Динемицин А

Динемицин А
Имена
	Название ИЮПАК (1 С , 4 Р , 4а Р , 14 С , 14а С , 18 З )-6,8,11-тригидрокси-3-метокси-1-метил-7,12-диоксо-1,4,7,12,13,14-гексагидро-4а,14а-эпокси-4,14-гекс[ 3]ен[1,5]диинонафто[2,3-c]фенантридин-2-карбоновая кислота
	Другие имена (2R,4S,5S,8R,11Z,15S)-21,24,28-тригидрокси-7-метокси-5-метил-19,26-диоксо-3-окса-16-азагептацикло[15.12.0.0 2,4 .0 2,8 .0 4,15 .0 18,27 .0 20,25 ]нонакоза-1(29),6,11,17,20,22,24,27-октаен-9,13-диин-6-карбоновая кислота
Идентификаторы
Номер CAS	124412-57-3 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ2152479 ;
ХимическийПаук	8205706 ;
ПабХим CID	10030135 ;
НЕКОТОРЫЙ	Д3Г8Н2863А ;
	показывать ИнЧИ
	показывать УЛЫБКИ
Характеристики
Химическая формула	С 30 Ч 19 НЕТ 9
Молярная масса	537.473
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). проверить ( что такое ?) Ссылки на инфобоксы

Динемицин А противораковый — эндииновый препарат. Он демонстрирует свойства, которые иллюстрируют перспективность лечения рака , но все еще требуют дальнейших исследований.

История и предыстория

почвы в штате Гуджарат индийском Динемицин А был впервые выделен из . Было обнаружено, что он является натуральным продуктом местных бактерий Micromonospora chersina . Натуральный продукт имеет ярко-фиолетовый цвет благодаря находящейся в нем структуре антрахинонового хромофора . Первоначально это соединение было выделено из-за его эстетических свойств в качестве красителя, пока дальнейшие исследования не продемонстрировали его противораковые свойства. Вскоре после открытия соединения фармацевтическая компания «Бристоль-Майерс» выяснила структуру в Японии с помощью рентгеновских дифракционных исследований триацетилдинемицина А; близкородственное соединение.

Синтез

Первый зарегистрированный химический синтез динемицина был осуществлен Майерсом и его сотрудниками. ^{[ 1 ]}

Биосинтез

Динемицин А представляет собой природный противоопухолевый продукт, выделенный из Micromonospora chersina, который вызывает расщепление цепи ДНК. Ивасаки и др. впервые изучил путь биосинтеза динемицина А ¹³Эксперименты по мечению С ЯМР. ^{[ 2 ]} Считается, что динемицин А биосинтезируется отдельно из двух разных гептакетидных цепей, происходящих из семи связанных ацетатных единиц, соединенных «голова-хвост», которые затем соединяются с образованием динемицина А. Первоначально предполагалось, что предшественники, такие как 3 и 4, происходят из олеата/олеата. крепенинатный путь, первоначально предложенный для биосинтеза хрома А в НСК. ^{[ 3 ]} Однако недавняя работа Торсона и его коллег показала, что биосинтез динемицин-ендиинового ядра катализируется эндиин-поликетид-синтазой (PKSE), аналогичной той, которая используется в биосинтезе калихеамицина . ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

Механизм действия

Динемицин А специфичен для B-ДНК и действует путем интеркалирования в малую бороздку двойной спирали . Чтобы произошла интеркаляция, расстояние между цепями, которое обычно составляет 3-4 ангстрема , необходимо расширить до 7-8 ангстрем , чтобы обеспечить достаточно места для лиганда связывания . Учитывая это, ДНК должна быть напряжена, чтобы приспособиться к динемицину А, что приводит к индуцированному процессу, подобному припадку. После интеркалирования в ДНК эпоксид активируется одним из двух способов. Во-первых, если НАДФН или тиол восстанавливают молекулу, происходит рециклизация ендиина по Бергману . Во-вторых, если используется нуклеофильный ретро-бергмановская рециклизация эндиина . механизм, то используется Конечные продукты этих двух механизмов представлены ниже. Когда происходит рециклизация, конформационные изменения и химические реакции приводят к необратимому двухцепочечному расщеплению ДНК , что приводит к гибели клеток. В ходе исследований in vitro молекула продемонстрировала повышенное сродство к специфической последовательности из 10 пар оснований CTACTACTTG. Однако, исследования in vivo еще не подтвердили это явление. Профессор Мартин Семмельхак из Принстонского университета был первым, кто предложил путь восстановления НАДФН .

