✖


Jump to content

Раковая вакцина

Эта статья о терапевтических вакцинах против рака. Информацию о профилактической вакцине против рака см. в разделе «Иммунопрофилактика рака» .

Вакцина против рака , или онковакцина , — это вакцина , которая либо лечит существующий рак , либо предотвращает его развитие. [1] Вакцины, которые лечат существующий рак, известны как терапевтические противораковые вакцины или вакцины против опухолевых антигенов . Некоторые из вакцин являются «аутологичными», их готовят из образцов, взятых у пациента, и они специфичны для этого пациента.

Некоторые исследователи утверждают, что раковые клетки обычно возникают и уничтожаются иммунной системой ( иммунонаблюдение ); [2] и что опухоли образуются, когда иммунная система не может их уничтожить. [3]

Некоторые виды рака , такие как рак шейки матки и рак печени , вызываются вирусами ( онковирусами ). Традиционные вакцины против этих вирусов, такие как вакцина против ВПЧ. [4] и вакцина против гепатита B предотвращают эти виды рака. Другие виды рака в некоторой степени вызываются бактериальными инфекциями (например, рак желудка и Helicobacter pylori) . [5] ). Традиционные вакцины против бактерий , вызывающих рак ( онкобактерий ), в этой статье далее не обсуждаются.

Метод [ править ]

Один из подходов к вакцинации против рака состоит в том, чтобы отделить белки от раковых клеток и иммунизировать пациентов против этих белков в качестве антигенов в надежде стимулировать иммунную систему уничтожить раковые клетки. В настоящее время проводятся исследования противораковых вакцин для лечения рака молочной железы , легких , толстой кишки , кожи , почек , простаты и других видов рака. [6]

Другой подход заключается в создании иммунного ответа in situ у пациента с использованием онколитических вирусов . Этот подход был использован в препарате талимоген лагерпарепвек , варианте вируса простого герпеса , созданном для избирательной репликации в опухолевой ткани и экспрессии иммуностимулирующего белка GM-CSF . Это усиливает противоопухолевый иммунный ответ на опухолевые антигены, высвобождаемые после лизиса вируса , и обеспечивает создание вакцины, специфичной для пациента. [7]

Механизм действия [ править ]

Вакцины против опухолевых антигенов действуют так же, как и вирусные вакцины, обучая иммунную систему атаковать клетки, содержащие антигены в вакцине. Разница в том, что антигены вирусных вакцин происходят из вирусов или клеток, инфицированных вирусом, тогда как антигены вакцин против опухолевых антигенов происходят из раковых клеток. Поскольку опухолевые антигены — это антигены, обнаруженные в раковых клетках, но не в нормальных клетках, вакцинация, содержащая опухолевые антигены, должна научить иммунную систему нацеливаться на раковые клетки, а не на здоровые клетки. Рак-специфичные опухолевые антигены включают пептиды белков, которые обычно не обнаруживаются в нормальных клетках, но активируются в раковых клетках, или пептиды, содержащие специфичные для рака мутации. Антигенпрезентирующие клетки (АПК), такие как дендритные клетки , поглощают антигены из вакцины, преобразуют их в эпитопы и представляют эпитопы Т-клеткам через белки главного комплекса гистосовместимости . Если Т-клетки распознают эпитоп как чужеродный, адаптивная иммунная система активируется и нацеливается на клетки, экспрессирующие антигены. [8]

Профилактика лечения против ​

Вирусные вакцины обычно предотвращают распространение вируса. Аналогичным образом, вакцины против рака могут быть разработаны так, чтобы воздействовать на общие антигены до того, как рак разовьется, если у человека есть соответствующие факторы риска. Дополнительные профилактические применения включают предотвращение дальнейшего развития рака или метастазирования , а также предотвращение рецидива после ремиссии. Терапевтические вакцины направлены на уничтожение существующих опухолей. Несмотря на то, что вакцины против рака в целом доказали свою безопасность, их эффективность все еще нуждается в улучшении. Одним из способов потенциального улучшения вакцинотерапии является объединение вакцины с другими видами иммунотерапии, направленными на стимуляцию иммунной системы. Поскольку опухоли часто развивают механизмы подавления иммунной системы, блокада иммунных контрольных точек в последнее время привлекла большое внимание как потенциальное лечение, которое можно сочетать с вакцинами. Что касается терапевтических вакцин, то комбинированная терапия может быть более агрессивной, но при использовании комбинаций, включающих профилактические вакцины, необходимо уделять больше внимания обеспечению безопасности относительно здоровых пациентов. [9]

