Комплексин
| Синафин | |||
|---|---|---|---|
 3-D структура комплекса Комплексин/SNARE | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Синафин | ||
| Пфам | PF05835 | ||
| ИнтерПро | ИПР008849 | ||
| СКОП2 | 1л4а / СКОПе / СУПФАМ | ||
| |||
Комплексин (также известный как синафин ) относится к одному из небольшого набора эукариотических цитоплазматических нейрональных белков, который связывается с белковым комплексом SNARE ( SNAREpin ) с высоким сродством. Они называются синафинами 1 и 2. В присутствии Ca 2+ Белок транспортной везикулы синаптотагмин вытесняет комплексин, позволяя белковому комплексу SNARE связывать транспортную везикулу с пресинаптической мембраной.
Комплексин действует как ингибитор и способствует слиянию синаптических пузырьков и нейромедиаторов высвобождению . В одной конформации он зажимает комплексы SNAREpin , предотвращая слияние пузырьков, тогда как в другой конформации он высвобождает SNAREpins , позволяя синаптотагмину запускать слияние. [1] Хотя комплексин не необходим для экзоцитоза синаптических пузырьков, он увеличивает высвобождение нейротрансмиттеров на 60–70%, о чем свидетельствует нокаут гена комплексина у мышей. [2] Ряд неврологических заболеваний человека связан с дефицитом комплексина.
Синафин может способствовать экзоцитозу, способствуя взаимодействию между комплементарными областями синтаксина и синаптобревина трансмембранными , которые находятся в противоположных мембранах до слияния. [2]
Структура и связывание
[ редактировать ]Комплексин представляет собой небольшой высокозаряженный цитозольный белок, гидрофильный, богатый глутаминовой кислотой и остатками лизина . [3] Центральная область комплексина (аминокислоты 48–70) связывается с ядром SNARE как антипараллельная α-спираль , которая присоединяет комплексин к комплексу SNARE. Он избирательно взаимодействует с тройным комплексом SNARE, но не с мономерными белками SNARE. Комплексин связывается с бороздкой между спиралями синаптобревина и синтаксина. Комплексин стабилизирует С-концевую часть комплекса SNARE.
Функция
[ редактировать ]Комплексин действует как положительный регулятор экзоцитоза синаптических пузырьков и избирательно связывается с нейрональным комплексом SNARE . Комплексин выполняет двоякую функцию: он может действовать либо как промотор, либо как ингибитор слияния пузырьков. Эта двойная функциональность зависит от синаптической активности, такой как деполяризующий стимул, поступающий в синапс . Действуя как зажим слияния при ингибировании слияния и как промотор во время деполяризации , уровни концентрации комплексина регулируют размер пула везикул , например, пула, готового к высвобождению, что важно для краткосрочных изменений ответа. [4]
Комплексин ингибирует слияние - зажим слияния
[ редактировать ]Ингибирование слияния необходимо для предотвращения спонтанного экзоцитоза везикул в синапс. Если зажим не поддерживает стабильность пулов синаптических пузырьков и не препятствует их слиянию, вероятность спонтанного срабатывания и истощения пула пузырьков намного выше. Считается, что за эту ингибирующую функцию отвечает С-концевой домен комплексина. [5] У некоторых эукариотических организмов мутации комплексина были связаны с резким увеличением частоты спонтанного экзоцитоза . [6]
Возможный механизм того, как комплексин механистически закрепляет везикулы для предотвращения слияния, включает ингибирующее связывание со сборочным комплексом SNARE . [7] Предполагается, что N-концевой домен альфа-спирали комплексина включается в пучок сложной спирали SNARE и предотвращает застегивание сборки. [4] [8] В отличие от этого, другая гипотеза состоит в том, что комплексин, независимо от взаимодействий синаптотагмина , сшивается с комплексами SNARE в зигзагообразном порядке. [7] Недавние данные подтверждают первое: синаптотагмин играет роль в возникновении конформационных изменений во взаимодействиях SNARE, аналогичных изменениям, вызываемым кальцием. [4] Это связывание связанного с кальцием синаптотагмина создает взаимодействие, которое освобождает зажим слияния комплексина, вызывая слияние мембран и экзоцитоз. [9]
- Эффекты кальция
При низких уровнях кальция комплексин оказывает сравнительно более сильное зажимающее и ингибирующее действие на спонтанное высвобождение везикул. Считается, что этому противодействует синаптотагмин при повышении уровня кальция, поскольку активность синаптотагмина увеличивается, обеспечивая больше энергии для устранения зажимающего эффекта комплексина. [4]
Комплексин способствует слиянию
[ редактировать ]Комплексин также может способствовать слиянию, когда стимул передается в синапс . Независимо от своей зажимающей функции (например, когда С-конец комплексина нокаутирован), комплексин все еще может функционировать как промотор экзоцитоза. [10] Этот путь опосредован синаптотагмином -10. [11]
Ассоциация с синаптотагмином
[ редактировать ]Эксперименты по нокдауну комплексина были связаны с синаптотагмин -1 и -10-зависимым экзоцитозом. Оба белка синаптотагмина, по-видимому, зависят от кофактора комплексина, что указывает на важность комплексина в семействе синаптотагминов . [11]
Гены
[ редактировать ]См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Кришнакумар, Шьям; Радофф, Дэниел; Кюммель, Дэниел; Джираудо, Клаудио; Ли, Фэн; Хандан, Лаван; Вуд Багели, Стефани; Коулман, Джефф; Рейниш, Карин; Пинсет, Фредерик; Ротман, Джеймс (август 2011 г.). «Конформационный переключатель в комплексине необходим синаптотагмину для запуска синаптического слияния» . Структурная и молекулярная биология природы . 18 (8): 934–940. дои : 10.1038/nsmb.2103 . ПМЦ 3668341 . ПМИД 21785412 .
