Enediyne
Энедиины — органические соединения , содержащие две тройные и одну двойную связь .
Эндиины наиболее известны своим ограниченным применением в качестве противоопухолевых антибиотиков (известных как ендииновые противораковые антибиотики ). [ 1 ] Они эффективны в индукции апоптоза клеток раковые , но не могут дифференцировать клетки от здоровых. Следовательно, проводятся исследования для повышения специфичности токсичности эндиина.
Структура и реакционная способность
[ редактировать ]Девяти- или десятичленное кольцо, содержащее двойную связь между двумя тройными связями, называется боеголовкой эндиина. В этом состоянии боеголовка неактивна. Энедиины переводятся в химически активное состояние посредством циклизации Бергмана или Майерса-Сайто. Механизм запуска можно объяснить внутримолекулярной нуклеофильной атакой, инициируемой одним из вариабельных участков молекулы. Запуск также может происходить в результате атаки внешнего нуклеофила. [ нужна ссылка ]
Циклизация Бергмана реструктурирует эндииновое кольцо на два меньших кольца. По одному электрону от каждой из тройных связей ендиина перемещается к соседним одинарным связям, образуя две новые двойные связи. При этом другая пара электронов (по одному от каждого алкина) используется для образования новой ковалентной связи. В результате образуется 1,4-бензеноидный дирадикал, слитый с кольцом, состоящим из оставшихся атомов исходного ендиина.
Некоторые ендиины имеют эпоксидную группу, присоединенную к их кольцу, что делает циклизацию Бергмана неблагоприятной из-за стерических препятствий. Чтобы произошла циклизация Бергмана, необходимо удалить эпоксид.
Циклизация Майерса-Сайто — еще один пусковой механизм, посредством которого ендииновая боеголовка становится дирадикалом. Этот механизм требует, чтобы алкен ендиина был частью диена с двойной связью в переменной группе. Нуклеофил атакует двойную связь в вариабельной области, вызывая цепную реакцию выталкивания электронов. В конечном итоге одна из тройных связей ендиина превращается в кумулен . [ 2 ] Кумулен и оставшийся алкин отдают по одному электрону каждый, образуя новую ковалентную связь.
Дирадикалы, образующиеся в результате циклизации Бергмана и Майерса-Сайто, обладают высокой реакционной способностью. [ нужна ссылка ]
Механизм действия
[ редактировать ]
Циклизация функциональной группы ендиина создает временный реакционноспособный 1,4-бензеноидный дирадикал , который действует как нуклеофил и атакует электрофилы с целью достижения более стабильной формы. В биологических системах, как только дирадикал располагается в малой бороздке двухцепочечной ДНК, он отрывает два атома водорода от противоположных цепей сахаров в положениях C1, C4 или C5. [ 3 ] Образующиеся радикалы ДНК могут затем вызывать межцепочечные сшивки или вступать в реакцию с O 2 , что приводит к двух- или одноцепочечному расщеплению ДНК. [ 4 ]
Биосинтез
[ редактировать ]Все члены семейства эндиинов имеют уникальное ядро эндиина, которое является причиной их мощной цитотоксичности. [ 5 ] Ядра ендиина происходят из линейных, вероятно, поликетидных предшественников, которые состоят из семи или восьми связанных ацетатных единиц, соединенных «голова-хвост». Сборка энедияна включает высококонсервативный итеративный путь поликетидсинтазы I типа (PKS). [ 6 ] Секвенирование кластеров генов эндиина подтвердило поликетидное происхождение ядра эндиина и прояснило пути и механизмы биосинтеза эндиинов. [ 7 ]
Различия в путях биосинтеза эндиинов обусловлены разным происхождением атомов углерода -ина, а также различиями в моделях включения изотопов. Большая дифференциация происходит за счет прикрепления различных функциональных групп в разных положениях к эндийным боеголовкам на стадии их созревания. Эти фрагменты могут быть либо ароматическими, либо сахарами и определяют специфичность последовательности связывания ДНК, а также физические свойства ендииновых хромофоров . [ 5 ]
Из-за цитотоксичности ендииновых хромофоров их биосинтез жестко регулируется, хотя механизмы регуляции до сих пор во многом неясны. Было показано, что организмы, производящие эндиины, защищают себя с помощью механизма самосопротивления, в котором используется белок-самопожертвование. Примечательно, что некоторые микробы используют CalC для секвестрации калихеамицина, так что реактивный дирадикал отрывает водороды от глицина внутри белка, а не от ДНК. [ 5 ]
Классы
[ редактировать ]В природе существует четырнадцать эндиинов. [ 6 ] Остальные существующие классы эндиинов синтезированы в лаборатории.
