Калихеамицин
 | |
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
3D model ( JSmol ) | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Характеристики | |
| С 55 Ч 74 И Н 3 О 21 С 4 | |
| Молярная масса | 1 368 .34 g·mol −1 |
| Опасности | |
| СГС Маркировка : | |
  | |
| Опасность | |
| Х302 , Х341 , Х361 , Х372 | |
| P201 , P202 , P260 , P264 , P270 , P281 , P301+P312 , P308+P313 , P314 , P330 , P405 , P501 | |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Калихеамицины полученных представляют собой класс ендииновых противоопухолевых антибиотиков, из бактерии Micromonospora echinospora . [1] наиболее заметным из которых является калихеамицин γ1. [2] Первоначально он был выделен в середине 1980-х годов из известковой почвы, или « ям калиш », расположенной в Керрвилле, штат Техас . Образец был собран учёным, работающим в Lederle Labs . [3] Он чрезвычайно токсичен для всех клеток, и в 2000 году был разработан и поступил на рынок иммуноконъюгат N-ацетилдиметилгидразид калихеамицин, нацеленный на антиген CD33, в качестве таргетной терапии (ОМЛ) рака несолидных опухолей против острого миелолейкоза . [4] Второе связанное с калихеамицином моноклональное антитело, инотузумаб озогамицин (продаваемый под торговой маркой Besponsa ), конъюгат анти-CD22-направленного антитела и лекарственного средства, было одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США 17 августа 2017 г. для использования при лечении взрослых с предшественник В-клеток рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз- . [5] Калихеамицин γ1 и родственный ему эндиин -эсперамицин являются двумя наиболее мощными известными противоопухолевыми агентами. [6]
Механизм токсичности
[ редактировать ]Калихеамицины воздействуют на ДНК и вызывают разрыв цепи. Калихеамицины связываются с ДНК в малой бороздке , где они затем подвергаются реакции, аналогичной циклизации Бергмана , с образованием дирадикалов. Этот дирадикал, 1,4-дидегидробензол , затем отрывает атомы водорода от дезоксирибозного (сахарного) остова ДНК, что в конечном итоге приводит к разрыву цепи. [7] Специфичность связывания калихеамицина с малой бороздкой ДНК была продемонстрирована Crothers et al. (1999), обусловлено наличием арилтетрасахаридной группы молекулы. [8] [9]
Биосинтез
[ редактировать ]
Основной метаболический путь биосинтеза этой молекулы напоминает путь других охарактеризованных ендииновых соединений и происходит через итеративный путь поликетидсинтазы (PKS). Этот ПКС типа I загружает ацетил-КоА, а затем неоднократно добавляет в общей сложности семь малонил-КоА. На растущий поликетид воздействуют домен кеторедуктазы (KR) и домен дегидратазы (DH) во время каждой итерации с образованием 15-углеродного полиена, который затем обрабатывается дополнительными ферментами с получением предполагаемого ендиинового ядра калихеамицина. [10] [11] [12] Ожидается, что созревание поликетидного ядра происходит под действием дополнительных ферментов, обеспечивающих образование калихеамициноноподобного промежуточного продукта в качестве субстрата для последующего гликозилирования. [ нужна ссылка ]
Для гликозилирования калихеамицинона необходимы 4 гликозилтрансферазы (CalG1-4) и одна ацилтрансфераза (CalO4), каждая из которых распознает определенный сахарный нуклеотид или субстрат орселлиновой кислоты . Новаторские биохимические исследования CalG1-G4, проведенные Торсоном и его коллегами, показали, что реакции, катализируемые этими гликозилтрансферазами, являются весьма обратимыми. [13] Это был сдвиг парадигмы в контексте катализа гликозилтрансфераз, и Торсон и его коллеги продемонстрировали, что это общее явление, которое можно использовать для синтеза сахарных нуклеотидов и « гликорандомизации ». [14] Та же группа сообщила о структурах всех четырех гликозилтрансфераз, что выявило консервативный мотив связывания калихеамицина, который координирует тщательные взаимодействия ендиинового остова с ароматическими остатками. Было показано, что каталитический сайт CalG1, CalG3 и CalG4 обладает высококонсервативной каталитической диадой гистидина и аспартата , которая способствует нуклеофильной атаке акцепторной гидроксильной группы промежуточных продуктов калихеамицина. Примечательно, что этот мотив отсутствует в CalG2, что указывает на другой каталитический механизм этого фермента. [15]