- ^ Jump up to: а б Ху К., Кэрролл Дж., Рикман С., Давлетов Б. (2002). «Действие комплексина на комплекс SNARE» . J Биол Хим . 277 (44): 41652–6. дои : 10.1074/jbc.M205044200 . ПМИД 12200427 .
- ^ Ишизука Т., Сайсу Х., Одани С., Абэ Т. (1995). «Синафин: белок, связанный с комплексом стыковки/слияния в пресинаптических окончаниях». Биохимия Биофиз Рес Коммьюнити . 213 (3): 1107–14. дои : 10.1006/bbrc.1995.2241 . ПМИД 7654227 .
- ^ Jump up to: а б с д Хоркера, РА; Хантворк-Родригес, С.; Акбергенова Ю.; Чо, RW; Литтлтон, Дж. Т. (2012). «Комплексин контролирует спонтанное и вызванное высвобождение нейромедиаторов, регулируя время и свойства активности синаптотагмина» . Журнал неврологии . 32 (50): 18234–18245. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3212-12.2012 . ПМК 3530744 . ПМИД 23238737 .
- ^ Рэгг, RT; Снид, Д.; Донг, Ю.; Рамлалл, ТФ; Менон, И.; Бай, Дж.; Элиезер, Д.; Диттман, Дж. С. (2013). «Синаптические везикулы позиционируют комплексин, чтобы блокировать спонтанное слияние» . Нейрон . 77 (2): 323–334. дои : 10.1016/j.neuron.2012.11.005 . ПМК 3559010 . ПМИД 23352168 .
- ^ Хобсон, Р.Дж.; Лю, К.; Ватанабэ, С.; Йоргенсен, Э.М. (2011). «Комплексин поддерживает везикулы в активированном состоянии у C. Elegans» . Современная биология . 21 (2): 106–113. дои : 10.1016/j.cub.2010.12.015 . ПМК 3048763 . ПМИД 21215631 .
- ^ Jump up to: а б Кюммель, Д.; Кришнакумар, СС; Радофф, Д.Т.; Ли, Ф.; Джираудо, CG; Пинсет, Ф.; Ротман, Дж. Э.; Райниш, К.М. (2011). «Комплексин сшивает префузионные SNARE в зигзагообразный массив» . Структурная и молекулярная биология природы . 18 (8): 927–933. дои : 10.1038/nsmb.2101 . ПМЦ 3410656 . ПМИД 21785414 .
- ^ Джираудо, CG; Гарсиа-Диас, А.; Энг, WS; Чен, Ю.; Хендриксон, Вашингтон; Мелия, Ти Джей; Ротман, Дж. Э. (2009). «Альтернативная застежка-молния как выключатель для слияния, опосредованного SNARE» . Наука . 323 (5913): 512–516. Бибкод : 2009Sci...323..512G . дои : 10.1126/science.1166500 . ПМЦ 3736854 . ПМИД 19164750 .
- ^ Максимов А.; Тан, Дж.; Ян, X.; Панг, З.П.; Судхоф, ТК (2009). «Комплексин контролирует передачу силы от комплексов SNARE к мембранам при слиянии» . Наука . 323 (5913): 516–521. Бибкод : 2009Sci...323..516M . дои : 10.1126/science.1166505 . ПМЦ 3235366 . ПМИД 19164751 .
- ^ Мартин, Дж.А.; Ху, З.; Фенц, К.М.; Фернандес Дж.; Диттман, Дж. С. (2011). «Комплексин оказывает противоположное воздействие на два режима слияния синаптических пузырьков» . Современная биология . 21 (2): 97–105. дои : 10.1016/j.cub.2010.12.014 . ПМК 3026084 . ПМИД 21215634 .
- ^ Jump up to: а б Цао, П.; Ян, X.; Судхоф, ТК (2013). «Комплексин активирует экзоцитоз различных секреторных везикул, контролируемых различными синаптотагминами» . Журнал неврологии . 33 (4): 1714–1727. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4087-12.2013 . ПМЦ 3711587 . ПМИД 23345244 .