Аннексин А1
| АНХА1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | ANXA1 , ANX1, LPC1, аннексин A1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ПРОПУСКАТЬ : 151690 ; МГИ : 96819 ; Гомологен : 563 ; Генные карты : АНХА1 ; ОМА : ANXA1 – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Аннексин А1 , также известный как липокортин I , представляет собой белок , который у человека кодируется ANXA1 геном . [ 5 ]
Функция
[ редактировать ]Аннексин А1 принадлежит к семейству аннексинов Ca. 2+ -зависимые фосфолипид -связывающие белки, которые имеют молекулярную массу примерно от 35 000 до 40 000 Дальтон и преимущественно расположены на цитозольной стороне плазматической мембраны. Белок аннексина А1 имеет кажущуюся относительную молекулярную массу 40 кДа и обладает ингибирующей активностью в отношении фосфолипазы А2 . [ 6 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Влияние на врожденный и адаптивный иммунитет
[ редактировать ]Глюкокортикоиды (такие как будесонид , кортизол и беклометазон ) представляют собой класс эндогенных или синтетических противовоспалительных стероидных гормонов , которые связываются с глюкокортикоидным рецептором (ГР), который присутствует почти в каждой позвоночных клетке животных. Их используют в медицине для лечения заболеваний, вызванных сверхактивной иммунной системой, включая аллергию , астму , аутоиммунные заболевания и сепсис . [ 7 ] Поскольку они подавляют воспалительные пути, длительное применение глюкокортикоидов может привести к побочным эффектам, таким как иммунодефицит и недостаточность надпочечников .
Основным механизмом противовоспалительного действия глюкокортикоидов является усиление синтеза и функции аннексина А1. [ 8 ] Аннексин А1 одновременно подавляет фосфолипазу А2 , тем самым блокируя выработку эйкозаноидов , и ингибирует различные лейкоцитов воспалительные процессы ( эпителиальную адгезию , эмиграцию , хемотаксис , фагоцитоз , респираторный взрыв и т. д.). Другими словами, глюкокортикоиды не только подавляют иммунный ответ, но и подавляют два основных продукта воспаления — простагландины и лейкотриены . Они ингибируют синтез простагландинов на уровне фосфолипазы А2 , а также на уровне циклооксигеназы /ПГЕ-изомеразы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), [ 9 ] последний эффект во многом аналогичен эффекту НПВП , усиливая противовоспалительный эффект.
В условиях покоя иммунные клетки человека и мыши, такие как нейтрофилы , моноциты и макрофаги , содержат высокие уровни аннексина А1 в своей цитоплазме . После активации клеток (например, путем адгезии нейтрофилов к монослоям эндотелиальных клеток) аннексин А1 быстро мобилизуется на клеточную поверхность и секретируется. Аннексин А1 способствует отслойке и апоптозу нейтрофилов, а также фагоцитозу апоптотических нейтрофилов макрофагами. С другой стороны, он снижает склонность нейтрофилов проникать в эндотелий сосудов. Анализы in vitro и in vivo показывают, что экзогенный и эндогенный аннексин А1 контррегулирует активность клеток врожденного иммунитета, особенно экстравазацию и выработку провоспалительных медиаторов, что обеспечивает достижение, но не превышение достаточного уровня активации. [ 8 ]
Аннексин А1 обладает важными противоположными свойствами во время врожденных и адаптивных иммунных реакций: он ингибирует клетки врожденного иммунитета и способствует активации Т-клеток. Активация Т-клеток приводит к высвобождению аннексина А1 и экспрессии его рецептора. Этот путь, по-видимому, регулирует силу передачи сигналов TCR. Более высокая экспрессия аннексина А1 во время патологических состояний может увеличить силу передачи сигналов TCR через митоген-активируемый сигнальный путь протеинкиназы, тем самым вызывая состояние гиперактивации Т-клеток. [ 8 ]
Воспаление
[ редактировать ]Поскольку фосфолипаза А2 необходима для биосинтеза мощных медиаторов воспаления , простагландинов и лейкотриенов , аннексин А1 может обладать потенциальной противовоспалительной активностью. [ 6 ]
Глюкокортикоиды стимулируют выработку липокортина. [ 10 ] Таким образом синтез эйкозаноидов подавляется .
