имеют АТФ-связывающий карман с неизменным остатком лизина в субдомене II, однако только IRAK-1 и IRAK-4 имеют остаток аспартата в каталитическом сайте субдомена VI, который считается критическим для киназной активности. Считается, что IRAK-2 и IRAK-M каталитически неактивны, поскольку у них отсутствует аспартатный остаток в KD. ^{[ 5 ]}

С-концевой домен, по-видимому, не обнаруживает большого сходства между членами семейства IRAK. С-концевой домен важен для взаимодействия с сигнальной молекулой TRAF6. IRAK-1 содержит три мотива взаимодействия TRAF6, IRAK-2 содержит два и IRAK-M содержит один. ^{[ 15 ]}

IRAK-1 содержит область, богатую серином, пролином и треонином (proST). Считается, что IRAK-1 подвергается гиперфосфорилированию в этой области. Область proST также содержит две последовательности, богатые пролином (P), глутаминовой кислотой (E), серином (S) и треонином (T) (PEST), которые, как полагают, способствуют деградации IRAK-1. ^{[ 5 ]}^{[ 15 ]}

Роль в передаче иммунных сигналов

Передача сигналов рецептора интерлейкина-1

Рецепторы интерлейкина-1 (IL-1R) представляют собой рецепторы цитокинов, которые преобразуют внутриклеточный сигнальный каскад в ответ на связывание воспалительного цитокина интерлейкина-1 (IL-1). Этот сигнальный каскад приводит к инициации транскрипции определенных генов, участвующих в воспалении. Поскольку IL-1R не обладают собственной киназной активностью, для передачи своих сигналов они полагаются на привлечение адаптерных молекул, таких как IRAK.

Связывание IL-1 с комплексом IL-1R запускает рекрутирование адапторной молекулы MyD88 посредством взаимодействия с доменом TIR. MyD88 переносит IRAK-4 в рецепторный комплекс. Предварительно сформированные комплексы адапторной молекулы Tollip и IRAK-1 также рекрутируются в рецепторный комплекс, позволяя IRAK-1 связываться с MyD88. Связывание IRAK-1 с MyD88 приближает его к IRAK-4, так что IRAK-4 может фосфорилировать и активировать IRAK-1. После фосфорилирования IRAK-1 рекрутирует адаптерный белок фактора 6, связанного с рецептором TNF (TRAF6), и комплекс IRAK-1-TRAF6 диссоциирует от комплекса IL-1R. Комплекс IRAK-1-TRAF6 взаимодействует с ранее существовавшим комплексом на плазматической мембране, состоящим из активированной TGF-β киназы 1 (TAK1) и двух TAK-связывающих белков, TAB1 и TAB2. ТАК1 представляет собой митоген-активируемую протеинкиназную киназу (MAPKKK). Это взаимодействие приводит к фосфорилированию TAB2 и TAK1, которые затем перемещаются в цитозоль с помощью TRAF6 и TAB1. IRAK-1 остается на мембране и подвергается деградации путем убиквитинирования. Как только комплекс TAK1-TRAF6-TAB1-TAB2 оказывается в цитозоле, убиквитинирование TRAF6 запускает активацию киназной активности TAK1. TAK1 затем может активировать два пути транскрипции: путь ядерного фактора-κB (NF-κB) и путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Чтобы активировать путь NF-κB, TAK1 фосфорилирует киназный комплекс IκB (IKK), который впоследствии фосфорилирует ингибитор NF-κB, IκB, направляя его на деградацию протеасомой. После удаления IκB белки NF-κB p65 и p50 могут свободно перемещаться в ядро и активировать транскрипцию провоспалительных генов. Чтобы активировать путь MAPK, TAK1 фосфорилирует киназу MAPK (MKK) 3/4/6, которая затем фосфорилирует членов семейства MAPK, N-концевую киназу c-Jun (JNK) и p38. Фосфорилированный JNK/p38 может затем перемещаться в ядро, фосфорилировать и активировать факторы транскрипции, такие как c-Fos и c-Jun. ^{[ 5 ]}

Передача сигналов Toll-подобного рецептора

Toll-подобные рецепторы (TLR) являются важными рецепторами врожденного иммунитета, которые распознают молекулярные паттерны, связанные с патогенами (PAMP), и инициируют соответствующий иммунный ответ для устранения конкретного патогена. PAMP — это консервативные мотивы, связанные с микроорганизмами, которые не встречаются в клетках-хозяевах, например, бактериальные липополисахариды (ЛПС), вирусная двухцепочечная РНК и т. д. TLR подобны IL-1R в том, что они не обладают собственной киназной активностью и требуют молекулы-адаптеры для передачи своих сигналов. Стимуляция TLR также может приводить к транскрипции, опосредованной NF-κB и MAPK, аналогично сигнальному пути IL-1R. ^{[ 15 ]}^{[ 16 ]}

