GLB1

GLB1
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	3THC, 3THD, 3WEZ, 3WF0, 3WF1, 3WF2, 3WF3, 3WF4
Идентификаторы
Псевдонимы	GLB1 , EBP, ELNR1, MPS4B, галактозидаза бета 1
Внешние идентификаторы	Опустить : 611458 ; МГИ : 88151 ; Гомологен : 47922 ; Генные карты : GLB1 ; OMA : GLB1 — ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 3 (human)
End	33,097,202 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 9 (mouse)
End	114,303,966 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	monocyte; ; stromal cell of endometrium; ; secondary oocyte; ; islet of Langerhans; ; corpus epididymis; ; granulocyte; ; rectum; ; epithelium of colon; ; gallbladder; ; tibia;
	Top expressed in
	right kidney; ; human kidney; ; proximal tubule; ; migratory enteric neural crest cell; ; seminal vesicula; ; epithelium of small intestine; ; blastocyst; ; stroma of bone marrow; ; calvaria; ; yolk sac;
	More reference expression data
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	protein binding; hydrolase activity, hydrolyzing O-glycosyl compounds; galactoside binding; hydrolase activity, acting on glycosyl bonds; hydrolase activity; exo-alpha-sialidase activity; beta-galactosidase activity; protein homodimerization activity;
Cellular component	perinuclear region of cytoplasm; Golgi apparatus; lysosome; lysosomal lumen; intracellular membrane-bounded organelle; extracellular exosome; cytoplasm; vacuole; extracellular region; extracellular space; azurophil granule lumen; ficolin-1-rich granule lumen;
Biological process	galactose catabolic process; glycosphingolipid metabolic process; cellular carbohydrate metabolic process; keratan sulfate catabolic process; metabolism; glycosaminoglycan catabolic process; neutrophil degranulation; response to cortisone; response to Thyroglobulin triiodothyronine; carbohydrate metabolic process;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	2720
	12091
	ENSG00000170266
	ENSMUSG00000045594
	P16278
	P23780
	НМ_001135602 ; НМ_000404 ; НМ_001079811 ; НМ_001317040 ; НМ_001393580
	НМ_009752
	НП_000395 ; НП_001073279 ; НП_001129074 ; НП_001303969
	НП_033882
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Галактозидаза бета 1 , также известная как GLB1 , представляет собой белок , который у человека кодируется GLB1 геном . ^[5]^[6]

Белок GLB1 представляет собой бета-галактозидазу , которая отщепляет концевую бета- галактозу от ганглиозидных субстратов и других гликоконъюгатов. ^[7] Ген GLB1 также кодирует белок, связывающий эластин . ^[8]

В кукурузе ( Zea mays ) Glb1 представляет собой ген, кодирующий запасной белок глобулин .

Клиническое значение

GM1-ганглиозидоз — лизосомальная болезнь накопления , которая может быть вызвана дефицитом β-галактозидазы (GLB1). Было показано, что некоторые случаи синдрома Моркио B вызваны мутациями GLP1, которые вызывают у пациентов аномальные эластические волокна . ^[9]

Рецептор эластина

гена РНК- транскрипт GLB1 подвергается альтернативному сплайсингу и образует 2 мРНК. 2,5 тыс длиной Транскрипт . оснований кодирует фермент бета-галактозидазу из 677 аминокислот. Альтернативная мРНК длиной 2,0 т.п.н. кодирует белок, родственный бета-галактозидазе (S-Gal), длина которого составляет всего 546 аминокислот и который не обладает ферментативной активностью. Белок S-Gal связывает эластин и фрагменты эластина, которые образуются в результате протеолиза . ^[10]

Белок S-Gal представляет собой белок периферической мембраны , который функционирует как часть рецепторного комплекса эластина на поверхности клеток. ^[11] Комплекс рецепторов эластина включает S-Gal, нейраминидазу и катепсин А. полученные из эластина, Когда пептиды, связываются с белком S-Gal, связанная с этим ферментная активируется активность нейраминидазы, и реагирующие клетки могут иметь измененную сигнальную трансдукцию с участием киназ, регулируемых внеклеточными сигналами , и регулируемой выработкой матриксных металлопептидаз . Пептиды, производные эластина, являются хемотаксическими для некоторых клеток . типов ^[12] и может изменить ход клеточного цикла . ^[13] Способность белка, связывающего эластин, происходящего из GLB1, и комплекса рецепторов эластина влиять на пролиферацию клеток, по-видимому, является косвенной и включает удаление сиаловой кислоты из внеклеточных и поверхностных белков клетки, таких как рецепторы факторов роста .

Белок S-Gal функционирует во время нормальной сборки эластина во внеклеточные эластические волокна . Эластин изначально присутствует в виде вновь синтезированного тропоэластина , который можно обнаружить в сочетании с S-Gal. Ферментативная активность нейраминидазы в комплексе рецепторов эластина участвует в высвобождении молекул тропоэластина из шаперона S-Gal . ^[14] Катепсин А также необходим для нормального биосинтеза эластина. ^[15]

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000170266 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000045594 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Показывает ТБ, Скраффорд-Вольф Л., Браун Дж.А., Мейслер М. (1978). «Присвоение гена бета-галактозидазы (бета-ГАЛА) хромосоме 3 у человека». Цитогенетика и клеточная генетика . 22 (1–6): 219–22. дои : 10.1159/000130940 . ПМИД 110522 .
^ Осима А., Цудзи А., Нагао Ю., Сакураба Х., Судзуки Ю. (ноябрь 1988 г.). «Клонирование, секвенирование и экспрессия кДНК бета-галактозидазы человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 157 (1): 238–44. дои : 10.1016/S0006-291X(88)80038-X . ПМИД 3143362 .
^ Ёсида К., Осима А., Симмото М., Фукухара Ю., Сакураба Х., Янагисава Н., Судзуки Ю. (август 1991 г.). «Мутации гена бета-галактозидазы человека при GM1-ганглиозидозе: распространенная мутация среди взрослых/хронических случаев японцев» . Американский журнал генетики человека . 49 (2): 435–42. ПМК 1683306 . ПМИД 1907800 .
^ Качотти А., Донати М.А., Бонех А., д'Аццо А., Федерико А., Парини Р., Антуцци Д., Барделли Т., Носи Д., Кимонис В., Заммарки Е., Морроне А. (март 2005 г.). «Роль бета-галактозидазы и белка, связывающего эластин, в лизосомальных и нелизосомальных комплексах больных GM1-ганглиозидозом». Человеческая мутация . 25 (3): 285–92. дои : 10.1002/humu.20147 . HDL : 2158/312510 . ПМИД 15714521 . S2CID 36584440 .
^ Хинек А., Чжан С., Смит А.С., Каллахан Дж.В. (июль 2000 г.). «Нарушение сборки эластичных волокон фибробластами у пациентов с болезнью Моркио B или детским GM1-ганглиозидозом связано с дефицитом сплайсированного варианта бета-галактозидазы 67 кДа» . Американский журнал генетики человека . 67 (1): 23–36. дои : 10.1086/302968 . ПМК 1287082 . ПМИД 10841810 . Архивировано из оригинала 18 января 2005 г. Проверено 31 мая 2009 г.
^ Привитера С., Проди К.А., Каллахан Дж.В., Хинек А. (март 1998 г.). «Ферментативно неактивный альтернативно сплайсированный вариант бета-галактозидазы массой 67 кДа идентичен белку, связывающему эластин/ламинин» . Журнал биологической химии . 273 (11): 6319–26. дои : 10.1074/jbc.273.11.6319 . ПМИД 9497360 . Архивировано из оригинала 18 января 2005 г. Проверено 31 мая 2009 г.
^ Дука Л., Бланшевуа С., Кантарелли Б., Гонейм С., Дедье С., Делаку Ф., Хорнебек В., Хинек А., Мартини Л., Дебель Л. (апрель 2007 г.). «Комплекс рецепторов эластина передает сигналы посредством каталитической активности субъединицы Neu-1» . Журнал биологической химии . 282 (17): 12484–91. дои : 10.1074/jbc.M609505200 . ПМИД 17327233 . Архивировано из оригинала 22 сентября 2008 г. Проверено 31 мая 2009 г.
^ Адэр-Кирк Т.Л., старший менеджер (декабрь 2008 г.). «Фрагменты внеклеточного матрикса как медиаторы воспаления» . Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 40 (6–7): 1101–10. doi : 10.1016/j.biocel.2007.12.005 . ПМЦ 2478752 . ПМИД 18243041 .
^ Хинек А., Боднарук Т.Д., Бунда С., Ван Ю., Лю К. (октябрь 2008 г.). «Нейраминидаза-1, субъединица рецептора эластина на клеточной поверхности, десиалилирует и функционально инактивирует соседние рецепторы, взаимодействуя с митогенными факторами роста PDGF-BB и IGF-2» . Американский журнал патологии . 173 (4): 1042–56. дои : 10.2353/ajpath.2008.071081 . ПМК 2543072 . ПМИД 18772331 .
^ Хинек А., Пшежецкий А.В., фон Ицштайн М., Старчер Б. (февраль 2006 г.). «Лизосомальная сиалидаза (нейраминидаза-1) воздействует на поверхность клетки в виде мультипротеинового комплекса, который облегчает сборку эластичных волокон» . Журнал биологической химии . 281 (6): 3698–710. дои : 10.1074/jbc.M508736200 . ПМИД 16314420 . Архивировано из оригинала 19 сентября 2008 г. Проверено 31 мая 2009 г.
^ Сейрантепе В., Хинек А., Пэн Дж., Феджаев М., Эрнест С., Кадота Ю., Кануэль М., Ито К., Моралес Ч.Р., Лавуа Дж., Трембле Дж., Пшежецкий А.В. (апрель 2008 г.). «Ферментативная активность лизосомальной карбоксипептидазы (катепсина) А необходима для правильного формирования эластических волокон и инактивации эндотелина-1» . Тираж . 117 (15): 1973–81. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.733212 . ПМИД 18391110 . Архивировано из оригинала 19 сентября 2008 г. Проверено 31 мая 2009 г.

Дальнейшее чтение

Хинек А (1997). «Биологическая роль неинтегринового рецептора эластина/ламинина». Биологическая химия . 377 (7–8): 471–80. дои : 10.1515/bchm3.1996.377.7-8.411 . ПМИД 8922281 .
Кэй Э.М., Шалиш С., Ливермор Дж., Тейлор Х.А., Стивенсон Р.Э., Брейкфилд XO (июнь 1997 г.). «Мутации гена бета-галактозидазы у пациентов с медленно прогрессирующим ганглиозидозом GM1». Журнал детской неврологии . 12 (4): 242–7. дои : 10.1177/088307389701200404 . ПМИД 9203065 . S2CID 27281171 .
Каллахан Дж.В. (октябрь 1999 г.). «Молекулярные основы ганглиозидоза GM1 и болезни Моркио типа B. Структурно-функциональные исследования лизосомальной бета-галактозидазы и нелизосомального белка, подобного бета-галактозидазе» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1455 (2–3): 85–103. дои : 10.1016/S0925-4439(99)00075-7 . ПМИД 10571006 .
Показывает ТБ, Скраффорд-Вольф Л., Браун Дж.А., Мейслер М. (1979). «Присвоение гена бета-галактозидазы (бета-ГАЛА) хромосоме 3 у человека». Цитогенетика и клеточная генетика . 22 (1–6): 219–22. дои : 10.1159/000130940 . ПМИД 110522 .
Показывает ТБ, Скраффорд-Вольф Л.Р., Браун Дж.А., Мейслер М.Х. (март 1979 г.). «GM1-ганглиозидоз: присвоение хромосоме 3 гена бета-галактозидазы-A (бета GALA)» (PDF) . Генетика соматических клеток . 5 (2): 147–58. дои : 10.1007/BF01539157 . hdl : 2027.42/45554 . ПМИД 113895 . S2CID 21896411 .
Ёсида К., Осима А., Сакураба Х., Накано Т., Янагисава Н., Инуи К., Окада С., Уяма Э., Намба Р., Кондо К. (март 1992 г.). «Ганглиозидоз GM1 у взрослых: клинический и молекулярный анализ 16 японских пациентов». Анналы неврологии . 31 (3): 328–32. дои : 10.1002/ana.410310316 . ПМИД 1353343 . S2CID 5103186 .
Мосна Г, Фатторе С, Тубьелло Г, Брокка С, Трубиа М, Джанацца Е, Гатти Р, Данезино С, Минелли А, Пиантанида М (ноябрь 1992 г.). «Гомозиготная миссенс-замена аргинина на гистидин в положении 482 бета-галактозидазы у итальянского инфантильного пациента с GM1-ганглиозидозом». Генетика человека . 90 (3): 247–50. дои : 10.1007/bf00220071 . ПМИД 1487238 . S2CID 21873727 .
Осима А., Ёсида К., Ишизаки А., Симмото М., Фукухара Ю., Сакураба Х., Судзуки Ю. (май 1992 г.). «GM1-ганглиозидоз: тандемная дупликация в экзоне 3 гена бета-галактозидазы у инфантильного пациента». Клиническая генетика . 41 (5): 235–8. дои : 10.1111/j.1399-0004.1992.tb03672.x . ПМИД 1606711 . S2CID 21921420 .
Ёсида К., Осима А., Симмото М., Фукухара Ю., Сакураба Х., Янагисава Н., Судзуки Ю. (август 1991 г.). «Мутации гена бета-галактозидазы человека при GM1-ганглиозидозе: распространенная мутация среди взрослых/хронических случаев японцев» . Американский журнал генетики человека . 49 (2): 435–42. ПМК 1683306 . ПМИД 1907800 .
Нишимото Дж., Нанба Э., Инуи К., Окада С., Сузуки К. (сентябрь 1991 г.). «GM1-ганглиозидоз (генетический дефицит бета-галактозидазы): идентификация четырех мутаций в различных клинических фенотипах среди японских пациентов» . Американский журнал генетики человека . 49 (3): 566–74. ПМЦ 1683129 . ПМИД 1909089 .