Рак
[ редактировать ]Аннексин А1 представляет интерес для использования в качестве потенциального противоракового препарата. При индукции модифицированными НПВП и другими мощными противовоспалительными препаратами аннексин А1 ингибирует путь передачи сигнала NF-κB , который используется раковыми клетками для пролиферации и предотвращения апоптоза . ANXA1 ингибирует активацию NF-κB путем связывания с субъединицей p65 . [ 11 ]
Лейкемия
[ редактировать ]Ген аннексина А1 (ANXA1) активируется при волосатоклеточном лейкозе . Экспрессия белка ANXA1 специфична для волосатоклеточного лейкоза. Сообщается, что обнаружение ANXA1 (иммуноцитохимическими методами) обеспечивает простой, высокочувствительный и специфичный метод диагностики волосатоклеточного лейкоза. [ 12 ]
Рак молочной железы
[ редактировать ]Изменение уровня экспрессии аннексина А1 посредством модуляции иммунной системы влияет на возникновение и распространение рака молочной железы, но связь сложна, а выводы опубликованных исследований часто противоречат друг другу. [ 13 ]
Воздействие на клетки рака молочной железы MCF-7 высоких физиологических уровней (до 100 нМ) эстрогена приводит к усилению экспрессии аннексина А1, частично за счет активации CREB и в зависимости от активации рецептора эстрогена альфа . Обработка клеток MCF-7 физиологическими уровнями эстрогена (1 нМ) вызывала пролиферацию, тогда как высокие уровни эстрогена во время беременности (100 нМ) вызывали остановку роста клеток MCF-7. Замалчивание ANXA1 с помощью специфической миРНК обращает вспять эстроген-зависимую пролиферацию, а также остановку роста. ANXA1 теряется при клиническом раке молочной железы, что указывает на то, что антипролиферативная защитная функция ANXA1 против высоких уровней эстрогена может быть утрачена при раке молочной железы. Эти данные позволяют предположить, что ANXA1 может действовать как ген-супрессор опухоли и модулировать пролиферативные функции эстрогенов. [ 14 ]
Аннексин А1 защищает от повреждений ДНК, вызванных нагреванием в клетках рака молочной железы, дополняя доказательства того, что он обладает подавляющей опухоль и защитной активностью. Когда ANXA1 подавляется или теряется при раке, клетки более склонны к повреждению ДНК, что указывает на его неидентифицированную разнообразную роль в поддержании или целостности генома. [ 15 ] Также было показано, что аннексин А1 связан с резистентностью к лечению. Потеря ARID1A активирует экспрессию аннексина А1, который необходим для устойчивости к лекарственным средствам (ингибитор mTOR или трастузумаб), посредством активации АКТ. [ 16 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000135046 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024659 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Валлнер Б.П., Матталиано Р.Дж., Хессион С., Кейт Р.Л., Тизард Р., Синклер Л.К. и др. (1986). «Клонирование и экспрессия человеческого липокортина, ингибитора фосфолипазы А2 с потенциальной противовоспалительной активностью». Природа . 320 (6057): 77–81. Бибкод : 1986Natur.320...77W . дои : 10.1038/320077a0 . ПМИД 2936963 . S2CID 4332606 .
- ^ Перейти обратно: а б «Ген Энтреза: аннексин А1 ANXA1» .
- ^ Рен Т., Цидловски Дж. А. (октябрь 2005 г.). «Противовоспалительное действие глюкокортикоидов - новые механизмы старых лекарств». Медицинский журнал Новой Англии . 353 (16): 1711–1723. дои : 10.1056/NEJMra050541 . ПМИД 16236742 . S2CID 5744727 .
- ^ Перейти обратно: а б с Перретти М., Д'Акисто Ф. (январь 2009 г.). «Аннексин А1 и глюкокортикоиды как эффекторы разрешения воспаления». Обзоры природы. Иммунология . 9 (1): 62–70. дои : 10.1038/nri2470 . ПМИД 19104500 . S2CID 29352038 .
- ^ Гоппельт-Штрубе М., Вольтер Д., Реш К. (декабрь 1989 г.). «Глюкокортикоиды ингибируют синтез простагландинов не только на уровне фосфолипазы А2, но и на уровне циклооксигеназы/ПГЕ-изомеразы» . Британский журнал фармакологии . 98 (4): 1287–1295. дои : 10.1111/j.1476-5381.1989.tb12676.x . ПМЦ 1854794 . ПМИД 2514948 .
- ^ Пирс С.Х., Смайли Ф., Элдерфилд А.Дж., Флауэр Р.Дж. (январь 1993 г.). «Глюкокортикоидная и неглюкокортикоидная индукция липокортинов (аннексинов) 1 и 2 в перитонеальных лейкоцитах крысы in vivo» . Британский журнал фармакологии . 108 (1): 66–72. дои : 10.1111/j.1476-5381.1993.tb13441.x . ЧВК 1907693 . ПМИД 8428216 .