Было показано, что IRAK-1 необходим для индукции интерферона (IFN) TLR7 и TLR9. TLR7 и TLR9 в плазмоцитоидных дендритных клетках (pDC) распознают вирусные нуклеиновые кислоты и запускают выработку интерферона-α (IFN-α), важного цитокина, индуцирующего противовирусное состояние в клетках-хозяевах. Индукция IFN-α, опосредованная TLR7 и TLR9, требует образования комплекса, состоящего из MyD88, TRAF6 и регуляторного фактора интерферона 7 (IRF7). IRF7 представляет собой фактор транскрипции, который при активации перемещается в ядро и инициирует транскрипцию IFN-α. Было показано, что IRAK-1 напрямую фосфорилирует IRF7 in vitro, и было показано, что киназная активность IRAK-1 важна для активации транскрипции IRF7. ^{[ 16 ]} Впоследствии было показано, что IRAK-1 необходим для активации регуляторного фактора интерферона 5 (IRF5). IRF5 является еще одним фактором транскрипции, который индуцирует выработку IFN после стимуляции TLR7, TLR8 и TLR9 специфическими вирусами. Чтобы активироваться, IRF5 должен быть полиубиквитинирован TRAF6. Было показано, что TRAF6-опосредованное убиквитинирование IRF5 зависит от киназной активности IRAK-1. ^{[ 17 ]}^{[ 18 ]}

Также было показано, что IRAK-1 играет решающую роль в индукции TLR4 интерлейкина-10 (IL-10). TLR4 распознает бактериальный ЛПС и запускает транскрипцию IL-10, цитокина, регулирующего воспалительную реакцию. Транскрипция IL-10 активируется преобразователем сигнала и активатором транскрипции 3 (STAT3). IRAK-1 образует комплекс со STAT3 и промоторным элементом IL-10 в ядре и необходим для фосфорилирования STAT3 и активации транскрипции IL-10. ^{[ 19 ]}

IRAK-2 играет важную роль в TLR-опосредованной активации NF-κB. Было показано, что нокдаун IRAK-2 нарушает активацию NF-κB с помощью TLR3, TLR4 и TLR8. Механизм функционирования IRAK-2 до сих пор неизвестен, однако было показано, что IRAK-2 взаимодействует с адаптерным белком TIR, который не связывается с IRAK-1, называемым Mal/TIRAP. Mal/TIRAP конкретно участвует в передаче сигналов NF-κB, опосредованной TLR2 и TLR4. Кроме того, было показано, что IRAK-2 рекрутируется на рецептор TLR3. IRAK-2 — единственный член семейства IRAK, который, как известно, играет роль в передаче сигналов TLR3. ^{[ 20 ]}^{[ 15 ]}

Одной из наиболее отличительных особенностей IRAK-M является то, что он является негативным регулятором передачи сигналов TLR, предотвращающим чрезмерное воспаление. Считается, что IRAK-M усиливает связывание MyD88 с IRAK-1 и IRAK-4, предотвращая диссоциацию IRAK-1 от рецепторного комплекса и индуцируя нижестоящую передачу сигналов NF-κB и MAPK. Также было показано, что IRAK-M отрицательно регулирует альтернативный путь NF-κB в передаче сигналов TLR2. Альтернативный путь NF-κB преимущественно запускается CD40, рецептором β-лимфотоксина (LT) и рецептором, активирующим B-клетки, принадлежащим к семейству TNF (рецептор BAFF). Альтернативный путь NF-κB включает активацию NF-κN-индуцирующей киназы (NIK) и последующее фосфорилирование факторов транскрипции p100/RelB по IKKα-зависимому механизму. Было замечено, что нокаут IRAK-M приводил к усилению индукции альтернативного пути NF-κB, но не классического пути. Механизм, с помощью которого IRAK-M ингибирует передачу сигналов NF-κB, до сих пор неизвестен. ^{[ 15 ]}^{[ 20 ]}

IRAK-4 является важным компонентом сигнальных путей, опосредованных MyD88, и поэтому имеет решающее значение для передачи сигналов как IL-1R, так и TLR. MyD88 действует как каркасный белок для взаимодействия между IRAK-1 и IRAK-4, позволяя IRAK-4 фосфорилировать IRAK-1, что приводит к аутофосфорилированию и активации IRAK-1 [1,2]. IRAK-4 имеет решающее значение для сигнальных путей IL-1R и TLR, NF-κB и MAPK, а также для TLR7/9 MyD88-опосредованной активации интерферона. ^{[ 21 ]}

Роль в болезни

Интерлейкин 1 — это цитокин, который действует локально и системно на врожденную иммунную систему. Известно, что IL-1a и IL-1β вызывают воспаление, но также могут вызывать индукцию других провоспалительных цитокинов и лихорадку. Поскольку IRAK являются решающим этапом сигнального пути рецептора IL-1, дефицит или сверхэкспрессия IRAK может вызвать субоптимальный или сверхактивный клеточный ответ на IL-1a и IL-1β. Таким образом, киназы, ассоциированные с рецептором интерлейкина-1, являются многообещающими терапевтическими мишенями для лечения аутоиммунных, иммунодефицитных и онкологических заболеваний. ^{[ 22 ]}^{[ 23 ]}