Энедийны были разделены на два подсемейства: с девятью членами в основном эндийном кольце и с десятичленными кольцами. [ нужна ссылка ]
Девятичленные кольца (хромопротеины)
[ редактировать ]Девятичленные ендиины также называют хромопротеинами, поскольку к ним прикреплен белок в качестве переменной группы. Этот белок необходим для транспорта и стабилизации ендииновой группы. [ 8 ]
Неокарциностатин
[ редактировать ]Неокарциностатин является натуральным продуктом Streptomyces carzinostaticus . Он образует апопротеин с полипептидом из 113 аминокислот, который может расщеплять гистоновый белок H1. [ 9 ] Неокарциностатин является примером эндиина, который активируется посредством циклизации Майерса-Сайто. Аналог неокарциностатина SMANCS одобрен к использованию в Японии в качестве противоопухолевого препарата при раке печени. [ 10 ]
С-1027
[ редактировать ], также известный как лидамицин, C-1027 является одним из наиболее мощных противоопухолевых эндиинов. C-1027 был впервые выделен из Streptomyces globisporus в образце почвы, взятом в районе Цянь-Цзян в Китае. В отличие от большинства эндиинов, C-1027 не подвергается триггерному процессу, превращаясь в активированный 1,4-бензеноидный дирадикал. [ 11 ] C-1027 продемонстрировал потенциальную эффективность против гипоксических опухолей. [ 4 ]
Десятичленные кольца
[ редактировать ]Калихеамицины
[ редактировать ]Калихеамицины представляют собой подсемейство эндиинов, выделенных из Micromonospora echinospora Calichensis . [ 12 ] Все члены семейства калихеамицинов демонстрируют сильную антимикробную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. [ 12 ] Калихеамицин γ1 проявлял значительную противоопухолевую активность в отношении клеток лейкемии и меланомы in vivo. [ 12 ] Калихеамицины по структуре очень похожи на эсперамицины.
Эсперамицины
[ редактировать ]Эсперамицины представляют собой подсемейство эндиинов, которые считаются одними из самых мощных из обнаруженных противоопухолевых антибиотиков. [ 13 ] впервые выделенные у Actinomadura verrucosospora Члены семейства эсперамицинов, , включают эсперамицин A1, A1b, A2, A3, A4, B1, B2 и X. Эсперамицин X представляет собой неактивный эсперамицин, естественным образом продуцируемый A. verrucosospora . [ 13 ] Соединения с тиоловыми группами вызывают триггерное действие эсперамицинов. [ 14 ]
Динемицины
[ редактировать ]Динемицины представляют собой подсемейство эндиинов, членами которого являются органические соединения, образующиеся в Micromonospora chersina . [ 8 ] Динемицин А был первым обнаруженным членом этого подсемейства. Он был выделен из M. chersina в образце почвы, взятом в штате Гуджарат в Индии. [ 15 ] Динемицины имеют фиолетовый цвет, потому что они содержат антрахинон в качестве переменной группы, прикрепленной к ядру ендиина. [ 8 ] Динемицины продемонстрировали сильную противоопухолевую активность в отношении клеток лейкемии и меланомы. [ 16 ]
Гольфомицин А
[ редактировать ]Гольфомицин А представляет собой синтетическую молекулу эндиина, разработанную с целью создания более легкого в производстве противоопухолевого антибиотика. [ 17 ] Разрыв цепи ДНК, индуцированный гольфомицином А, зависит от pH. [ 17 ] Предварительные исследования in vitro показали, что гольфомицин А может уменьшать количество карцином в клетках мочевого пузыря. [ 17 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Николау К.К., Смит А.Л., Юэ Э.В. (июль 1993 г.). «Химия и биология природных и искусственно созданных эндийнов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (13): 5881–8. Бибкод : 1993PNAS...90.5881N . дои : 10.1073/pnas.90.13.5881 . ПМК 46830 . ПМИД 8327459 .
- ^ «Бергмановская циклизация» . www.organic-chemistry.org . Проверено 5 мая 2018 г.
- ^ Смит А.Л., Николау К.К. (май 1996 г.). «Эндииновые антибиотики». Журнал медицинской химии . 39 (11): 2103–17. дои : 10.1021/jm9600398 . ПМИД 8667354 .
- ^ Jump up to: а б Чен Ю, Инь М, Хорсман ГП, Шен Б (март 2011 г.). «Улучшение производства ендиинового противоопухолевого антибиотика C-1027 путем управления регуляцией его пути биосинтеза в Streptomyces globisporus» . Журнал натуральных продуктов . 74 (3): 420–4. дои : 10.1021/np100825y . ПМК 3064734 . ПМИД 21250756 .
- ^ Jump up to: а б с Лян ZX (апрель 2010 г.). «Сложность и простота биосинтеза эндийных натуральных продуктов». Отчеты о натуральных продуктах . 27 (4): 499–528. дои : 10.1039/b908165h . ПМИД 20336235 .