Сопротивление
[ редактировать ]Калихеамицин проявляет объективную токсичность по отношению к бактериям , грибам , вирусам и эукариотическим клеткам и организмам, что поднимает вопросы о том, как микромоноспоре , продуцирующей калихеамицин, удается не отравиться. Ответ на этот вопрос был представлен в 2003 году, когда Торсон и его коллеги представили первый известный пример механизма устойчивости «самопожертвования», кодируемого геном CalC из кластера генов биосинтеза калихеамицина. [16] В этом исследовании ученые обнаружили, что калихеамицин расщепляет сайт-специфический белок CalC, разрушая как калихеамицин, так и белок CalC, тем самым предотвращая повреждение ДНК. Та же группа продолжила расшифровку структуры CalC, а совсем недавно в сотрудничестве с учеными из Центра фармацевтических исследований и инноваций (CPRI) обнаружила структурные или функциональные гомологи, кодируемые генами в кластере генов калихеамицина, ранее считавшимся кодирующим неизвестные. функция. [17] [18] В этом последнем исследовании авторы предполагают, что гомологи CalC могут выполнять биосинтетическую функцию в качестве давно разыскиваемых поликетидциклаз, необходимых для сворачивания или циклизации ранних промежуточных продуктов на пути к калихеамицину. [ нужна ссылка ]
История
[ редактировать ]Было высказано предположение, что Александр Великий был отравлен, выпив воду из реки Мавронери (отождествляемой с мифологической рекой Стикс ), которая, как предполагается, была загрязнена этим соединением. Однако токсикологи полагают, что для применения этого яда в древности требовались обширные знания в области биологической химии. [19] [20]
См. также
[ редактировать ]- Конъюгаты антитело-лекарственное средство с использованием калихеамицинов в качестве цитотоксических агентов:
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Майзе, Уильям М; Лешевалье, Мэри П; Лешевалье, Юбер А; Коршалла, Джозеф; Кук, Нидия; Фантини, Амадео; Уайлди, Мэри Джо; Томас, Джон; Гринштейн, Майкл (апрель 1989 г.). «Калихеамицины, новое семейство противоопухолевых антибиотиков: таксономия, ферментация и биологические свойства» . Журнал антибиотиков . 42 (4): 558–63. дои : 10.7164/антибиотики.42.558 . ПМИД 2722671 .
- ^ Ли, Мэй Д.; Мэннинг, Джоан К.; Уильямс, Дэвид Р.; Кук, Нидия А.; Теста, Раймонд Т.; Бордерс, Дональд Б. (июль 1989 г.). «Калихемицины, новое семейство противоопухолевых антибиотиков. 3. Выделение, очистка и характеристика калихемицинов β1Br, γ1Br, α2I, α3I, β1I, γ1I и Δ1I» . Журнал антибиотиков . 42 (7): 1070–87. дои : 10.7164/антибиотики.42.1070 . ПМИД 2753814 .
- ^ Тотальный синтез и творческий процесс: интервью с К.К. Николау , Исследовательский институт Скриппса
- ^ Г. А. Эллестад (2011). «Структурные и конформационные особенности, имеющие отношение к противоопухолевой активности калихемицина γ1I». Хиральность . 23 (8): 660–671. дои : 10.1002/чир.20990 . ПМИД 21800378 .
- ^ «Недавно одобренные препараты в ALL и НХЛ: как их использовать на практике» . 11 января 2018 г.
- ↑ Калихеамицин и эсперамицин — два наиболее мощных противоопухолевых средства, известных человеку. Архивировано 21 сентября 2008 г. в Wayback Machine , Univ Of Georgia, Chem 4500.
- ^ С. Уокер; Р. Ландовиц; В. Д. Дин; Г.А. Эллестад; Д. Кан (1992). «Поведение расщепления калихеамицина гамма 1 и калихеамицина Т» . Proc Natl Acad Sci США . 89 (10): 4608–12. Бибкод : 1992PNAS...89.4608W . дои : 10.1073/pnas.89.10.4608 . ПМЦ 49132 . ПМИД 1584797 .
- ^ Симкхада Д., О ТиДжей, Ким ЭМ, Ю Дж.К., Сон Дж.К. (январь 2009 г.). «Клонирование и характеристика CalS7 из Micromonospora echinospora sp.calichensis как глюкозо-1-фосфатной нуклеотидилтрансферазы». Биотехнология. Летт . 31 (1): 147–53. дои : 10.1007/s10529-008-9844-9 . ПМИД 18807197 . S2CID 2115227 .
- ^ Чжан С., Битто Э., Гофф Р.Д., Сингх С., Бингман К.А., Гриффит Б.Р., Альберманн С., Филлипс Г.Н. младший, Торсон Дж.С. (25 августа 2008 г.). «Биохимические и структурные данные о ранних этапах гликозилирования в биосинтезе калихеамицина» . хим. Биол . 15 (8): 842–53. doi : 10.1016/j.chembiol.2008.06.011 . ПМЦ 2965851 . ПМИД 18721755 .