Рак

Известно, что передача сигналов воспаления является основным фактором многих типов рака, а воспалительный микроклимат является ключевым аспектом опухолей человека. IL-1β, который активирует воспалительный сигнальный путь, содержащий IRAK, непосредственно участвует в росте опухолевых клеток, ангиогенезе, инвазии и метастазировании. В опухолевых клетках, содержащих мутант L265P MyD88, белково-сигнальные комплексы спонтанно собираются, активируя киназную активность IRAK-4 и способствуя воспалению и росту независимо от передачи сигналов интерлейкина-1. Таким образом, препараты, ингибирующие IRAK-4, являются потенциальным терапевтическим средством лечения лимфоидных злокачественных новообразований с мутацией L265P MyD88, особенно при макроглобулинемии Вальденстрема, при которой ингибиторы BTK и IRAK1/4 показали многообещающие, но неподтвержденные результаты. ^{[ 24 ]}

В 2013 году Гаррет Райасен и его коллеги из Университета Цинциннати изучали вклад активных IRAK-1 и IRAK-4 в развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и острого миелолейкоза (ОМЛ) человека. Они обнаружили, что терапия с нокаутом IRAK1 провоцирует апоптоз и нарушает активность предшественников лейкемии. Они также установили, что IRAK4, хотя и необходим для распространения гематологических злокачественных новообразований человека, не является обязательным для патогенеза МДС/ОМЛ. ^{[ 25 ]} Дальнейшие испытания IRAK-ингибирующей терапии могут оказаться важными для разработки терапии рака. ^{[ 24 ]}^{[ 25 ]}

Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, волчанка и псориаз, вызваны нарушением регуляции врожденной иммунной системы, вызывающим хроническое воспаление. ^{[ 26 ]} В большинстве случаев ингибирование IRAK-1 и IRAK-4 считается наиболее эффективной мишенью для нокаутных препаратов, поскольку их функции являются неотъемлемой частью цитокиновых путей, вызывающих хроническое воспаление. ^{[ 27 ]}

Было установлено, что мутации в гене IRAK-M способствуют раннему развитию астмы. Нарушение IRAK-M приводит к перепроизводству воспалительных цитокинов в легких, что в конечном итоге вызывает аллергические реакции, опосредованные Т-клетками, и обострение симптомов астмы. Исследователи предположили, что усиление функции IRAK-M у этих людей может смягчить симптомы астмы. ^{[ 28 ]}

Инфекционные заболевания (сепсис)

Роль IRAK-M у пациентов с сепсисом значительна, поскольку он действует как негативный регулятор врожденного иммунного ответа. У пациентов с сепсисом IRAK-M вызывает иммуносупрессию, влияющую на способность организма бороться с инфекциями. IRAK-M имеет коэффициенты риска для прогнозирования повышенных показателей смертности у пациентов с сепсисом: 1,94 (1,17–3,20) для 7-дневной смертности, 1,61 (1,14–2,28) для 30-дневной смертности и 1,52 (1,20–1,92) для 1-дневной смертности. год смертности. IRAK-M, наряду с галектином-1, служит биомаркером ингибирующей иммунной контрольной точки, который помогает идентифицировать различные фенотипы сепсиса с различным прогнозом. У пациентов с повышенным уровнем IRAK-M наблюдаются клинические признаки подавления иммунитета и более низкие показатели выживаемости. ^{[ 29 ]}