- ^ Jump up to: а б Шен Б, Хиндра, Ян X, Хуан Т, Ге Х, Ян Д, Тенг К, Рудольф Дж. Д., Ломан Дж. Р. (январь 2015 г.). «Энедийнес: исследование микробной геномики для открытия новых противораковых препаратов» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 25 (1): 9–15. дои : 10.1016/j.bmcl.2014.11.019 . ПМЦ 4480864 . ПМИД 25434000 .
- ^ Ван Ланен С.Г., Шен Б. (2008). «Биосинтез ендииновых противоопухолевых антибиотиков» . Актуальные темы медицинской химии . 8 (6): 448–59. дои : 10.2174/156802608783955656 . ПМК 3108100 . ПМИД 18397168 .
- ^ Jump up to: а б с Гао К., Торсон Дж.С. (май 2008 г.). «Гены биосинтеза, кодирующие продукцию динемицин-ендиинового ядра у Micromonospora chersina ATCC53710» . Письма FEMS по микробиологии . 282 (1): 105–14. дои : 10.1111/j.1574-6968.2008.01112.x . ПМЦ 5591436 . ПМИД 18328078 .
- ^ Хейд Б., Лерат Г., Аджадж Э., Минар П., Демадрил М. (апрель 2000 г.). «Повторное исследование протеолитической активности неокарциностатина» . Журнал бактериологии . 182 (7): 1812–8. дои : 10.1128/jb.182.7.1812-1818.2000 . ПМК 101862 . ПМИД 10714984 .
- ^ Маэда Х (март 2001 г.). «SMANCS и макромолекулярные препараты, конъюгированные с полимером: преимущества в химиотерапии рака». Обзоры расширенной доставки лекарств . 46 (1–3): 169–85. дои : 10.1016/s0169-409x(00)00134-4 . ПМИД 11259839 .
- ^ Сюй Ю.Дж., Чжэнь Ю.С., Голдберг И.Х. (май 1994 г.). «Хромофор C1027, новый мощный ендииновый противоопухолевый антибиотик, индуцирует специфичное для последовательности двухцепочечное расщепление ДНК». Биохимия . 33 (19): 5947–54. дои : 10.1021/bi00185a036 . ПМИД 8180224 .
- ^ Jump up to: а б с Майзе В.М., Лешевалье М.П., Лешевалье Х.А., Коршалла Дж., Кук Н., Фантини А., Уайлди М.Дж., Томас Дж., Гринштейн М. (апрель 1989 г.). «Калихеамицины, новое семейство противоопухолевых антибиотиков: таксономия, ферментация и биологические свойства» . Журнал антибиотиков . 42 (4): 558–63. дои : 10.7164/антибиотики.42.558 . ПМИД 2722671 .
- ^ Jump up to: а б Голик Дж., Кларди Дж., Дубай Дж., Гроневолд Дж., Кавагути Х., Кониши М., Кришнан Б., Окума Х., Сайто К. (май 1987 г.). «Эсперамицины, новый класс мощных противоопухолевых антибиотиков. 2. Структура сперамицина X». Журнал Американского химического общества . 109 (11): 3461–3462. дои : 10.1021/ja00245a048 . ISSN 0002-7863 .
- ^ Сугиура Ю., Уэсава Ю., Такахаши Ю., Кувахара Дж., Голик Дж., Дойл Т.В. (октябрь 1989 г.). «Нуклеотид-специфическое расщепление и взаимодействие ДНК с малыми бороздками с противоопухолевыми антибиотиками эсперамицина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (20): 7672–6. Бибкод : 1989PNAS...86.7672S . дои : 10.1073/pnas.86.20.7672 . ПМК 298132 . ПМИД 2813351 .
- ^ Кониси М., Окума Х., Мацумото К., Цуно Т., Камей Х., Мияки Т., Оки Т., Кавагути Х., ВанДуйн Г.Д., Кларди Дж. (сентябрь 1989 г.). «Динемицин А, новый антибиотик с субъединицей антрахинона и 1,5-диин-3-ена» . Журнал антибиотиков . 42 (9): 1449–52. дои : 10.7164/антибиотики.42.1449 . ПМИД 2793600 .
- ^ Унно Р., Мичишита Х., Инагаки Х., Судзуки Ю., Баба Ю., Джомори Т., Нисикава Т., Исобе М. (май 1997 г.). «Синтез и противоопухолевая активность водорастворимых эндииновых соединений, родственных динемицину А». Биоорганическая и медицинская химия . 5 (5): 987–99. дои : 10.1016/s0968-0896(97) 00037-0 ПМИД 9208107 .
- ^ Jump up to: а б с Николау К.К., Скокотас Г., Фуруя С., Суэмуне Х., Николау Д.С. (сентябрь 1990 г.). «Гольфомицин А, новая молекула со свойствами расщепления ДНК и противоопухолевой активностью». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 29 (9): 1064–1067. дои : 10.1002/anie.199010641 . ISSN 0570-0833 .