Псевдофермент
(Перенаправлено с Псевдоферментов )
Псевдоферменты — это варианты ферментов (обычно белков ), которые обладают каталитическим дефицитом (обычно неактивны), что означает, что они практически не осуществляют ферментативный катализ . [ 1 ] Считается, что они представлены во всех основных семействах ферментов в царстве жизни , где они выполняют важные сигнальные и метаболические функции, многие из которых только сейчас становятся известны. [ 2 ] Псевдоферменты становятся все более важными для анализа, особенно после того, как биоинформационный анализ геномов показывает их повсеместное распространение. Их важные регуляторные, а иногда и связанные с болезнями функции в метаболических и сигнальных путях также проливают новый свет на некаталитические функции активных ферментов, подрабатывающих белков, [ 3 ] [ 4 ] переназначение белков на различные клеточные роли ( «подработка белков» ). Они также предлагают новые способы нацеливания и интерпретации клеточных сигнальных механизмов с использованием небольших молекул и лекарств. [ 5 ] Наиболее интенсивно анализируемыми и, безусловно, наиболее изученными псевдоферментами с точки зрения клеточных сигнальных функций, вероятно, являются псевдокиназы , псевдопротеазы и псевдофосфатазы. В последнее время псевдодеубиквитилазы также начали приобретать известность. [ 6 ] [ 7 ]
Структуры и роли
[ редактировать ]Разница между ферментативно активными и неактивными гомологами была отмечена (а в некоторых случаях понята при сравнении каталитически активных и неактивных белков, принадлежащих к узнаваемым семействам) в течение некоторого времени на уровне последовательностей, [ 8 ] и некоторые псевдоферменты также назывались «прозимами», когда их анализировали на простейших паразитах . [ 9 ] Наиболее изученные псевдоферменты находятся среди различных ключевых сигнальных суперсемейств ферментов, таких как протеазы , [ 10 ] протеинкиназы , [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] протеинфосфатазы [ 18 ] [ 19 ] и ферменты, модифицирующие убиквитин . [ 20 ] [ 21 ] Также признана роль псевдоферментов как «псевдокаркасов». [ 22 ] и псевдоферменты сейчас начинают более тщательно изучать с точки зрения их биологии и функций, во многом потому, что они также являются интересными потенциальными мишенями (или антимишенями) для разработки лекарств в контексте внутриклеточных клеточных сигнальных комплексов. [ 23 ] [ 24 ]
Примеры классов
[ редактировать ]| Сорт | Функция | Примеры [ 25 ] |
|---|---|---|
| Псевдокиназа | Аллостерическая регуляция обычной протеинкиназы | STRADα регулирует активность обычной протеинкиназы LKB1.
С-концевые тирозинкиназные домены JAK1-3 и TYK2 регулируются соседним с ними псевдокиназным доменом. KSR1/2 регулирует активацию обычной протеинкиназы Raf. |
| Аллостерическая регуляция других ферментов | VRK3 регулирует активность фосфатазы, VHR. | |
| Псевдогистидинкиназа | Домен взаимодействия белков | Caulobacter DivL связывает фосфорилированный регулятор ответа DivK, позволяя DivL отрицательно регулировать киназу, регулирующую асимметричное деление клеток, CckA. |
| Псевдофосфатаза | Закрытие обычного доступа фосфатазы к субстрату | EGG-4/EGG-5 связывается с фосфорилированной активационной петлей киназы MBK-2.