Ссылки

^ Киназы, связанные с рецептором интерлейкина-1, Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH).
^ Jump up to: ^а ^б Сузуки Н., Сузуки С. и Сайто Т. 2005. IRAK: ключевые регуляторные киназы врожденного иммунитета. Курс. Мед. хим. – Противовоспалительные и противоаллергические средства, 4(1), 13-20.
^ Такеда, Киёси; Акира, Шизуо (2004). «Сигнальные пути TLR». Семинары по иммунологии . 16 (1): 3–9. дои : 10.1016/j.smim.2003.10.003 . ПМИД 14751757 .
^ Jump up to: ^а ^б Уоттерс, Таня М; Кенни, Элейн Ф; О'Нил, Люк Эй Джей (2007). «Структура, функции и регуляция белков-адаптеров рецептора Toll/IL-1» . Иммунология и клеточная биология . 85 (6): 411–419. дои : 10.1038/sj.icb.7100095 . ПМИД 17667936 . S2CID 29267200 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Янссенс, Софи; Бейерт, Руди (2003). «Функциональное разнообразие и регуляция различных членов семейства киназ, связанных с рецептором интерлейкина-1 (IRAK)» . Молекулярная клетка . 11 (2): 293–302. дои : 10.1016/S1097-2765(03)00053-4 . ПМИД 12620219 .
^ Ван, Жулун; Веше, Хольгер; Стивенс, Трейси; Уокер, Найджел; Да, Вэнь-Чен (2009). «Ингибиторы воспаления ИРАК-4» . Актуальные темы медицинской химии . 9 (8): 724–737. дои : 10.2174/156802609789044407 . ПМК 3182414 . ПМИД 19689377 .
^ Мамидипуди, В.; Ли, Х.; Вутен, MWJ (2002). «Идентификация киназы, связанной с рецептором интерлейкина 1, как консервативного компонента в активации рецептора p75-нейротрофина ядерного фактора-κB» . Ж. Биол. Хим . 277 (31): 28010–28018. дои : 10.1074/jbc.m109730200 . ПМИД 12034707 .
^ Мэн, Фаньин; Лоуэлл, Клиффорд А. (1997). «Липополисахарид (ЛПС)-индуцированная активация макрофагов и передача сигнала в отсутствие киназ семейства Src Hck, Fgr и Lyn» . Журнал экспериментальной медицины . 185 (9): 1661–1670. дои : 10.1084/jem.185.9.1661 . ПМК 2196288 . ПМИД 9151903 .
^ Ли, С; Стрелов, А; Фонтана, Э.Дж.; Веше, Х (2002). «ИРАК-4: новый член семейства IRAK со свойствами IRAK-киназы» . Труды Национальной академии наук . 99 (8): 5567–5572. Бибкод : 2002PNAS...99.5567L . дои : 10.1073/pnas.082100399 . ПМК 122810 . ПМИД 11960013 .
^ Лай, Элизабет; Мирцос, Кристина; Сузуки, Нобутака; Сузуки, Синобу; Да, Вэнь-Чен (2004). «Роль киназной активности киназы-4, связанной с рецептором интерлейкина 1 (IRAK-4), в передаче сигналов, опосредованной IRAK-4» . Журнал биологической химии . 279 (39): 40653–40658. дои : 10.1074/jbc.M402666200 . ПМИД 15292196 .
^ Мартин, Майкл; Бёль, Габи Флер; Эрикссон, Андерс; Реш, Клаус; Бригелиус-Флоэ, Регина (1994). «Интерлейкин-1-индуцированная активация протеинкиназы, соосаждающейся с рецептором интерлейкина-1 типа I в Т-клетках». Европейский журнал иммунологии . 24 (7): 1566–1571. дои : 10.1002/eji.1830240717 . ПМИД 8026518 . S2CID 25609420 .
^ Цао, З; Хензель, WJ; Гао, X (1996). «ИРАК: киназа, связанная с рецептором интерлейкина-1». Наука . 271 (5252): 1128–1131. Бибкод : 1996Sci...271.1128C . дои : 10.1126/science.271.5252.1128 . ПМИД 8599092 . S2CID 42977425 .
^ Веше, Хольгер; Хензель, Уильям Дж; Шиллинглоу, Венди; Ли, Шюн; Цао, Чжаодань (1997). «MyD88: адаптер, который привлекает IRAK к рецепторному комплексу IL-1» . Иммунитет . 7 (6): 837–847. дои : 10.1016/S1074-7613(00)80402-1 . ПМИД 9430229 .
^ Канакарадж, Паланисами; Шафер, Питер Х; Кавендер, Друи Э; Ву, Ин; Нго, Карен; Грилиш, Патрик Ф; Уодсворт, Скотт А; Петерсон, Пер А; Секерка, Джон Дж; Харрис, Краффорд А; Фунг-Леунг, Вай-Пин (1998). «Требования киназы, ассоциированной с рецептором интерлейкина (IL)-1 (IRAK), для оптимальной индукции множественных сигнальных путей IL-1 и продукции IL-6» . Журнал экспериментальной медицины . 187 (12): 2073–2079. дои : 10.1084/jem.187.12.2073 . ПМК 2212370 . ПМИД 9625767 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Фланнери С. и Боуи А.Г. (1215). Киназы, ассоциированные с рецептором интерлейкина-1: критические регуляторы передачи сигналов врожденного иммунитета
^ Jump up to: ^а ^б Уэмацу, Сато, Ямамото, Масахиро; Като, Хироки, Фумихико; Кобан, Севаир; Каваи, Таро; . «Киназа-1, связанная с рецептором интерлейкина-1, играет важную роль для Toll-подобного процесса PMC PMID / jem.20042372 doi doi : 10.1084 . PMC 2213113. . PMID 15767370 .
^ Шенемейер, Аннетт; Барнс, Бетси Дж; Манкл, Марго. Е; Латц, Эйке; Гутаньи, Надеж; Пита, Паула М; Фицджеральд, Кэтрин А; Голенбок, Дуглас Т. (2005). «Фактор регулирования интерферона, IRF5, является центральным медиатором передачи сигналов Toll-подобного рецептора 7» . Журнал биологической химии . 280 (17): 17005–17012. дои : 10.1074/jbc.M412584200 . ПМИД 15695821 .