Фармакологические свойства

Фармакологические свойства этого препарата еще не полностью изучены, но в настоящее время предполагают, что он может быть более мощным противораковым средством, чем другие химиотерапевтические препараты. Считается, что бактерия использует динемицин А в качестве антибактериального агента, помогающего ей выжить в своей нише в окружающей среде. Динемицин А как препарат специфически нацелен на B-ДНК и наиболее эффективен в быстро делящихся клетках. Широкий спектр препарата предотвращает его нынешнее использование, поскольку он создает нежелательное повреждение нормальных здоровых тканей. Исследования in vivo на мышах и крысах показывают, что лечение наиболее эффективно при лейкемии , раке молочной железы и легких. синтетические альтернативы, которые более специфичны для раковых В настоящее время исследуются клеток и не причиняют вреда здоровым тканям. Доступны и другие модели на животных, но они оказались неэффективными, и поэтому в настоящее время испытания на людях не проводятся. Эндииновые неокарциностатин свойства этого препарата связаны с другим антибиотиком, известным как , который одобрен для клинического использования. Как и динемицин А, неокарциностатин также взаимодействует с ДНК.

Ссылки

^ Майерс, АГ; Фрейли, Мэн; Том, Нью-Джерси; Коэн, С.Б.; Мадар, диджей (январь 1995 г.). «Синтез (+)-динемицина А и аналогов широкой структурной изменчивости: установление абсолютной конфигурации природного динемицина А». Химия и биология . 2 (1): 33–43. дои : 10.1016/1074-5521(95)90078-0 . ПМИД 9383401 .
^ Токива, Ю.; Миёси-Саито, М.; Кобаяши, Х.; Сунага, Р.; Кониши, М.; Оки, Т.; Ивасаки, С. (1992). «Биосинтез динемицина А, 3-ен-1,5-диинового противоопухолевого антибиотика». Дж. Ам. хим. Соц . 114 (11): 4107–4110. дои : 10.1021/ja00037a011 .
^ Хенсенс, О.Д.; Гинер, Дж.; Гольдберк, И.Х. (1989). «Биосинтез NCS Chrom A, хромофора противоопухолевого антибиотика неокарциностатина». Дж. Ам. хим. Соц . 111 (9): 3295–3299. дои : 10.1021/ja00191a028 .
^ Лю, В; Алерт, Дж; Гао, Вопрос; Вендт-Пиенковски, Э; Шен, Б; Торсон, Дж. С. (14 октября 2003 г.). «Быстрая ПЦР-амплификация минимальных кассет ендиинполикетидсинтазы приводит к созданию прогнозирующей модели семейной классификации» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (21): 11959–63. Бибкод : 2003PNAS..10011959L . дои : 10.1073/pnas.2034291100 . ПМК 218695 . ПМИД 14528002 .
^ Гао, Вопрос; Торсон, Дж. С. (май 2008 г.). «Гены биосинтеза, кодирующие продукцию динемицин-ендиинового ядра у Micromonospora chersina ATCC53710» . Письма FEMS по микробиологии . 282 (1): 105–14. дои : 10.1111/j.1574-6968.2008.01112.x . ПМК 5591436 . ПМИД 18328078 .