- ^ Чжан З, Хуан Л, Чжао В, Ригас Б (март 2010 г.). «Аннексин 1, индуцированный противовоспалительными препаратами, связывается с NF-каппаВ и ингибирует его активацию: противораковые эффекты in vitro и in vivo» . Исследования рака . 70 (6): 2379–2388. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-09-4204 . ПМЦ 2953961 . ПМИД 20215502 .
- ^ Фалини Б., Тиаччи Е., Лисо А., Бассо К., Сабаттини Е., Пачини Р. и др. (июнь 2004 г.). «Простой диагностический анализ волосатоклеточного лейкоза путем иммуноцитохимического обнаружения аннексина А1 (ANXA1)». Ланцет . 363 (9424): 1869–1870. дои : 10.1016/S0140-6736(04)16356-3 . ПМИД 15183626 . S2CID 25641077 .
- ^ Ту Ю, Джонстон CN, Стюарт АГ (май 2017 г.). «Влияние аннексина А1 на рак молочной железы: споры о вкладе в процессы опухоли, хозяина и иммуноредактирования». Фармакологические исследования . 119 : 278–288. дои : 10.1016/j.phrs.2017.02.011 . ПМИД 28212890 .
- ^ Анг Э.З., Нгуен Х.Т., Сим Х.Л., Путти Т.К., Лим Л.Х. (февраль 2009 г.). «Аннексин-1 регулирует остановку роста, вызванную высоким уровнем эстрогена в клетках рака молочной железы MCF-7» . Молекулярные исследования рака . 7 (2): 266–274. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0147 . ПМИД 19208747 .
- ^ Наир С., член парламента Ханде, Лим Л.Х. (август 2010 г.). «Аннексин-1 защищает клетки рака молочной железы MCF7 от остановки роста, вызванной нагреванием, и повреждения ДНК». Письма о раке . 294 (1): 111–117. дои : 10.1016/j.canlet.2010.01.026 . ПМИД 20163912 .
- ^ Бернс К., Зонненблик А., Генниссен А., Броэ С., Хиджманс Э.М., Эверс Б. и др. (ноябрь 2016 г.). «Потеря ARID1A активирует ANXA1, который служит прогнозирующим биомаркером устойчивости к трастузумабу» . Клинические исследования рака . 22 (21): 5238–5248. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-15-2996 . ПМИД 27172896 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Кромптон М.Р., Мосс С.Е., Крамптон М.Дж. (октябрь 1988 г.). «Разнообразие в семействе липокортина/кальпактина». Клетка . 55 (1): 1–3. дои : 10.1016/0092-8674(88)90002-5 . ПМИД 2971450 . S2CID 29849223 .
- Лим Л.Х., Перваиз С. (апрель 2007 г.). «Аннексин 1: новое лицо старой молекулы» . Журнал ФАСЭБ . 21 (4): 968–975. doi : 10.1096/fj.06-7464rev . ПМИД 17215481 . S2CID 7273321 .
- Доусон С.Дж., Уайт, Лос-Анджелес (май 1992 г.). «Лечение эндокардита, вызванного Haemophilus aphrophilus, ципрофлоксацином». Журнал инфекции . 24 (3): 317–320. дои : 10.1016/S0163-4453(05)80037-4 . ПМИД 1602151 .
- Андо Ю., Имамура С., Овада М.К., Каннаги Р. (январь 1991 г.). «Индуцированное кальцием внутриклеточное сшивание липокортина I тканевой трансглутаминазой в клетках A431. Увеличение мембранными фосфолипидами» . Журнал биологической химии . 266 (2): 1101–1108. дои : 10.1016/S0021-9258(17)35288-2 . ПМИД 1670773 .
- Ковачич Р.Т., Тизард Р., Кейт Р.Л., Фрей А.З., Валлнер Б.П. (сентябрь 1991 г.). «Корреляция генной и белковой структуры липокортина I крысы и человека». Биохимия . 30 (37): 9015–9021. дои : 10.1021/bi00101a015 . ПМИД 1832554 .
- Вартиковски Л., Чахвала С.Б., Уитмен М., Кэнтли Л., Шиндлер Д., Чоу Е.П. и др. (май 1988 г.). «Расположение участков в липокортине I человека, которые фосфорилируются протеинтирозинкиназами и протеинкиназами A и C». Биохимия . 27 (10): 3682–3690. дои : 10.1021/bi00410a024 . ПМИД 2457390 .