^ Балхи, М.Ю.; Фицджеральд, К.А.; Пита, ПМ (2008). «Функциональная регуляция MyD88-активируемого регуляторного фактора 5 интерферона посредством K63-связанного полиубиквитинирования» . Молекулярная и клеточная биология . 28 (24): 7296–7508. дои : 10.1128/MCB.00662-08 . ПМЦ 2593423 . ПМИД 18824541 .
^ Хуан, Инсу; Ли, Тао; Вменяемый, Дэвид С; Ли, Лиу (2004). «IRAK1 служит новым регулятором, необходимым для индуцированной липополисахаридом экспрессии гена интерлейкина-10» . Журнал биологической химии . 279 (49): 51697–52303. дои : 10.1074/jbc.M410369200 . ПМИД 15465816 .
^ Jump up to: ^а ^б Рингвуд, Лорна; Ли, Лиу (2008). «Участие киназ, связанных с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), в клеточных сигнальных сетях, контролирующих воспаление» . Цитокин . 42 (1): 1–7. дои : 10.1016/j.cyto.2007.12.012 . ПМЦ 2377356 . ПМИД 18249132 .
^ Ян, Кун; Пюэль, Энн; Чжан, Шэньин; Эйденшенк, Селин; Ку, Ченг-Лунг; Касруж, Арманда; Пикард, Капуцин; фон Бернут, Хорст; Сенешаль, Бриджит; Планкулен, Сабина; Аль-Хаджар, Сами; Аль-Гонаиум, Абдулазиз; Мароди, Ласло; Дэвидсон, Дональд; Спирт, Дэвид; Ройфман, Хаим; Гарти, Бен-Цион; Озинский, Адриан; Баррат, Франк Дж; Коффман, Роберт Л; Миллер, Ричард Л; Ли, Сяося; Лебон, Пьер; Родригес-Гальего, Карлос; Часовня, Хелен; Гейссманн, Фредерик; Жуанги, Эммануэль; Казанова, Жан-Лоран (2005). «Человеческая TLR-7-, -8- и -9-опосредованная индукция IFN-α/β и -λ зависит от IRAK-4 и избыточна для защитного иммунитета к вирусам» . Иммунитет . 23 (5): 465–478. doi : 10.1016/j.immuni.2005.09.016 . ПМК 7111074 . ПМИД 16286015 .
^ Баия, Малкит Сингх; Каур, Маниндер; Силакари, Прагати; Силакари, Ом (2015). «Ингибиторы киназы, связанной с рецептором интерлейкина-1: потенциальные терапевтические средства при воспалительных и иммунных расстройствах». Сотовая сигнализация . 27 (6): 1039–1055. doi : 10.1016/j.cellsig.2015.02.025 . ПМИД 25728511 .
^ Баия М.С., Каур М., Силакари П., Силакари О. 2015. Ингибиторы киназы, связанной с рецептором интерлейкина-1: потенциальные терапевтические средства для воспалительных и иммунных расстройств. Клетка. Сиг. 27:1039-1055
^ Jump up to: ^а ^б Рьясен, ГВ; Старчиновский, Д.Т. (2014). «Передача сигналов IRAK при раке» . Британский журнал рака . 112 (2): 232–237. дои : 10.1038/bjc.2014.513 . ПМЦ 4453441 . ПМИД 25290089 .
^ Jump up to: ^а ^б Рьясен Г.В., Боланос Л., Старчиновский Д.Т. 2013. Дифференциальная передача сигналов IRAK при гематологических злокачественных новообразованиях. Эксп. Гематология. 41: 1005-1007.
^ Ли, Цзин; Ван, Сяохуэй; Чжан, Фэнчунь; Инь, Ханг (2013). «Толл-подобные рецепторы как терапевтические мишени при аутоиммунных заболеваниях соединительной ткани» . Фармакология и терапия . 138 (3): 441–451. doi : 10.1016/j.pharmthera.2013.03.003 . ПМЦ 3686650 . ПМИД 23531543 .
^ Сон, Кён В; Таламас, Франсиско X; Суттманн, Ребекка Т; Олсон, Пэм С; Барнетт, Джим В.; Ли, Саймон В.; Томпсон, Келли Д; Джин, Сью; Хекмат-Нежад, Мохаммед; Кай, Терренс З.; Мэннинг, Энтони М; Хилл, Рональд Дж; Вонг, Брайан Р. (2009). «Киназная активность киназ, связанных с рецептором интерлейкина-1 (IRAK)-1 и 4, является избыточной в контроле экспрессии воспалительных цитокинов в клетках человека». Молекулярная иммунология . 46 (7): 1458–1466. дои : 10.1016/j.molimm.2008.12.012 . ПМИД 19181383 .
^ Балачи, Ленута; Спада, Мария Кристина; Олла, Назарио; Сан, Габриэлла; Лоддо, Лаура; Анедда, Франческа; Найца, Сильвия; Зунчедду, Мария-Антуанетта; Мале, Андреа; Альтеа, Даниэле; Уда, Мануэла; Пилия, Сабрина; Санна, Серена; Масала, Марко; Криспони, Лаура; Фаттори, Матильда; Преданная, Марселла; Доратиотто, Сильвия; Рассу, Стефания; Мереу, Симонетта; Джуа, Энрико; Кадедду, Наталина Грациелла; Ацени, Роберто; Пелоси, Умберто; Корриас, Адриан; Перра, Роберто; Торрацца, Пьер Луиджи; Пирина, Пьетро; Гинесу, Франческо; и др. (2007). «ИРАК-М участвует в патогенезе персистирующей астмы с ранним началом» . Американский журнал генетики человека . 80 (6): 1103–1114. дои : 10.1086/518259 . ПМК 1867098 . ПМИД 17503328 .
^ Мирелли, Филиппо; Нуннари, Алессио; Ромбини, Анналиса; Читти, Федерика; Спаньоль, Франческа; Касарса, Кьяра; Бользан, Джулия; Мартини, Илария; Маринелли, Анна; Риццо, Стефания; Тесо, Кристиана; Макор, Алессандра; Фиотти, Никола; Барбати, Джулия; Таскини, Карло (23 июля 2024 г.). « Ингибирующие иммунные контрольные точки предсказывают 7-дневную, госпитальную и 1-летнюю смертность пациентов внутренних органов, госпитализированных с бактериальным сепсисом» « . Журнал инфекционных болезней . дои : 10.1093/infdis/jiae370 . ISSN 0022-1899 .