Примечания

ЭльСохли, Адель. «Динемицин А: обзор молекулы». Колумбийский университет. 12 июня 2009 г.
Лью, CW; Шарфф, А.; Котака, М.; Конг, Р.; Сан, Х.; Куреши, И.; Бриконь, Г.; Лян, З.; Лескар, Дж. (2010). «Индуцированное связывание лиганда, выявленное с помощью кристаллических структур тиоэстеразы хот-дога при биосинтезе динемицина». Дж. Мол. Биол . 404 (2): 291–306. дои : 10.1016/j.jmb.2010.09.041 . ПМИД 20888341 .
Николау, К.К., С.А. Снайдер, А.Г. Мейерс и С.Дж. Данишефски. «Динемицин А». Классика в Total Synthesis II: больше целей, стратегий, методов. Вайнхайм: Wiley-VCH, 2003. 75–107.
Шульц-Эллен, Мари-Франсуаза. «Лекарства от рака». Старение и продолжительность жизни человека. Бостон: Биркхойзер, 1997. 203–04.
Сильверман, Ричард Б. «Динемицин А». Органическая химия дизайна и действия лекарств. Амстердам: Elsevier Academic, 2004. 381–85.
Таттл, Телль; Крака, Эльфи; Кремер, Дитер (2005). «Стыковка, запуск и биологическая активность динемицина А в ДНК: компьютерное исследование». Журнал Американского химического общества . 127 (26): 9469–484. дои : 10.1021/ja046251f . ПМИД 15984874 .
Таттл, Телль; Крака, Эльфи; Тейл, Уолтер; Кремер, Дитер (2007). «КМ/ММ-исследование реакции Бергмана динемицина А в малой бороздке ДНК». J Phys Chem . 111 (28): 8321–328. дои : 10.1021/jp072373t . ПМИД 17585802 .

Внешние ссылки

[1] Майерс, АГ; Фрейли, Мэн; Том, Нью-Джерси; Коэн, С.Б.; Мадар, диджей (январь 1995 г.). «Синтез (+)-динемицина А и аналогов широкой структурной изменчивости: установление абсолютной конфигурации природного динемицина А». Химия и биология . 2 (1): 33–43. дои : 10.1016/1074-5521(95)90078-0 . ПМИД 9383401 .

[2] Токива, Ю.; Миёси-Саито, М.; Кобаяши, Х.; Сунага, Р.; Кониши, М.; Оки, Т.; Ивасаки, С. (1992). «Биосинтез динемицина А, 3-ен-1,5-диинового противоопухолевого антибиотика». Дж. Ам. хим. Соц . 114 (11): 4107–4110. дои : 10.1021/ja00037a011 .

[3] Хенсенс, О.Д.; Гинер, Дж.; Гольдберк, И.Х. (1989). «Биосинтез NCS Chrom A, хромофора противоопухолевого антибиотика неокарциностатина». Дж. Ам. хим. Соц . 111 (9): 3295–3299. дои : 10.1021/ja00191a028 .

[4] Лю, В; Алерт, Дж; Гао, Вопрос; Вендт-Пиенковски, Э; Шен, Б; Торсон, Дж. С. (14 октября 2003 г.). «Быстрая ПЦР-амплификация минимальных кассет ендиинполикетидсинтазы приводит к созданию прогнозирующей модели семейной классификации» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (21): 11959–63. Бибкод : 2003PNAS..10011959L . дои : 10.1073/pnas.2034291100 . ПМК 218695 . ПМИД 14528002 .

[5] Гао, Вопрос; Торсон, Дж. С. (май 2008 г.). «Гены биосинтеза, кодирующие продукцию динемицин-ендиинового ядра у Micromonospora chersina ATCC53710» . Письма FEMS по микробиологии . 282 (1): 105–14. дои : 10.1111/j.1574-6968.2008.01112.x . ПМК 5591436 . ПМИД 18328078 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

v т и Энедийнес
9 membered rings	C-1027 Kedarcidin Maduropeptin Neocarzinostatin
10 membered rings	Calicheamicin Dynemicin A Esperamicin Golfomycin A Shishijimicin A