Типы [ править ]

Противораковые вакцины могут быть клеточными, белковыми, пептидными или генными (ДНК/РНК). [9]

Клеточные вакцины включают опухолевые клетки или лизаты опухолевых клеток. Предполагается, что опухолевые клетки пациента будут содержать наибольший спектр соответствующих антигенов, но этот подход является дорогостоящим и часто требует слишком большого количества опухолевых клеток пациента, чтобы быть эффективным. [10] Использование комбинации известных линий раковых клеток, напоминающих опухоль пациента, может преодолеть эти барьеры, но этот подход еще не эффективен. Канваксин, в состав которого входят три клеточные линии меланомы, не прошел клинические испытания III фазы. [10] Другая стратегия вакцинации на основе клеток включает аутологичные дендритные клетки (дендритные клетки, полученные от пациента), к которым добавляются опухолевые антигены. В этой стратегии антигенпрезентирующие дендритные клетки непосредственно стимулируют Т-клетки, а не полагаются на процессинг антигенов нативными АПК после доставки вакцины. Самая известная вакцина на основе дендритных клеток — Sipuleucel-T (Provenge), которая улучшила выживаемость только на четыре месяца. Эффективность вакцин на основе дендритных клеток может быть ограничена из-за трудностей с миграцией клеток в лимфатические узлы и взаимодействием с Т-клетками. [9]

Вакцины на основе пептидов обычно состоят из ракоспецифичных эпитопов и часто требуют адъюванта (например, GM-CSF ) для стимуляции иммунной системы и повышения антигенности. [8] Примеры этих эпитопов включают пептиды Her2 , такие как GP2 и NeuVax . Однако этот подход требует профилирования MHC пациента из-за ограничений MHC . [11] Необходимость выбора профиля MHC можно преодолеть за счет использования более длинных пептидов («синтетических длинных пептидов») или очищенного белка, которые затем обрабатываются в эпитопы с помощью APC. [11]

Генные вакцины состоят из нуклеиновой кислоты (ДНК/РНК), кодирующей ген. Затем ген экспрессируется в APC, и полученный белковый продукт преобразуется в эпитопы. Доставка гена особенно сложна для этого типа вакцины. [9] По крайней мере, один кандидат на лекарство, мРНК-4157/V940 , исследует недавно разработанные мРНК-вакцины для использования в этом приложении. [12] [13]

Клинические испытания [ править ]

На веб-сайте Clinicaltrials.gov перечислено более 1900 исследований, связанных с термином «раковая вакцина». Из них 186 относятся к фазе 3. [ когда? ]

  • В исследовании III фазы фолликулярной лимфомы (тип неходжкинской лимфомы ) исследователи сообщили, что BiovaxID (в среднем) продлевал ремиссию на 44,2 месяца по сравнению с 30,6 месяца в контрольной группе. [14]
  • 14 апреля 2009 года корпорация Dendreon объявила, что их клиническое испытание фазы III сипулейцел-Т , противораковой вакцины, разработанной для лечения рака простаты, продемонстрировало увеличение выживаемости. 29 апреля 2010 года он получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения больных раком простаты на поздних стадиях. [15] [16]
  • Промежуточные результаты исследования фазы III талимогена лагерпарепвек при меланоме показали значительный ответ опухоли по сравнению с введением только GM-CSF. [7]
  • Недавний обзор Trial Watch (2015 г.) вакцин на основе пептидов обобщил результаты более чем 60 испытаний, которые были опубликованы за 13 месяцев, предшествовавших публикации статьи. [11] Эти исследования были нацелены на гематологические злокачественные новообразования (рак крови), меланому (рак кожи), рак молочной железы, рак головы и шеи, рак желудочно-пищеводного тракта, рак легких, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак яичников и колоректальный рак. Антигены включали пептиды HER2 , теломеразы (TERT), сурвивина (BIRC5) и опухоли Вильмса 1 ( WT1 ). В нескольких исследованиях также использовались «персонализированные» смеси из 12-15 различных пептидов. То есть они содержат смесь пептидов из опухоли пациента, против которых у пациента возникает иммунный ответ. Результаты этих исследований показывают, что эти пептидные вакцины имеют минимальные побочные эффекты и предполагают, что они вызывают целевые иммунные реакции у пациентов, получавших эти вакцины. В статье также рассматриваются 19 клинических исследований, начатых в тот же период. Эти исследования нацелены на солидные опухоли, глиому, глиобластому , меланому, а также рак молочной железы, шейки матки, яичников, колоректальный рак и немелкоклеточный рак легких и включают антигены из MUC1 , IDO1 ( индоламин-2,3-диоксигеназа ), CTAG1B и два VEGF рецептора , FLT1 и KDR . Примечательно, что вакцина IDO1 тестируется на пациентах с меланомой в сочетании с ингибитором иммунных контрольных точек ипилимумабом и BRAF (гена) ингибитором вемурафенибом .