Морро Х., Бонтен Э., Чжоу XY, Д'Аццо А (сентябрь 1991 г.). «Организация гена, кодирующего лизосомальную бета-галактозидазу человека». ДНК и клеточная биология . 10 (7): 495–504. дои : 10.1089/dna.1991.10.495 . ПМИД 1909871 .
Осима А., Ёсида К., Симмото М., Фукухара Ю., Сакураба Х., Судзуки Ю. (ноябрь 1991 г.). «Мутации гена бета-галактозидазы человека при болезни Моркио B» . Американский журнал генетики человека . 49 (5): 1091–3. ПМЦ 1683264 . ПМИД 1928092 .
Ямамото Ю., Хак К.А., Мартин Б.М., Крец К.А., Ахерн-Ринделл А.Дж., Нейлор С.Л., Мадд М., О'Брайен Дж.С. (март 1990 г.). «Выделение, характеристика и картирование кДНК бета-галактозидазы человека». ДНК и клеточная биология . 9 (2): 119–27. дои : 10.1089/dna.1990.9.119 . ПМИД 2111707 .
Морро Х., Гальярт, Нью-Джерси, Гиллеманс Н., Виллемсен Р., ван дер Хорст Г.Т., д'Аццо А. (декабрь 1989 г.). «Альтернативный сплайсинг мРНК бета-галактозидазы генерирует классический лизосомальный фермент и белок, родственный бета-галактозидазе» . Журнал биологической химии . 264 (34): 20655–63. дои : 10.1016/S0021-9258(19)47114-7 . ПМИД 2511208 .
Хугевен А.Т., Ройзер А.Дж., Кроос М., Гальяард Х. (май 1986 г.). «GM1-ганглиозидоз. Дефектный сайт распознавания предшественника бета-галактозидазы» . Журнал биологической химии . 261 (13): 5702–4. дои : 10.1016/S0021-9258(17)38439-9 . ПМИД 3084469 .
Верхейен Ф.В., Палмери С., Галяард Х. (январь 1987 г.). «Очистка и частичная характеристика лизосомальной нейраминидазы из плаценты человека» . Европейский журнал биохимии . 162 (1): 63–7. дои : 10.1111/j.1432-1033.1987.tb10542.x . ПМИД 3102233 .
Осима А., Цудзи А., Нагао Ю., Сакураба Х., Судзуки Ю. (ноябрь 1988 г.). «Клонирование, секвенирование и экспрессия кДНК бета-галактозидазы человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 157 (1): 238–44. дои : 10.1016/S0006-291X(88)80038-X . ПМИД 3143362 .
Сипс Х.Дж., де Вит-Вербек Х.А., де Вит Дж., Вестервелд А., Гальяард Х. (1985). «Возврат к хромосомной локализации бета-галактозидазы человека: локус бета-галактозидазы на хромосоме 3 человека и ее защитного белка на хромосоме 22 человека». Генетика человека . 69 (4): 340–4. дои : 10.1007/BF00291653 . ПМИД 3921454 . S2CID 26594537 .
Верхейен Ф.В., Палмери С., Хугевен А.Т., Галджаард Х. (июнь 1985 г.). «Плацентарная нейраминидаза человека. Активация, стабилизация и ассоциация с бета-галактозидазой и ее защитным белком» . Европейский журнал биохимии . 149 (2): 315–21. дои : 10.1111/j.1432-1033.1985.tb08928.x . ПМИД 3922758 .
Гольдман Дж. Э., Кац Д., Рапин И., Пурпура Д.П., Сузуки К. (май 1981 г.). «Хронический ганглиозидоз GM1, проявляющийся дистонией: I. Клинико-патологические особенности». Анналы неврологии . 9 (5): 465–75. дои : 10.1002/ana.410090509 . ПМИД 6791574 . S2CID 26073976 .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000170266 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000045594 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid110522-5] Показывает ТБ, Скраффорд-Вольф Л., Браун Дж.А., Мейслер М. (1978). «Присвоение гена бета-галактозидазы (бета-ГАЛА) хромосоме 3 у человека». Цитогенетика и клеточная генетика . 22 (1–6): 219–22. дои : 10.1159/000130940 . ПМИД 110522 .