STYX конкурирует с DUSP4 за привязку к ERK1/2 |
| Аллостерическая регуляция обычных фосфатаз | MTMR13 связывает и стимулирует липидфосфатазную активность MTMR2. | |
| Регуляция локализации белка в клетке | STYX действует как ядерный якорь для ERK1/2. | |
| Регламент сборки комплекса сигнализации | STYX связывает белок F-box, FBXW7 , ингибируя его рекрутирование в комплекс убиквитин-лигазы SCF. | |
| Псевдопротеаза | Аллостерический регулятор обычной протеазы | cFLIP связывает и ингибирует цистеиновую протеазу каспазу-8, блокируя внешний апоптоз. |
| Регуляция локализации белка в клетке | Белки iRhom млекопитающих связывают и регулируют доставку однопроходных трансмембранных белков к плазматической мембране или пути деградации, связанной с ЭР. | |
| Псевдодеубиквитиназа (псевдоДУБ) | Аллостерический регулятор обычного ДУБ | KIAA0157 имеет решающее значение для сборки гетеротетрамера более высокого порядка с активностью DUB, BRCC36 и DUB. |
| Псевдолигаза (псевдоубиквитин Е2) | Аллостерический регулятор обычной лигазы Е2 | Mms2 представляет собой вариант убиквитина E2 (UEV), который связывает активный E2, Ubc13, с прямыми связями убиквитина K63. |
| Регуляция локализации белка в клетке | Tsg101 является компонентом комплекса доставки ESCRT-I и играет ключевую роль в связывании Gag ВИЧ-1 и почковании ВИЧ. | |
| Псевдолигаза (псевдоубиквитин Е3) | Возможный аллостерический регулятор обычной лигазы E3 семейства RBR | BRcat регулирует междоменную архитектуру в убиквитинлигазах Е3 семейства RBR, таких как Паркин и Ариадна-1/2. |
| Псевдонуклеаза | Аллостерический регулятор обычной нуклеазы | CPSF-100 является компонентом 3´-концевого процессингового комплекса пре-мРНК, содержащего активный аналог CPSF-73. |
| ПсевдоАТФаза | Аллостерический регулятор обычной АТФазы | EccC состоит из двух доменов псевдоАТФазы, которые регулируют N-концевой обычный домен АТФазы. |
| ПсевдоГТФаза | Аллостерический регулятор обычной ГТФазы | GTP-связанный Rnd1 или Rnd3/RhoE связывается с p190RhoGAP, регулируя каталитическую активность обычной ГТФазы, RhoA. |
| Леса для сборки комплексов сигнализации | MiD51, который каталитически мертв, но связывает GDP или ADP, является частью комплекса, который привлекает Drp1 для обеспечения деления митохондрий. CENP-M не может связываться с GTP или переключать конформации, но необходим для образования ядра CENP-I, CENP-H, комплекса малых GTPase CENP-K для регуляции сборки кинетохор. | |
| Регуляция локализации белка в клетке | Дрожжевой легкий промежуточный домен (LIC) представляет собой псевдоГТФазу, лишенную связывания нуклеотидов, которая связывает динеиновый мотор с грузом. Человеческий LIC связывает GDP, а не GTP, что позволяет предположить, что связывание нуклеотидов может обеспечивать стабильность, а не лежат в основе механизма переключения. | |
| Псевдохитиназа | Рекрутирование или секвестрация субстрата | YKL-39 связывает, но не процессирует хитоолигосахариды через 5 субсайтов связывания. |
| Псевдосиалидаза | Леса для сборки комплексов сигнализации | CyRPA запускает сборку комплекса P. falciparum PfRh5/PfRipr, который связывает рецептор эритроцитов, базигин и опосредует инвазию клеток-хозяев. |
| Псевдолиаза | Аллостерическая активация обычного аналога фермента | Гетеродимеризация прозима с помощью S-аденозилметиониндекарбоксилазы (AdoMetDC) активирует каталитическую активность в 1000 раз. |
| Псевдотрансфераза | Аллостерическая активация аналога клеточного фермента | Вирусный GAT привлекает клеточную PFAS для дезаминирования RIG-I и противодействия противовирусной защите хозяина. Мертвый паралог дезоксигипузинсинтазы T. brucei (TbDHS), DHSp, связывается и активирует DHSc более чем в 1000 раз. |