В следующей таблице, суммирующей информацию из другого недавнего обзора, показан пример антигена, используемого в вакцине, протестированной в клинических испытаниях фазы 1/2 для каждого из 10 различных видов рака: [10]

Тип рака Антиген
Рак мочевого пузыря Нью-Йорк-ESO-1
Рак молочной железы HER2
Рак шейки матки HPV16 E7 ( Papillomaviridae#E7 )
Колоректальный рак РЭА ( карциноэмбриональный антиген )
Лейкемия WT1
Меланома MART-1 , gp100 и тирозиназа
Немелкоклеточный рак легких ( НМРЛ ) URLC10, VEGFR1 и VEGFR2
Рак яичников выжить
Рак поджелудочной железы MUC1
Рак простаты MUC2

Утвержденные онковакцины [ править ]

Онкофаж был одобрен в России в 2008 году для лечения рака почки . Его продает компания Antigenics Inc. [ нужна ссылка ]

Сипулейцел-Т , Provenge , был одобрен FDA в апреле 2010 года для лечения метастатического гормонорефрактерного рака простаты . Его продает Dendreon Corp.

CimaVax-EGF был одобрен на Кубе в 2011 году. [17] Как и «Онкофаж», он еще не одобрен для использования в США, хотя с этой целью уже проходит II фазу испытаний. [18] [19]

Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) была одобрена FDA в 1990 году в качестве вакцины против рака мочевого пузыря на ранних стадиях. [20] БЦЖ можно вводить внутрипузырно (непосредственно в мочевой пузырь) или в качестве адъюванта в составе других противораковых вакцин.

Заброшенные исследования [ править ]

CancerVax (Canvaxin), Genitope Corp (персонализированная иммунотерапия MyVax) и FavId FavId (Favrille Inc) являются примерами проектов по разработке вакцин против рака, которые были прекращены из-за плохих результатов фазы III и IV. [ нужна ссылка ]

Желательные характеристики [ править ]

Противораковые вакцины нацелены на опухолеспецифический антиген , в отличие от собственных белков. Требуется выбор подходящего адъюванта для активации антигенпрезентирующих клеток для стимуляции иммунных ответов. Bacillus Calmette-Guérin , соль на основе алюминия и эмульсия сквален-масло-вода одобрены для клинического применения. Эффективная вакцина должна также стимулировать долговременную иммунную память, чтобы предотвратить рецидив опухоли. Некоторые ученые утверждают, что как врожденную , так и адаптивную иммунную систему . для полной ликвидации опухоли необходимо активировать [21]

Кандидаты антигены в ​

Опухолевые антигены были разделены на две категории: общие опухолевые антигены; и уникальные опухолевые антигены. Общие антигены экспрессируются многими опухолями. Уникальные опухолевые антигены возникают в результате мутаций, вызванных физическими или химическими канцерогенами; поэтому они экспрессируются только отдельными опухолями.