[pmid3143362-6] Осима А., Цудзи А., Нагао Ю., Сакураба Х., Судзуки Ю. (ноябрь 1988 г.). «Клонирование, секвенирование и экспрессия кДНК бета-галактозидазы человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 157 (1): 238–44. дои : 10.1016/S0006-291X(88)80038-X . ПМИД 3143362 .

[pmid1907800-7] Ёсида К., Осима А., Симмото М., Фукухара Ю., Сакураба Х., Янагисава Н., Судзуки Ю. (август 1991 г.). «Мутации гена бета-галактозидазы человека при GM1-ганглиозидозе: распространенная мутация среди взрослых/хронических случаев японцев» . Американский журнал генетики человека . 49 (2): 435–42. ПМК 1683306 . ПМИД 1907800 .

[pmid15714521-8] Качотти А., Донати М.А., Бонех А., д'Аццо А., Федерико А., Парини Р., Антуцци Д., Барделли Т., Носи Д., Кимонис В., Заммарки Е., Морроне А. (март 2005 г.). «Роль бета-галактозидазы и белка, связывающего эластин, в лизосомальных и нелизосомальных комплексах больных GM1-ганглиозидозом». Человеческая мутация . 25 (3): 285–92. дои : 10.1002/humu.20147 . HDL : 2158/312510 . ПМИД 15714521 . S2CID 36584440 .