| Псевдогистон-ацетилтрансфераза (псевдоHAT) | Возможен каркас для сборки комплексов сигнализации | Человеческая O-GlcNAcase (OGA) не содержит каталитических остатков и связывания ацетил-КоА, в отличие от бактериального аналога. |
| Псевдо-фосфолипаза | Возможен каркас для сборки комплексов сигнализации | Предполагается, что белки семейства FAM83 приобрели новые функции вместо каталитической активности предковой фосфолипазы D. |
| Аллостерическая инактивация обычного аналога фермента | Ингибитор фосфолипазы А2 гадюки структурно напоминает человеческий клеточный белок, на который он нацелен, - фосфолипазу А2. | |
| Псевдооксидоредуктаза | Аллостерическая инактивация обычного аналога фермента | ALDH2*2 препятствует сборке активного аналога ALDH2*1 в тетрамер. |
| Псевдодисмутаза | Аллостерическая активация обычного аналога фермента | Медный шаперон супероксиддисмутазы (CCS) связывает и активирует катализ с помощью своего ферментного аналога SOD1. |
| Псевдо-дигидрооротаза | Регуляция сворачивания или сложной сборки обычного фермента | Pseudomonas pDHO необходим либо для сворачивания каталитической субъединицы аспартат-транскарбамоилазы, либо для ее сборки в активный олигомер. |
| Псевдо-РНКаза | Облегчение сборки/стабильности комплекса и содействие ассоциации каталитического паралога | KREPB4 может действовать как псевдофермент, образуя некаталитическую половину гетеродимера РНКазы III с помощью редактирующей эндонуклеазы. [ 26 ] |
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Рибейро А.Дж., Дас С., Доусон Н., Зару Р., Орчард С., Торнтон Дж.М., Оренго С., Зекирадж Э., Мерфи Дж.М., Эйерс П.А. (август 2019 г.). «Новые концепции классификации, эволюции и передачи сигналов псевдоферментов». Научная сигнализация . 12 (594): eaat9797. doi : 10.1126/scisignal.aat9797 . ПМИД 31409758 .
- ^ Квон А., Скотт С., Тауджале Р., Юнг В., Кочут К.Дж., Айерс П.А., Каннан Н. (апрель 2019 г.). «Прослеживание происхождения и эволюции псевдокиназ на древе жизни» . Научная сигнализация . 12 (578): eaav3810. doi : 10.1126/scisignal.aav3810 . ПМК 6997932 . ПМИД 31015289 .
- ^ Джеффри Си Джей (февраль 2019 г.). «Упадок катализа, но возникают новые функции: псевдоферменты как фениксы белкового мира» . Труды Биохимического общества . 47 (1): 371–379. дои : 10.1042/BST20180473 . ПМИД 30710059 . S2CID 73437705 .
- ^ Джеффри Си Джей (декабрь 2019 г.). «Множественные действующие лица внутри и вне клетки: недавние открытия увеличивают количество подрабатывающих белков». Труды Биохимического общества . 47 (6): 1941–1948. дои : 10.1042/BST20190798 . ПМИД 31803903 . S2CID 208643133 .
- ^ Эйерс, Пенсильвания, Мерфи Дж. М. (ноябрь 2016 г.). «Эволюционирующий мир псевдоферментов: белки, предрассудки и зомби» . БМК Биология . 14 (1): 98. дои : 10.1186/s12915-016-0322-x . ПМК 5106787 . ПМИД 27835992 .
- ^ Уолден М., Масанди С.К., Павловски К., Зекирай Э. (февраль 2018 г.). «Псевдо-ДУБ как аллостерические активаторы и молекулярные каркасы белковых комплексов» (PDF) . Биохим Соц Транс . 46 (2): 453–466. дои : 10.1042/BST20160268 . ПМИД 29472364 . S2CID 3477709 .
- ^ Уолден М., Тиан Л., Росс Р.Л., Сикора У.М., Бирн Д.П., Хескет Э.Л., Масанди С.К., Кассель Дж., Джордж Р., Олт Дж.Р., Эль Уалид Ф., Павловский К., Сальвино Дж.М., Эйерс П.А., Рэнсон Н.А., Дель Галдо Ф., Гринберг Р.А., Зекирадж Э. (май 2019 г.). «Метаболический контроль сборки BRISC – SHMT2 регулирует передачу иммунных сигналов» (PDF) . Природа . 570 (7760): 194–199. Бибкод : 2019Natur.570..194W . дои : 10.1038/s41586-019-1232-1 . ПМЦ 6914362 . ПМИД 31142841 .
- ^ Тодд А.Е., Оренго, Калифорния, Торнтон Дж.М. (октябрь 2002 г.). «Последовательность и структурные различия между ферментными и неферментными гомологами» . Структура . 10 (10): 1435–51. дои : 10.1016/s0969-2126(02)00861-4 . ПМИД 12377129 .
- ^ Виллерт Э.К., Фицпатрик Р., Филлипс М.А. (май 2007 г.). «Аллостерическая регуляция важного фермента биосинтеза полиаминов трипаносом с помощью каталитически мертвого гомолога» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (20): 8275–80. Бибкод : 2007PNAS..104.8275W . дои : 10.1073/pnas.0701111104 . ЧВК 1895940 . ПМИД 17485680 .
- ^ Адрайн С., Фриман М. (июль 2012 г.). «Новая жизнь вместо старой: эволюция функции псевдофермента, проиллюстрированная iRhoms». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 13 (8): 489–98. дои : 10.1038/nrm3392 . ПМИД 22781900 . S2CID 806199 .
- ^ Квон А., Скотт С., Тауджале Р., Юнг В., Кочут К.Дж., Айерс П.А., Каннан Н. (апрель 2019 г.). «Прослеживание происхождения и эволюции псевдокиназ на древе жизни» . Научная сигнализация . 12 (578): eaav3810. doi : 10.1126/scisignal.aav3810 . ПМК 6997932 . ПМИД 31015289 .
- ^ Мэннинг Дж., Уайт Д.Б., Мартинес Р., Хантер Т., Сударсанам С. (декабрь 2002 г.). «Протеинкиназный комплемент генома человека». Наука . 298 (5600): 1912–34. Бибкод : 2002Sci...298.1912M . дои : 10.1126/science.1075762 . ПМИД 12471243 . S2CID 26554314 .
- ^ Будо Дж., Миранда-Сааведра Д., Бартон Дж.Дж., Алесси Д.Р. (сентябрь 2006 г.). «Новые роли псевдокиназ». Тенденции в клеточной биологии . 16 (9): 443–52. дои : 10.1016/j.tcb.2006.07.003 . ПМИД 16879967 .
- ^ Эйерс П.А., Кишан К., Каннан Н. (апрель 2017 г.). «Трибблс в 21 веке: развивающаяся роль псевдокиназ Трибблс в биологии и заболеваниях» . Тенденции в клеточной биологии . 27 (4): 284–298. дои : 10.1016/j.tcb.2016.11.002 . ПМЦ 5382568 . ПМИД 27908682 .
- ^ Рейтерер В., Эйерс П.А., Фархан Х. (сентябрь 2014 г.). «День мертвых: псевдокиназы и псевдофосфатазы в физиологии и заболеваниях». Тенденции в клеточной биологии . 24 (9): 489–505. дои : 10.1016/j.tcb.2014.03.008 . ПМИД 24818526 .
- ^ Мерфи Дж.М., Чаботар П.Е., Хильдебранд Дж.М., Люсет И.С., Чжан Дж.Г., Альварес-Диас С., Льюис Р., Лалауи Н., Меткалф Д., Уэбб А.И., Янг С.Н., Варгезе Л.Н., Таннахилл Г.М., Хэтчелл Э.К., Маевски И.Дж., Окамото Т., Добсон Р.К., Хилтон DJ, Бабон Дж.Дж., Никола Н.А., Штрассер А., Силке Дж., Александр В.С. (сентябрь 2013 г.). «Псевдокиназа MLKL опосредует некроптоз посредством механизма молекулярного переключения» . Иммунитет . 39 (3): 443–53. doi : 10.1016/j.immuni.2013.06.018 . ПМИД 24012422 .
- ^ Уишарт М.Дж., Диксон Дж.Э. (август 1998 г.). «Сбор STYX: фосфатазоподобная форма предсказывает функции уникальных доменов взаимодействия с белками». Тенденции биохимических наук . 23 (8): 301–6. дои : 10.1016/s0968-0004(98)01241-9 . ПМИД 9757831 .
- ^ Рейтерер В., Эйерс П.А., Фархан Х. (сентябрь 2014 г.). «День мертвых: псевдокиназы и псевдофосфатазы в физиологии и заболеваниях». Тенденции в клеточной биологии . 24 (9): 489–505. дои : 10.1016/j.tcb.2014.03.008 . ПМИД 24818526 .
- ^ Чен М.Дж., Диксон Дж.Э., Мэннинг Дж. (апрель 2017 г.). «Геномика и эволюция протеинфосфатаз». Научная сигнализация . 10 (474): eaag1796. doi : 10.1126/scisignal.aag1796 . ПМИД 28400531 . S2CID 41041971 .
- ^ Зекирай Э., Тиан Л., Пигготт К.А., Пиллон М.К., Даффи Н.М., Чеккарелли Д.Ф., Кезей А.Ф., Лоренцен К., Куринов И., Орлицкий С., Гиш Г.Д., Хек А.Дж., Гуарне А., Гринберг Р.А., Сичери Ф. (сентябрь 2015 г.). «Сборка высшего порядка BRCC36-KIAA0157 необходима для активности DUB и биологической функции» . Молекулярная клетка . 59 (6): 970–83. doi : 10.1016/j.molcel.2015.07.028 . ПМЦ 4579573 . ПМИД 26344097 .
- ^ Стриксон С., Эммерих Ч., Го Э.Т., Чжан Дж., Келсолл И.Р., Макартни Т., Хасти С.Дж., Кнебель А., Пегги М., Маркези Ф., Артур Дж.С., Коэн П. (апрель 2017 г.). «Роль лигаз TRAF6 и Pellino E3 в передаче сигналов MyD88 и RANKL» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (17): E3481–E3489. Бибкод : 2017PNAS..114E3481S . дои : 10.1073/pnas.1702367114 . ПМК 5410814 . ПМИД 28404732 .
- ^ Аггарвал-Ховарт С., Скотт Дж.Д. (апрель 2017 г.). «Псевдокаркасы и закрепляющие белки: разница в деталях» . Труды Биохимического общества . 45 (2): 371–379. дои : 10.1042/bst20160329 . ПМЦ 5497583 . ПМИД 28408477 .
- ^ Фулкс Д.М., Бирн Д.П., Бейли Ф.П., Эйерс П.А. (октябрь 2015 г.). «Псевдокиназы Триббла: новые цели для химической биологии и открытия лекарств?». Труды Биохимического общества . 43 (5): 1095–103. дои : 10.1042/bst20150109 . ПМИД 26517930 .
- ^ Бирн Д.П., Фаулкс Д.М., Эйерс, Пенсильвания (январь 2017 г.). «Псевдокиназы: обновленная информация об их функциях и оценка в качестве новых мишеней для лекарств» . Будущая медицинская химия . 9 (2): 245–265. дои : 10.4155/fmc-2016-0207 . ПМИД 28097887 .
- ^ Мерфи Дж. М., Фархан Х., Эйерс, Пенсильвания (апрель 2017 г.). «Био-зомби: появление псевдоферментов в биологии». Труды Биохимического общества . 45 (2): 537–544. дои : 10.1042/bst20160400 . ПМИД 28408493 .
- ^ Макдермотт С.М., Стюарт К. (ноябрь 2017 г.). «Основные функции KREPB4 различны с точки зрения развития и необходимы для ассоциации эндонуклеазы с эдитосомами» . РНК . 23 (11): 1672–1684. дои : 10.1261/rna.062786.117 . ПМЦ 5648035 . ПМИД 28802260 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Патрик Эйерс - Ливерпульский университет» . Liverpool.ac.uk . Проверено 16 января 2017 г.