- ^ Хорсман, врач общей практики; Чен, Ю; Торсон, Дж. С.; Шен, Б. (22 июня 2010 г.). «Химия поликетидсинтазы не регулирует биосинтетическое расхождение между 9- и 10-членными ендиинами» . Proc Natl Acad Sci США . 107 (25): 11331–5. Бибкод : 2010PNAS..10711331H . дои : 10.1073/pnas.1003442107 . ПМЦ 2895059 . ПМИД 20534556 .
- ^ Алерт, Дж.; Шепард, Э.; Ломовская Н.; Зазопулос, Э.; Стаффа, А. (2002), «Кластер генов калихеамицина и его итеративный тип I эндиин», Science , 297 (5584): 1173–6, Bibcode : 2002Sci...297.1173A , doi : 10.1126/science.1072105 , PMID 12183629 , S2CID 8227050
- ^ Галм, У; Хагер, Миннесота; Ван Ланен, генеральный директор; Джу, Дж; Торсон, Дж. С.; Шен, Б. (февраль 2005 г.). «Противоопухолевые антибиотики: блеомицин, эндиины и митомицин». Химические обзоры . 105 (2): 739–58. дои : 10.1021/cr030117g . ПМИД 15700963 .
- ^ Чжан, К; Гриффит, БР; Фу, Кью; Альберманн, К; Фу, Х; Ли, АйК; Ли, Л; Торсон, Дж. С. (1 сентября 2006 г.). «Использование обратимости реакций, катализируемых гликозилтрансферазой природного продукта». Наука . 313 (5791): 1291–4. Бибкод : 2006Sci...313.1291Z . дои : 10.1126/science.1130028 . ПМИД 16946071 . S2CID 38072017 .
- ^ Гантт, RW; Пельтье-Пейн, П; Курнуайе, WJ; Торсон, Дж. С. (21 августа 2011 г.). «Использование простых доноров для поддержания равновесия реакций, катализируемых гликозилтрансферазами» . Химическая биология природы . 7 (10): 685–91. дои : 10.1038/nchembio.638 . ПМК 3177962 . ПМИД 21857660 .
- ^ Чанг, А.; Сингх, С.; Хелмич, К. (2011), «Полный набор структур гликозилтрансферазы в пути биосинтеза калихеамицина раскрывает происхождение региоспецифичности», Proceedings of the National Academy of Sciences , 108 (43): 17649–54, Bibcode : 2011PNAS..10817649C , doi : 10.1073/pnas.1108484108 , PMC 3203770 , PMID 21987796
- ^ Биггинс, Дж. Б.; Онвуэме, КЦ; Торсон, Дж. С. (12 сентября 2003 г.). «Устойчивость к эндииновым противоопухолевым антибиотикам путем самопожертвования CalC». Наука . 301 (5639): 1537–41. Бибкод : 2003Sci...301.1537B . дои : 10.1126/science.1086695 . ПМИД 12970566 . S2CID 45533019 .
- ^ Сингх, С; Хагер, Миннесота; Чжан, К; Гриффит, БР; Ли, MS; Халленга, К; Маркли, Дж.Л.; Торсон, Дж. С. (22 августа 2006 г.). «Структурное понимание механизма самопожертвования эндийнского сопротивления». АКС Химическая биология . 1 (7): 451–60. дои : 10.1021/cb6002898 . PMID 17168523 .
- ^ Эльшахави, СИ; Рамелот, штат Техас; Ситхараман, Дж; Чен, Дж; Сингх, С; Ян, Ю; Педерсон, К; Харель, МК; Сяо, Р; Лью, С; Йеннамалли, РМ; Миллер, доктор медицины; Ван, Ф; Тонг, Л; Монтелионе, GT; Кеннеди, Массачусетс; Бингман, Калифорния; Чжу, Х; Филлипс Дж.Н., младший; Торсон, Дж. С. (13 августа 2014 г.). «Структурно-ориентированная функциональная характеристика белков устойчивости к эндийну самопожертвованию, CalU16 и CalU19» . АКС Химическая биология . 9 (10): 2347–58. дои : 10.1021/cb500327m . ПМК 4201346 . ПМИД 25079510 .
- ^ Ник Сквайрс (4 августа 2010 г.). «Александр Великий отравлен рекой Стикс.html» . Телеграф .
- ^ Росселла Лоренци (16 июля 2010 г.). «Александр Великий убит токсичными бактериями?» . Новости Дискавери .