Согласно одному из подходов, вакцины содержат целые опухолевые клетки, хотя эти вакцины менее эффективны в индукции иммунных ответов на моделях спонтанного рака. Определенные опухолевые антигены снижают риск аутоиммунитета, но поскольку иммунный ответ направлен на один эпитоп , опухоли могут избежать разрушения за счет дисперсии потери антигена. Процесс, называемый «распространением эпитопа» или «спровоцированный иммунитет», может смягчить эту слабость, поскольку иногда иммунный ответ на один антиген может привести к иммунитету против других антигенов в той же опухоли. [21]

Например, поскольку Hsp70 играет важную роль в презентации антигенов разрушенных клеток, в том числе раковых, [22] этот белок может быть использован в качестве эффективного адъюванта при разработке противоопухолевых вакцин. [23]

Предполагаемые проблемы [ править ]

Вакцину против конкретного вируса создать относительно легко. Вирус чужероден для организма и поэтому экспрессирует антигены , которые может распознать иммунная система . Более того, вирусы обычно предоставляют лишь несколько жизнеспособных вариантов. Напротив, разработка вакцин против постоянно мутирующих вирусов, таких как грипп или ВИЧ, оказалась проблематичной. Опухоль может состоять из множества типов клеток, каждый из которых имеет разные антигены на клеточной поверхности. Эти клетки получают от каждого пациента и содержат мало антигенов, чужеродных этому человеку, или вообще их вообще не содержат. Из-за этого иммунной системе трудно отличить раковые клетки от нормальных. Некоторые ученые полагают, что рак почки и меланома — это два вида рака с наибольшим количеством доказательств спонтанного и эффективного иммунного ответа, возможно, потому, что они часто содержат антигены, которые оцениваются как чужеродные. Многие попытки создания противораковых вакцин направлены против этих опухолей. Однако успех Провенжа в лечении рака простаты, заболевания, которое никогда не регрессирует спонтанно, предполагает, что другие виды рака, кроме меланомы и рака почки, могут быть в равной степени поддаются иммунной атаке. [ нужна ссылка ]

Однако большинство клинических испытаний вакцин не увенчались успехом или дали скромные результаты в соответствии со стандартными критериями RECIST . [24] Точные причины неизвестны, но возможные объяснения включают в себя:

  • Слишком запущенная стадия заболевания: объемные опухолевые отложения активно подавляют иммунную систему, используя такие механизмы, как секреция цитокинов , подавляющих иммунную активность. Наиболее подходящей стадией для вакцины против рака, вероятно, будет ранняя стадия, когда объем опухоли невелик, что усложняет процесс испытаний, который занимает более пяти лет и требует от многих пациентов достижения измеримых конечных точек. Одной из альтернатив является нацеливание на пациентов с остаточными заболеваниями после операции, лучевой терапии или химиотерапии, которые не наносят вреда иммунной системе.
  • Варианты с потерей ускользания (которые нацелены на один опухолевый антиген ), вероятно, будут менее эффективными. Опухоли гетерогенны, и экспрессия антигенов заметно различается в разных опухолях (даже у одного и того же пациента). Наиболее эффективная вакцина, вероятно, вызовет иммунный ответ против широкого спектра опухолевых антигенов, чтобы свести к минимуму вероятность мутации опухоли и ее устойчивости к терапии.
  • Предыдущее лечение могло изменить опухоли таким образом, что свело на нет действие вакцины. (В ходе многочисленных клинических испытаний лечились пациенты после химиотерапии, которая может разрушить иммунную систему. Пациенты с подавленным иммунитетом не являются хорошими кандидатами для вакцинации.)
  • Некоторые опухоли прогрессируют быстро и/или непредсказуемо и могут опережать иммунную систему. Для развития зрелого иммунного ответа на вакцину могут потребоваться месяцы, но некоторые виды рака (например, прогрессирующая форма рака поджелудочной железы) могут убить пациентов за меньшее время.
  • Многие клинические испытания противораковых вакцин нацелены на иммунные реакции пациентов. Корреляции обычно показывают, что пациенты с сильнейшим иммунным ответом жили дольше всех, что является доказательством того, что вакцина работает. Альтернативное объяснение состоит в том, что пациенты с лучшим иммунным ответом были более здоровыми пациентами с лучшим прогнозом и прожили бы дольше всех даже без вакцины.

Рекомендации [ править ]

В январе 2009 года в обзорной статье были даны следующие рекомендации по успешной разработке онковакцины: [25]

  • Целевые параметры с низким бременем болезней.
  • Провести рандомизированные исследования фазы II, чтобы программа фазы III имела достаточную эффективность .
  • Не рандомизируйте антиген плюс адъювант по сравнению с одним адъювантом. Цель состоит в том, чтобы установить клиническое преимущество иммунотерапии (т.е. адъювантной вакцины) по сравнению со стандартным лечением. Адъювант может иметь слабый клинический эффект, который искажает результаты исследования, увеличивая вероятность ложноотрицательного результата.
  • Принимайте решения о разработке на основе клинических данных, а не иммунных реакций. Конечные точки времени до события более ценны и клинически значимы.
  • Внедрить нормативные акты в программу с самого начала; инвестируйте в производство и анализы продукции как можно раньше.

См. также [ править ]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Квок М., Фрич Э.Ф., Ву СиДжей (январь 2021 г.). «Рак и COVID-19: в поисках эффективных вакцин» . Открытие рака крови . 2 (1): 13–18. дои : 10.1158/2643-3230.BCD-20-0205 . ПМЦ   8500734 . ПМИД   34661150 .
  2. ^ Шанкаран В., Икеда Х., Брюс А.Т., Уайт Дж.М., Суонсон П.Е., Олд Л.Дж., Шрайбер Р.Д. (апрель 2001 г.). «ИФН-гамма и лимфоциты предотвращают развитие первичной опухоли и формируют иммуногенность опухоли». Природа . 410 (6832): 1107–1111. Бибкод : 2001Natur.410.1107S . дои : 10.1038/35074122 . ПМИД   11323675 . S2CID   205016599 .
  3. ^ Данн GP, Old LJ, Шрайбер Р.Д. (2004). «Три Э иммуноредактирования рака». Ежегодный обзор иммунологии . 22 (и): 329–360. doi : 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104803 . ПМИД   15032581 .
  4. ^ Бабу Р.А., Кумар К.К., Редди Г.С., Анурадха С. (2010). «Вакцина против рака: обзор». Журнал орофациальных наук . 2 (3): 77–82. doi : 10.4103/0975-8844.103507 (неактивен 24 апреля 2024 г.). S2CID   68256825 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на апрель 2024 г. ( ссылка )
  5. ^ «Оральная вакцина может бороться с источником рака желудка» . Репортажи о вакцинах. Архивировано из оригинала 24 апреля 2015 года . Проверено 22 июня 2010 г.
  6. ^ Джарелли Э. (октябрь 2007 г.). «Вакцины против рака: новый рубеж в профилактике и лечении». Онкология . 21 (11 Suppl Nurse Ed): 11–7, обсуждение 18. PMID   18154203 .
  7. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Пресс-релиз компании Amgen. Amgen объявляет о первых результатах 3-й фазы исследования талимогена лагерпарепвека при меланоме. 19 марта 2013 г. Доступно здесь. Архивировано 21 января 2014 г. на Wayback Machine.
  8. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Саюр Э.Дж., Митчелл Д.А. (6 февраля 2017 г.). «Управление врожденным и адаптивным иммунитетом с помощью противораковых вакцин» . Журнал иммунологических исследований . 2017 : 3145742. doi : 10.1155/2017/3145742 . ПМК   5317152 . ПМИД   28265580 .
  9. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д Лоллини П.Л., Кавалло Ф., Нанни П., Кваглино Э. (июнь 2015 г.). «Обещание профилактических вакцин против рака» . Вакцина . 3 (2): 467–489. doi : 10.3390/vaccines3020467 . ПМЦ   4494347 . ПМИД   26343198 .
  10. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с Тальямонте М, Петриццо А, Торнеселло МЛ, Буонагуро ФМ, Буонагуро Л (31 октября 2014 г.). «Антигенспецифические вакцины для лечения рака» . Человеческие вакцины и иммунотерапия . 10 (11): 3332–3346. дои : 10.4161/21645515.2014.973317 . ПМК   4514024 . ПМИД   25483639 .
  11. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с Пол Дж., Блой Н., Буке А., Эггермонт А., Кремер И., Сотес-Фридман С. и др. (апрель 2015 г.). «Наблюдение за испытаниями: противораковые вакцины на основе пептидов» . Онкоиммунология . 4 (4): e974411. дои : 10.4161/2162402X.2014.974411 . ПМЦ   4485775 . ПМИД   26137405 .
