Шишиджимицин А
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
Метил {(1 R ,4 Z ,8 S ,13 Z )-8-({6-дезокси-2- О- [2,4-дидезокси-4-(изопропиламино)-3-О-метил-α- L - трео -пентопиранозил]-4- С -[(6-гидрокси-9Н - β-карболин-1-ил)карбонил]-4- S -метил-4-тио-β- D -галактопиранозил}окси)-1 -гидрокси-13-[2-(метилтрисульфанил)этилиден]-11-оксобицикло[7.3.1]тридека-4,9-диен-2,6-диин-10-ил}карбамат
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID
|
|
| Характеристики | |
| С 46 Ч 52 Н 4 О 12 С 4 | |
| Молярная масса | 981.18 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Шишиджимицин А — ендииновый противоопухолевый антибиотик, выделенный из Didemnum proliferum . [ 1 ] Изолирован в 2003 г. [ 2 ] он является частью семейства из 10 членов семейства кольцевых ендииновых противоопухолевых антибиотиков, в которое входят: наменамицин, эсперамицин и калихеамицин . Из-за своей высокой цитотоксичности Шишджимицин А в настоящее время проходит испытания в качестве возможного средства лечения рака конъюгатом антитело-антибиотик (ADC) . Лабораторные испытания показывают, что он «более чем в 1000 раз более токсичен для раковых клеток, чем противораковый препарат таксол». [ 3 ] также известный как Паклитаксел , распространенный химиотерапевтический препарат. Таким образом, теоретически для каждого лечения потребуется лишь введение незначительной дозы молекулы. Поскольку запасы шишимицина А ограничены, а полная степень его побочных эффектов еще не установлена, все еще существует необходимость в дальнейших биологических и клинических исследованиях.
Полный синтез
[ редактировать ]Полный синтез шишимицина А был опубликован учеными Университета Райса в 2015 году. [ 4 ] под руководством К.С. Николау . Используя методологию предыдущего выделения калихеамицина , [ 5 ] Всего для синтеза был проведен 21 этап, [ 6 ] [ 4 ] кратко изложено ниже:
- Шишиджимицин А подвергается снятию защиты
- Образование трисульфида с гликозидированием
- Карболиндисахаридная связь
Полный синтез включает в себя: [ 6 ]
- Кетализация кислоты тетроновой
- Восстановление этиленгликолем и диизобутилалюминийгидридом.
- Асимметричное добавление аниона с селективной защитой
- Окисление альдегидов посредством окисления Сверна и образования оксима.
- Внутримолекулярное диполярное циклоприсоединение
- Селективный контроль диастереоизомеров образования
- Снятие защиты и полное окисление
- Сочетание литий-(3Z)-3-гексен-1,5-диинтриизопропилсилилхлорида с солью Кнохеля (LaCl3·2LiCl)
- Ацетилирование
- Снятие защиты
- Окисление
Цель синтеза — создание двух сложных промежуточных соединений — трихлорацетимидата и гидроксиендиина . Они будут соединены для производства шишджиимицина А. Хотя этот органический синтез является сложной задачей, его картирование позволит внести вклад в будущие исследования. В настоящее время изучаются дальнейшие улучшения реакции сочетания. Практичность и варианты синтеза сложной молекулы необходимы для совместной работы с фармацевтическими компаниями над разработкой клинических испытаний и вариантов лечения.
Механизм расщепления ДНК
[ редактировать ]Механизм расщепления ДНК шишиджимицина А
Шишиджимицин А связывается с малой бороздкой двухцепочечной ДНК (ДцДНК), где его β-карболиновая часть интеркалируется в ДНК. [ 2 ] Несвязанные линкерные области ДНК в процессе интерфазы и метафазы открыты для связывания связывающими веществами, такими как шишиджимицин А. В этих областях отсутствуют защитные гистоновые белки на протяжении всего эукариотического клеточного цикла. Это визуализируемое расщепление дцДНК и низкая вероятность отбора последовательностей с помощью шишиджимицина А могут быть связаны с его цитотоксическими свойствами. [ 2 ]
Шишиджимицин А проявляет цитотоксичность IS по отношению к клеткам HeLa , где значения IC 50 находятся в диапазоне от 1,8 до 6,9 пМ. [ 7 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Николау К.К., Киаппес Дж.Л., Тиан В., Гонди В.Б., Беккер Дж. (август 2011 г.). «Синтез карболиндисахаридного домена шишиджимицина А» . Органические письма . 13 (15): 3924–3927. дои : 10.1021/ol201444t . ПМК 3146563 . ПМИД 21711032 .
- ^ Перейти обратно: а б с Чжан Х., Ли Р., Ба С., Лу З., Пицинос Э.Н., Ли Т., Николау К.С. (май 2019 г.). «Способы связывания ДНК и расщепления шишиджимицина А». Журнал Американского химического общества . 141 (19): 7842–7852. дои : 10.1021/jacs.9b01800 . ПМИД 31050893 . S2CID 207196150 .
- ^ «Рисовая лаборатория синтезирует соединение, убивающее рак» . Новости ТМС . 13 июля 2015 г. Проверено 29 ноября 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б Николау К.К., Лу З., Ли Р., Вудс-младший, Сон Т.И. (июль 2015 г.). «Тотальный синтез шишиджимицина А». Журнал Американского химического общества . 137 (27): 8716–8719. дои : 10.1021/jacs.5b05575 . ПМИД 26133230 .
- ^ Смит А.Л., Питсинос Э.Н., Хван К.К., Мизуно Ю., Саймото Х., Скарлато Г.Р., Сузуки Т., Николау К.К. (1 августа 1993 г.). «Полный синтез калихеамицина гамма 1I. 2. Разработка энантиоселективного пути получения (-)-калихеамицинона». Журнал Американского химического общества . 115 (17): 7612–7624. дои : 10.1021/ja00070a005 . ISSN 0002-7863 .
- ^ Перейти обратно: а б «Николау Синтез шишиджимицина А» . www.organic-chemistry.org . Проверено 29 ноября 2021 г.
- ^ Оку Н., Мацунага С., Фусетани Н. (февраль 2003 г.). «Шишиджимицины AC, новые противоопухолевые антибиотики из асцидии Didemnum proliferum(1)» Журнал Американского химического общества . 125 (8): 2044–2045. дои : 10.1021/ja0296780 . ПМИД 12590521 .