[1] Киназы, связанные с рецептором интерлейкина-1, Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH).

[Suzuki,_N.,_Suzuki,_S.,_and_Saito,_T-2] Jump up to: ^а ^б Сузуки Н., Сузуки С. и Сайто Т. 2005. IRAK: ключевые регуляторные киназы врожденного иммунитета. Курс. Мед. хим. – Противовоспалительные и противоаллергические средства, 4(1), 13-20.

[Takeda,_K.,_and_Akira,_S-3] Такеда, Киёси; Акира, Шизуо (2004). «Сигнальные пути TLR». Семинары по иммунологии . 16 (1): 3–9. дои : 10.1016/j.smim.2003.10.003 . ПМИД 14751757 .

[Watters,_T.,_Kenny,_E.,_and_O'Neill,_L-4] Jump up to: ^а ^б Уоттерс, Таня М; Кенни, Элейн Ф; О'Нил, Люк Эй Джей (2007). «Структура, функции и регуляция белков-адаптеров рецептора Toll/IL-1» . Иммунология и клеточная биология . 85 (6): 411–419. дои : 10.1038/sj.icb.7100095 . ПМИД 17667936 . S2CID 29267200 .

[Janssens,_S.,_and_Beyaert,_R-5] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Янссенс, Софи; Бейерт, Руди (2003). «Функциональное разнообразие и регуляция различных членов семейства киназ, связанных с рецептором интерлейкина-1 (IRAK)» . Молекулярная клетка . 11 (2): 293–302. дои : 10.1016/S1097-2765(03)00053-4 . ПМИД 12620219 .

[Wang,_Z.,_Wesche,_H-6] Ван, Жулун; Веше, Хольгер; Стивенс, Трейси; Уокер, Найджел; Да, Вэнь-Чен (2009). «Ингибиторы воспаления ИРАК-4» . Актуальные темы медицинской химии . 9 (8): 724–737. дои : 10.2174/156802609789044407 . ПМК 3182414 . ПМИД 19689377 .

[Mamidipudi,_V.,_Li,_X.,_and_Wooten,_M._W._J-7] Мамидипуди, В.; Ли, Х.; Вутен, MWJ (2002). «Идентификация киназы, связанной с рецептором интерлейкина 1, как консервативного компонента в активации рецептора p75-нейротрофина ядерного фактора-κB» . Ж. Биол. Хим . 277 (31): 28010–28018. дои : 10.1074/jbc.m109730200 . ПМИД 12034707 .

[Meng,_F.,_and_Lowell,_C-8] Мэн, Фаньин; Лоуэлл, Клиффорд А. (1997). «Липополисахарид (ЛПС)-индуцированная активация макрофагов и передача сигнала в отсутствие киназ семейства Src Hck, Fgr и Lyn» . Журнал экспериментальной медицины . 185 (9): 1661–1670. дои : 10.1084/jem.185.9.1661 . ПМК 2196288 . ПМИД 9151903 .

[Li,_L.,_Strelow,_A-9] Ли, С; Стрелов, А; Фонтана, Э.Дж.; Веше, Х (2002). «ИРАК-4: новый член семейства IRAK со свойствами IRAK-киназы» . Труды Национальной академии наук . 99 (8): 5567–5572. Бибкод : 2002PNAS...99.5567L . дои : 10.1073/pnas.082100399 . ПМК 122810 . ПМИД 11960013 .

[Lye,_E.,_Mirtsos,_C-10] Лай, Элизабет; Мирцос, Кристина; Сузуки, Нобутака; Сузуки, Синобу; Да, Вэнь-Чен (2004). «Роль киназной активности киназы-4, связанной с рецептором интерлейкина 1 (IRAK-4), в передаче сигналов, опосредованной IRAK-4» . Журнал биологической химии . 279 (39): 40653–40658. дои : 10.1074/jbc.M402666200 . ПМИД 15292196 .

[Martin_M.,_Böl_GF-11] Мартин, Майкл; Бёль, Габи Флер; Эрикссон, Андерс; Реш, Клаус; Бригелиус-Флоэ, Регина (1994). «Интерлейкин-1-индуцированная активация протеинкиназы, соосаждающейся с рецептором интерлейкина-1 типа I в Т-клетках». Европейский журнал иммунологии . 24 (7): 1566–1571. дои : 10.1002/eji.1830240717 . ПМИД 8026518 . S2CID 25609420 .