  12. ^ «Точная медицина встречается с вакцинами против рака» . Природная медицина . 29 (6): 1287. 16 июня 2023 г. doi : 10.1038/s41591-023-02432-2 . ПМИД   37328586 . S2CID   259184146 .
  13. ^ Бафалукос, Димитриос (2023). «Эволюция и прогресс мРНК-вакцин в лечении меланомы: перспективы на будущее» . Вакцина . 11 (3): 636. doi : 10.3390/vaccines11030636 . ПМЦ   10057252 . ПМИД   36992220 .
  14. ^ Терапия идиотипической вакциной (BiovaxID) при фолликулярной лимфоме в первой полной ремиссии: результаты клинических испытаний III фазы. Архивировано 27 сентября 2011 г. в Wayback Machine SJ Schuster и др. Ежегодное собрание ASCO 2009 г., J Clin Oncol 27:18, 2009 г. (приложение; абстракт 2)
  15. ^ «Разрешительное письмо — Провенж» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 29 апреля 2010 года. Архивировано из оригинала 23 июля 2017 года . Проверено 16 декабря 2019 г.
  16. ^ «Что будет после мести Дендреона?» . 18 октября 2010 года. Архивировано из оригинала 14 августа 2016 года . Проверено 18 октября 2010 г.
  17. ^ Диллоу, Клей (8 сентября 2011 г.). «Куба объявляет о выпуске первой в мире вакцины от рака легких» . Популярная наука . Архивировано из оригинала 25 августа 2017 года . Проверено 12 мая 2023 г.
  18. ^ «Эксперт по раку легких из Розуэлл-Парка делится первоначальными результатами первого североамериканского исследования CIMAvax» . Комплексный онкологический центр Розуэлл-Парк . 26 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 12 мая 2023 г. Проверено 12 мая 2023 г.
  19. ^ «После завершения анализа безопасности Roswell Park продвигается вперед с расширенным исследованием CIMAvax» . Комплексный онкологический центр Розуэлл-Парк . 30 марта 2019 года. Архивировано из оригинала 12 мая 2023 года . Проверено 12 мая 2023 г.
  20. ^ «Иммунотерапия рака мочевого пузыря» . Научно-исследовательский институт рака . Архивировано из оригинала 13 октября 2019 года . Проверено 13 октября 2019 г.
  21. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Педжавар-Гэдди С., Финн О.Дж. (август 2008 г.). «Вакцины против рака: достижения и проблемы». Критические обзоры по онкологии/гематологии . 67 (2): 93–102. дои : 10.1016/j.critrevonc.2008.02.010 . ПМИД   18400507 .
  22. ^ Нисикава М., Такемото С., Такакура Ю. (апрель 2008 г.). «Производные белков теплового шока для доставки антигенов к антигенпредставляющим клеткам». Международный фармацевтический журнал . Специальный выпуск в честь профессора Цунэдзи Нагаи. 354 (1–2): 23–27. doi : 10.1016/j.ijpharm.2007.09.030 . ПМИД   17980980 .
  23. ^ Савватеева Л.В., Шварц А.М., Горшкова Л.Б., Гороховец Н.В., Макаров В.А., Редди В.П. и др. (1 января 2015 г.). «Профилактический прием реконструированных in vitro комплексов рекомбинантных белков теплового шока человека и антигенных пептидов меланомы активирует антимеланомные реакции у мышей». Современная молекулярная медицина . 15 (5): 462–468. дои : 10.2174/1566524015666150630125024 . ПМИД   26122656 .
  24. ^ Розенберг С.А., Ян Дж.К., Рестифо НП (сентябрь 2004 г.). «Иммунотерапия рака: выход за рамки существующих вакцин» . Природная медицина . 10 (9): 909–915. дои : 10.1038/нм1100 . ПМЦ   1435696 . ПМИД   15340416 .
  25. ^ Джонсон Р.С., Уокер А.И., Уорд С.Дж. (январь 2009 г.). «Вакцины против рака: научимся ли мы когда-нибудь?». Экспертный обзор противораковой терапии . 9 (1): 67–74. дои : 10.1586/14737140.9.1.67 . ПМИД   19105708 . S2CID   26656379 .

Внешние ссылки [ править ]

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cancer_vaccine&oldid=1229566104"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 94428f76313141c40294d27d6bf00016__1718623380
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/94/16/94428f76313141c40294d27d6bf00016.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Cancer vaccine - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)