[pmid10841810-9] Хинек А., Чжан С., Смит А.С., Каллахан Дж.В. (июль 2000 г.). «Нарушение сборки эластичных волокон фибробластами у пациентов с болезнью Моркио B или детским GM1-ганглиозидозом связано с дефицитом сплайсированного варианта бета-галактозидазы 67 кДа» . Американский журнал генетики человека . 67 (1): 23–36. дои : 10.1086/302968 . ПМК 1287082 . ПМИД 10841810 . Архивировано из оригинала 18 января 2005 г. Проверено 31 мая 2009 г.

[pmid9497360-10] Привитера С., Проди К.А., Каллахан Дж.В., Хинек А. (март 1998 г.). «Ферментативно неактивный альтернативно сплайсированный вариант бета-галактозидазы массой 67 кДа идентичен белку, связывающему эластин/ламинин» . Журнал биологической химии . 273 (11): 6319–26. дои : 10.1074/jbc.273.11.6319 . ПМИД 9497360 . Архивировано из оригинала 18 января 2005 г. Проверено 31 мая 2009 г.

[pmid17327233-11] Дука Л., Бланшевуа С., Кантарелли Б., Гонейм С., Дедье С., Делаку Ф., Хорнебек В., Хинек А., Мартини Л., Дебель Л. (апрель 2007 г.). «Комплекс рецепторов эластина передает сигналы посредством каталитической активности субъединицы Neu-1» . Журнал биологической химии . 282 (17): 12484–91. дои : 10.1074/jbc.M609505200 . ПМИД 17327233 . Архивировано из оригинала 22 сентября 2008 г. Проверено 31 мая 2009 г.

[pmid18243041-12] Адэр-Кирк Т.Л., старший менеджер (декабрь 2008 г.). «Фрагменты внеклеточного матрикса как медиаторы воспаления» . Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 40 (6–7): 1101–10. doi : 10.1016/j.biocel.2007.12.005 . ПМЦ 2478752 . ПМИД 18243041 .

[pmid18772331-13] Хинек А., Боднарук Т.Д., Бунда С., Ван Ю., Лю К. (октябрь 2008 г.). «Нейраминидаза-1, субъединица рецептора эластина на клеточной поверхности, десиалилирует и функционально инактивирует соседние рецепторы, взаимодействуя с митогенными факторами роста PDGF-BB и IGF-2» . Американский журнал патологии . 173 (4): 1042–56. дои : 10.2353/ajpath.2008.071081 . ПМК 2543072 . ПМИД 18772331 .

[pmid16314420-14] Хинек А., Пшежецкий А.В., фон Ицштайн М., Старчер Б. (февраль 2006 г.). «Лизосомальная сиалидаза (нейраминидаза-1) воздействует на поверхность клетки в виде мультипротеинового комплекса, который облегчает сборку эластичных волокон» . Журнал биологической химии . 281 (6): 3698–710. дои : 10.1074/jbc.M508736200 . ПМИД 16314420 . Архивировано из оригинала 19 сентября 2008 г. Проверено 31 мая 2009 г.

[pmid18391110-15] Сейрантепе В., Хинек А., Пэн Дж., Феджаев М., Эрнест С., Кадота Ю., Кануэль М., Ито К., Моралес Ч.Р., Лавуа Дж., Трембле Дж., Пшежецкий А.В. (апрель 2008 г.). «Ферментативная активность лизосомальной карбоксипептидазы (катепсина) А необходима для правильного формирования эластических волокон и инактивации эндотелина-1» . Тираж . 117 (15): 1973–81. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.733212 . ПМИД 18391110 . Архивировано из оригинала 19 сентября 2008 г. Проверено 31 мая 2009 г.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]