[Cao_Z.,_Henzel_WJ._and_Gao_X-12] Цао, З; Хензель, WJ; Гао, X (1996). «ИРАК: киназа, связанная с рецептором интерлейкина-1». Наука . 271 (5252): 1128–1131. Бибкод : 1996Sci...271.1128C . дои : 10.1126/science.271.5252.1128 . ПМИД 8599092 . S2CID 42977425 .

[Wesche_W.,_Henzel_WJ-13] Веше, Хольгер; Хензель, Уильям Дж; Шиллинглоу, Венди; Ли, Шюн; Цао, Чжаодань (1997). «MyD88: адаптер, который привлекает IRAK к рецепторному комплексу IL-1» . Иммунитет . 7 (6): 837–847. дои : 10.1016/S1074-7613(00)80402-1 . ПМИД 9430229 .

[Kanakaraj_P.,_Schafer_PH-14] Канакарадж, Паланисами; Шафер, Питер Х; Кавендер, Друи Э; Ву, Ин; Нго, Карен; Грилиш, Патрик Ф; Уодсворт, Скотт А; Петерсон, Пер А; Секерка, Джон Дж; Харрис, Краффорд А; Фунг-Леунг, Вай-Пин (1998). «Требования киназы, ассоциированной с рецептором интерлейкина (IL)-1 (IRAK), для оптимальной индукции множественных сигнальных путей IL-1 и продукции IL-6» . Журнал экспериментальной медицины . 187 (12): 2073–2079. дои : 10.1084/jem.187.12.2073 . ПМК 2212370 . ПМИД 9625767 .

[S.,_&_Bowie,_A._G-15] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Фланнери С. и Боуи А.Г. (1215). Киназы, ассоциированные с рецептором интерлейкина-1: критические регуляторы передачи сигналов врожденного иммунитета

[Uematsu,_S.,_Sato,_S-16] Jump up to: ^а ^б Уэмацу, Сато, Ямамото, Масахиро; Като, Хироки, Фумихико; Кобан, Севаир; Каваи, Таро; . «Киназа-1, связанная с рецептором интерлейкина-1, играет важную роль для Toll-подобного процесса PMC PMID / jem.20042372 doi doi : 10.1084 . PMC 2213113. . PMID 15767370 .

[Schoenemeyer,_A.,_Barnes,_B-17] Шенемейер, Аннетт; Барнс, Бетси Дж; Манкл, Марго. Е; Латц, Эйке; Гутаньи, Надеж; Пита, Паула М; Фицджеральд, Кэтрин А; Голенбок, Дуглас Т. (2005). «Фактор регулирования интерферона, IRF5, является центральным медиатором передачи сигналов Toll-подобного рецептора 7» . Журнал биологической химии . 280 (17): 17005–17012. дои : 10.1074/jbc.M412584200 . ПМИД 15695821 .

[Balkhi,_M._Y.,_Fitzgerald,_K._A.,_&_Pitha,_P._M-18] Балхи, М.Ю.; Фицджеральд, К.А.; Пита, ПМ (2008). «Функциональная регуляция MyD88-активируемого регуляторного фактора 5 интерферона посредством K63-связанного полиубиквитинирования» . Молекулярная и клеточная биология . 28 (24): 7296–7508. дои : 10.1128/MCB.00662-08 . ПМЦ 2593423 . ПМИД 18824541 .

[Huang,_Y.,_Li,_T.,_Sane,_D.,_&_Li,_L-19] Хуан, Инсу; Ли, Тао; Вменяемый, Дэвид С; Ли, Лиу (2004). «IRAK1 служит новым регулятором, необходимым для индуцированной липополисахаридом экспрессии гена интерлейкина-10» . Журнал биологической химии . 279 (49): 51697–52303. дои : 10.1074/jbc.M410369200 . ПМИД 15465816 .

[Ringwood,_L.,_&_Li,_L-20] Jump up to: ^а ^б Рингвуд, Лорна; Ли, Лиу (2008). «Участие киназ, связанных с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), в клеточных сигнальных сетях, контролирующих воспаление» . Цитокин . 42 (1): 1–7. дои : 10.1016/j.cyto.2007.12.012 . ПМЦ 2377356 . ПМИД 18249132 .

[Yang,_K.,_Puel,_A-21] Ян, Кун; Пюэль, Энн; Чжан, Шэньин; Эйденшенк, Селин; Ку, Ченг-Лунг; Касруж, Арманда; Пикард, Капуцин; фон Бернут, Хорст; Сенешаль, Бриджит; Планкулен, Сабина; Аль-Хаджар, Сами; Аль-Гонаиум, Абдулазиз; Мароди, Ласло; Дэвидсон, Дональд; Спирт, Дэвид; Ройфман, Хаим; Гарти, Бен-Цион; Озинский, Адриан; Баррат, Франк Дж; Коффман, Роберт Л; Миллер, Ричард Л; Ли, Сяося; Лебон, Пьер; Родригес-Гальего, Карлос; Часовня, Хелен; Гейссманн, Фредерик; Жуанги, Эммануэль; Казанова, Жан-Лоран (2005). «Человеческая TLR-7-, -8- и -9-опосредованная индукция IFN-α/β и -λ зависит от IRAK-4 и избыточна для защитного иммунитета к вирусам» . Иммунитет . 23 (5): 465–478. doi : 10.1016/j.immuni.2005.09.016 . ПМК 7111074 . ПМИД 16286015 .

[Kanakaraj_P.,_Schafer_PH_2-22] Баия, Малкит Сингх; Каур, Маниндер; Силакари, Прагати; Силакари, Ом (2015). «Ингибиторы киназы, связанной с рецептором интерлейкина-1: потенциальные терапевтические средства при воспалительных и иммунных расстройствах». Сотовая сигнализация . 27 (6): 1039–1055. doi : 10.1016/j.cellsig.2015.02.025 . ПМИД 25728511 .

[Bahia_MS.,_Kaur_M-23] Баия М.С., Каур М., Силакари П., Силакари О. 2015. Ингибиторы киназы, связанной с рецептором интерлейкина-1: потенциальные терапевтические средства для воспалительных и иммунных расстройств. Клетка. Сиг. 27:1039-1055

[Rhyasen,_GW.,_and_Starczynowski,_DT-24] Jump up to: ^а ^б Рьясен, ГВ; Старчиновский, Д.Т. (2014). «Передача сигналов IRAK при раке» . Британский журнал рака . 112 (2): 232–237. дои : 10.1038/bjc.2014.513 . ПМЦ 4453441 . ПМИД 25290089 .

[Rhyasen_GW.,_Bolanos_L.,_Starczynowski_DT-25] Jump up to: ^а ^б Рьясен Г.В., Боланос Л., Старчиновский Д.Т. 2013. Дифференциальная передача сигналов IRAK при гематологических злокачественных новообразованиях. Эксп. Гематология. 41: 1005-1007.

[Li_J.,_Wang_X.,_Zhang_F.,_Yin_H-26] Ли, Цзин; Ван, Сяохуэй; Чжан, Фэнчунь; Инь, Ханг (2013). «Толл-подобные рецепторы как терапевтические мишени при аутоиммунных заболеваниях соединительной ткани» . Фармакология и терапия . 138 (3): 441–451. doi : 10.1016/j.pharmthera.2013.03.003 . ПМЦ 3686650 . ПМИД 23531543 .

[Song_KW.,_Talamas_FX-27] Сон, Кён В; Таламас, Франсиско X; Суттманн, Ребекка Т; Олсон, Пэм С; Барнетт, Джим В.; Ли, Саймон В.; Томпсон, Келли Д; Джин, Сью; Хекмат-Нежад, Мохаммед; Кай, Терренс З.; Мэннинг, Энтони М; Хилл, Рональд Дж; Вонг, Брайан Р. (2009). «Киназная активность киназ, связанных с рецептором интерлейкина-1 (IRAK)-1 и 4, является избыточной в контроле экспрессии воспалительных цитокинов в клетках человека». Молекулярная иммунология . 46 (7): 1458–1466. дои : 10.1016/j.molimm.2008.12.012 . ПМИД 19181383 .

[Balaci_L,_Spada_M.C-28] Балачи, Ленута; Спада, Мария Кристина; Олла, Назарио; Сан, Габриэлла; Лоддо, Лаура; Анедда, Франческа; Найца, Сильвия; Зунчедду, Мария-Антуанетта; Мале, Андреа; Альтеа, Даниэле; Уда, Мануэла; Пилия, Сабрина; Санна, Серена; Масала, Марко; Криспони, Лаура; Фаттори, Матильда; Преданная, Марселла; Доратиотто, Сильвия; Рассу, Стефания; Мереу, Симонетта; Джуа, Энрико; Кадедду, Наталина Грациелла; Ацени, Роберто; Пелоси, Умберто; Корриас, Адриан; Перра, Роберто; Торрацца, Пьер Луиджи; Пирина, Пьетро; Гинесу, Франческо; и др. (2007). «ИРАК-М участвует в патогенезе персистирующей астмы с ранним началом» . Американский журнал генетики человека . 80 (6): 1103–1114. дои : 10.1086/518259 . ПМК 1867098 . ПМИД 17503328 .

[29] Мирелли, Филиппо; Нуннари, Алессио; Ромбини, Анналиса; Читти, Федерика; Спаньоль, Франческа; Касарса, Кьяра; Бользан, Джулия; Мартини, Илария; Маринелли, Анна; Риццо, Стефания; Тесо, Кристиана; Макор, Алессандра; Фиотти, Никола; Барбати, Джулия; Таскини, Карло (23 июля 2024 г.). « Ингибирующие иммунные контрольные точки предсказывают 7-дневную, госпитальную и 1-летнюю смертность пациентов внутренних органов, госпитализированных с бактериальным сепсисом» « . Журнал инфекционных болезней . дои : 10.1093/infdis/jiae370 . ISSN 0022-1899 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)