Дрисаперсен
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Киндриса (предлагается) |
| Другие имена | ПРО051; ГСК2402968 |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ХимическийПаук |
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
Дрисаперсен (также известный как Киндриса , PRO051 и GSK2402968 [ 1 ] ) — экспериментальный препарат , который разрабатывался компанией BioMarin после приобретения Prosensa . [ 2 ] для лечения мышечной дистрофии Дюшенна . Препарат представляет собой 2'-O-метилфосфоротиоатный олигонуклеотид , который изменяет сплайсинг транскрипта дистрофина РНК , удаляя экзон 51 из мРНК зрелого дистрофина.
Механизм действия
[ редактировать ] | Этот раздел может быть слишком техническим для понимания большинства читателей . ( июнь 2014 г. ) |
Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) возникает, когда мутация в дистрофина гене изменяет РНК так, что она больше не кодирует функциональный белок дистрофина . Обычно это происходит из-за мутации, которая изменяет рамку считывания РНК ниже мутации, так называемая мутация сдвига рамки считывания . Если экзон с соответствующим количеством оснований находится рядом с мутацией, удаление этого экзона может исправить нижнюю рамку считывания, восстанавливая выработку частично функционального дистрофина. Это общая стратегия, используемая при разработке олигонуклеотидов с пропуском экзона для лечения МДД. транскрипта дистрофина имеется 79 экзонов Поскольку в самой длинной форме сплайсинга , необходимо множество различных олигонуклеотидов для устранения диапазона мутаций, присутствующих в популяции людей с МДД.
Клинические исследования
[ редактировать ]Соединение завершило испытания фазы III и не достигло своей основной конечной точки. [ 3 ] [ 4 ] В январе 2016 года FDA отклонило дрисаперсен (Киндриса) в основном из-за токсичности, которая ограничивает дозировку и, следовательно, эффективность. [ 5 ] Это эффективно сместило фокус терапии пропуска экзонов на конкурирующий препарат этеплирсен. [ 5 ] Этеплирсен - еще один препарат, пропускающий экзон, но имеющий другой химический состав основной цепи (это олигомер морфолино антисмысловой ), что придает ему другую фармакологию, но при этом он по-прежнему нацелен на тот же участок гена дистрофина, экзон 51. Есть надежда, что токсичность этого химического состава основной цепи снизится. позволит увеличить дозировку и повысить эффективность.
Долгосрочное открытое расширенное исследование (DEMAND IV) предполагает, что назначение препарата в более раннем возрасте и более длительное лечение мальчиков может задержать прогрессирование заболевания. Это соответствует данным более ранних исследований фазы III (DEMAND III), которые показывают потенциально клинически значимые различия в подгруппе пациентов в возрасте 7 лет и младше. [ 6 ]
История
[ редактировать ]Испытания фазы III спонсировались GlaxoSmithKline, но GSK расторгла соглашение о сотрудничестве между GSK и Prosensa, и Prosensa вернула себе все права GSK на дрисаперсен. Затем Prosensa была приобретена BioMarin Pharmaceutical . [ 7 ] который продолжил разработку дрисаперсена [ 8 ] и одновременно работал над аналогичными методами пропуска экзонов для других экзонов. [ 9 ]
И дрисаперсен, и аналогичный препарат этеплирсен подали заявку на новое лекарство США (NDA) на рассмотрение в Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). [ 10 ] В январе 2016 года FDA отклонило дрисаперсен (Киндриса) после того, как пришло к выводу, что стандарт существенных доказательств эффективности не был соблюден, что фактически переключило внимание на конкурирующего этеплирсена Сарепты. [ 5 ] В соответствии с Законом о сборах за лекарства, отпускаемые по рецепту ( PDUFA ), целевые даты для них — 27 декабря 2015 г. для дрисаперсена и 26 февраля 2016 г. для этеплирсена.
Текущий статус
[ редактировать ]В мае 2016 года компания BioMarin объявила о своем намерении прекратить клиническую и нормативную разработку дрисаперсена, а также родственных ему соединений первого поколения, которые в настоящее время проходят вторую фазу исследований для лечения различных форм мышечной дистрофии Дюшенна. Компания заявляет, что продолжит изучение МДД и олигонуклеотидов следующего поколения. [ 11 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «ПРО051/ГСК2402968» . Просенса. Архивировано из оригинала 29 июля 2012 года . Проверено 29 октября 2012 г.
- ^ «BioMarin заплатит за Prosensa до 840 миллионов долларов» . Уолл Стрит Джорнал. 24 ноября 2014 года . Проверено 5 ноября 2015 г.
- ^ Номер клинического исследования NCT01254019 «Клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности GSK2402968 у субъектов с мышечной дистрофией Дюшенна (DMD114044)» на ClinicalTrials.gov.
- ^ «Неудача с лекарством, произведенным Glaxo, Prosensa» . Уолл Стрит Джорнал. 20 сентября 2013 года . Проверено 20 сентября 2013 г.
- ^ Jump up to: а б с «FDA отвергает препарат BioMarin, способствующий развитию мышечной атрофии; в центре внимания препарат Сарепта» . Яху Финанс . 14 января 2016 г.
- ^ «Новые положительные результаты для Этеплирсена и Дрисаперсена при МДД» . Медскейп. 15 мая 2014 года . Проверено 13 июня 2014 г.
- ^ Уокер Дж. (24 ноября 2014 г.). «BioMarin заплатит за Prosensa до 840 миллионов долларов» . Уолл Стрит Джорнал.
- ^ «Просенса восстанавливает права на дрисаперсен у GSK и сохраняет за собой права на все другие программы лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД)» (Пресс-релиз). ГлаксоСмитКляйн. 13 января 2014 года. Архивировано из оригинала 19 мая 2014 года . Проверено 13 июня 2014 г.
- ^ «Трубопровод» (Пресс-релиз). Архивировано из оригинала 17 августа 2014 г. Проверено 13 июня 2014 г.
- ^ «FDA принимает соглашение о неразглашении Сарепты в отношении Этеплирсена» . Отчет о редких заболеваниях. Архивировано из оригинала 28 августа 2015 г. Проверено 28 августа 2015 г.
- ^ «BioMarin объявляет об отзыве заявки на получение разрешения на продажу Kyndrisa™ (дрисаперсен) в Европе (NASDAQ:BMRN)» . инвесторы.bmrn.com . Архивировано из оригинала 4 июня 2016 г. Проверено 9 июня 2016 г.