- Пепинский Р.Б., Синклер Л.К., Чоу Э.П., О'Брин-Греко Б. (октябрь 1989 г.). «Димерная форма липокортина-1 в плаценте человека» . Биохимический журнал . 263 (1): 97–103. дои : 10.1042/bj2630097 . ПМЦ 1133395 . ПМИД 2532504 .
- Каплан Р., Джей М., Берджесс В.Х., Шлепфер Д.Д., Хайглер Х.Т. (июнь 1988 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК человеческого эндонексина II, белка, связывающего Ca2+ и фосфолипиды» . Журнал биологической химии . 263 (17): 8037–8043. дои : 10.1016/S0021-9258(18)68438-8 . ПМИД 2967291 .
- Хюбнер К., Канниццаро Л.А., Фрей А.З., Хехт Б.К., Хехт Ф., Кроче СМ, Валлнер Б.П. (май 1988 г.). «Хромосомная локализация человеческих генов липокортина I и липокортина II». Онкогенные исследования . 2 (4): 299–310. ПМИД 2969496 .
- Биманн К., Скобл Х.А. (август 1987 г.). «Характеристика структурных модификаций белков с помощью тандемной масс-спектрометрии». Наука . 237 (4818): 992–998. Бибкод : 1987Sci...237..992B . дои : 10.1126/science.3303336 . ПМИД 3303336 .
- Арконе Р., Арпайя Г., Руопполо М., Малорни А., Пуччи П., Марино Г. и др. (январь 1993 г.). «Структурная характеристика биологически активного липокортина 1 человека, экспрессируемого в Escherichia coli» . Европейский журнал биохимии . 211 (1–2): 347–355. дои : 10.1111/j.1432-1033.1993.tb19904.x . ПМИД 8425544 .
- Венг X, Люке Х., Сонг И.С., Кан Д.С., Ким Ш., Хубер Р. (март 1993 г.). «Кристаллическая структура человеческого аннексина I при разрешении 2,5 А» . Белковая наука . 2 (3): 448–458. дои : 10.1002/pro.5560020317 . ПМК 2142391 . ПМИД 8453382 .
- Майярд В.С., Хайглер Х.Т., Шлепфер Д.Д. (январь 1996 г.). «Кальций-зависимое связывание S100C с N-концевым доменом аннексина I» . Журнал биологической химии . 271 (2): 719–725. дои : 10.1074/jbc.271.2.719 . ПМИД 8557678 .
- Морган Р.О., член парламента Фернандеса (декабрь 1995 г.). «Элемент, производный от BC200, и Z-ДНК как структурные маркеры в генах аннексина I: значение для эволюции Alu и образования тетрады аннексина». Журнал молекулярной эволюции . 41 (6): 979–985. Бибкод : 1995JMolE..41..979M . дои : 10.1007/bf00173179 . ПМИД 8587144 . S2CID 12365687 .
- Алмави, Вайоминг, Сауда М.С., Стивенс А.К., Липман М.Л., Барт К.М., Стром ТБ (декабрь 1996 г.). «Частичное опосредование липокортинами антипролиферативного действия глюкокортикоидов» . Журнал иммунологии . 157 (12): 5231–5239. дои : 10.4049/jimmunol.157.12.5231 . ПМИД 8955167 .
- Крокстолл Дж.Д., Ву Х.Л., Ян Х.И., Смит Б., Саттон С., Чанг Б.И. и др. (январь 1998 г.). «Липокортин 1 взаимодействует с цитокератинами 8 и 18 в клетках A549 через N-концевой домен» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1401 (1): 39–51. дои : 10.1016/S0167-4889(97)00120-1 . ПМИД 9459484 .
- Гао Дж, Ли Ю, Ян Х (январь 1999 г.). «Структура решения ЯМР домена 1 аннексина I человека демонстрирует автономную единицу сворачивания» . Журнал биологической химии . 274 (5): 2971–2977. дои : 10.1074/jbc.274.5.2971 . ПМИД 9915835 .
- Манда Р., Коно Т., Мацуно Ю., Такэношита С., Кувано Х., Ёкота Дж. (октябрь 1999 г.). «Идентификация генов (SPON2 и C20orf2), дифференциально экспрессирующихся между раковыми и нераковыми клетками легких, с помощью дифференциального отображения мРНК». Геномика . 61 (1): 5–14. дои : 10.1006/geno.1999.5939 . ПМИД 10512675 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Аннексин + A1 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- человека ANXA1 Расположение генома и страница сведений о гене ANXA1 в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P04083 (Приложение A1) в PDBe-KB .
галерея PDB |
|---|
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .