Полный синтез морфина и родственных алкалоидов

Синтез морфиноподобных алкалоидов в химии описывает полный синтез природного морфинанового класса алкалоидов, который включает кодеин , морфин , орипавин и тебаин , а также близкородственные полусинтетические аналоги меторфан , бупренорфин , гидроморфон , гидрокодон , изокодеин , налтрексон , налбуфин , оксиморфон. , оксикодон и налоксон . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Структура морфина не отличается особой сложностью, однако электростатическая поляризация соседних связанных атомов не чередуется равномерно по всей структуре. Эта «диссонансная связь» затрудняет образование связей и, следовательно, значительно усложняет любую синтетическую стратегию, применяемую к этому семейству молекул. ^{[ 2 ]}

Первый полный синтез морфина, разработанный Маршаллом Д. Гейтсом-младшим в 1952 году, остается широко используемым примером полного синтеза. ^{[ 3 ]} Этот синтез занял в общей сложности 31 стадию и протекал с общим выходом 0,06%. Синтез гидрокодона Кеннера К. Райса является одним из наиболее эффективных и протекает с общим выходом 30% за 14 стадий. ^{[ 4 ]} Маршрут Баррио, состоящий из 9 ступеней, является самым коротким на сегодняшний день, но содержит ряд малопродуктивных ступеней и является рацемическим. ^{[ 5 ]}

Сообщалось о нескольких других синтезах, в частности, исследовательскими группами Эванса . ^{[ 6 ]} Фукс, ^{[ 7 ]} Паркер, ^{[ 8 ]} Оверман , ^{[ 9 ]} Мюльцер - Траунер , ^{[ 10 ]} Белый, ^{[ 11 ]} Табер, ^{[ 12 ]} Трост , ^{[ 13 ]} Фукуяма , ^{[ 14 ]} Гийом, ^{[ 15 ]} Аист , ^{[ 16 ]} Магнус, ^{[ 17 ]} Смит, ^{[ 18 ]} и Баррио. ^{[ 5 ]}

Синтез Гейтса

Тотальный синтез морфия Гейтсом ^{[ 3 ]} предоставил доказательство структуры морфина, предложенной Робинсоном в 1925 году. ^{[ 19 ]} Этот синтез морфина представляет собой один из первых примеров реакции Дильса-Альдера в контексте полного синтеза. ^{[ 3 ]}

Синтез риса

Синтез риса идет по биомиметическому пути и является наиболее эффективным на сегодняшний день. Ключевым этапом является циклизация Греве, аналогичная циклизации ретикулина , которая происходит при биосинтезе морфина . ^{[ 4 ]}

Ссылки

^ Чида Н. (2011). «Последние достижения в синтезе морфина и родственных алкалоидов». Химия опиоидов . Том. 299. стр. 1–28. дои : 10.1007/128_2010_73 . ISBN 978-3-642-18106-1 . ПМИД 21630507 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )
^ Jump up to: ^а ^б Риннер У, Хадлики Т (2012). «Синтез морфиновых алкалоидов и их производных». Синтез алкалоидов . Том. 309. стр. 33–66. дои : 10.1007/128_2011_133 . ISBN 978-3-642-25528-1 . ПМИД 21547687 . S2CID 22715508 . Синтез морфина по сей день остается серьезной проблемой. {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )
^ Jump up to: ^а ^б ^с Гейтс М., Чуди Дж. (апрель 1956 г.). «Синтез морфия». Журнал Американского химического общества . 78 (7): 1380–1393. дои : 10.1021/ja01588a033 .
^ Jump up to: ^а ^б Райс К.С. (июль 1980 г.). «Синтетические алкалоиды опия и их производные. Краткий общий синтез (+/-)-дигидротебаинона, (+/-)-дигидрокодеинона и (+/-)-нордигидрокодеинона как подход к практическому синтезу морфина, кодеина и их родственных соединений. ". Журнал органической химии . 45 (15): 3135–3137. дои : 10.1021/jo01303a045 .
^ Jump up to: ^а ^б Бруссо, Жюли; Ксолин, Амандин; Баррио, Луи (2019). «Девятиэтапный формальный синтез (±)-морфина» . Органические письма . 21 (5): 1347–1349. doi : 10.1021/acs.orglett.9b00044 . ПМИД 30785291 .
^ Эванс Д.А., Митч Ч.С. (январь 1982 г.). «Исследования, направленные на полный синтез алкалоидов морфия». Буквы тетраэдра . 23 (3): 285–288. дои : 10.1016/S0040-4039(00)86810-0 .
^ Тот Дж. Э., Хаманн П. Р., Фукс П. Л. (сентябрь 1988 г.). «Исследования, завершившиеся полным синтезом (dl)-морфина». Журнал органической химии . 53 (20): 4694–4708. дои : 10.1021/jo00255a008 .
^ Паркер К.А., Фокас Д. (ноябрь 1992 г.). «Конвергентный синтез (+/-)-дигидроизокодеина за 11 этапов с использованием стратегии тандемной радикальной циклизации. Формальный полный синтез (+/-)-морфина». Журнал Американского химического общества . 114 (24): 9688–9689. дои : 10.1021/ja00050a075 .
^ Хонг С.И., Кадо Н., Оверман Л.Е. (ноябрь 1993 г.). «Асимметричный синтез любого энантиомера опийных алкалоидов и морфинанов. Полный синтез (-)- и (+)-дигидрокодеинона и (-)- и (+)-морфина». Журнал Американского химического общества . 115 (23): 11028–11029. дои : 10.1021/ja00076a086 .
^ Мюльцер Дж., Дюрнер Г., Траунер Д. (декабрь 1996 г.). «Формальный полный синтез (—)-морфина путем добавления купратного конъюгата». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 35 (2324): 2830–2832. дои : 10.1002/anie.199628301 .
^ Уайт Дж.Д., Хрнчар П., Стаппенбек Ф. (октябрь 1999 г.). «Асимметричный полный синтез (+)-кодеина посредством внутримолекулярного введения карбеноида». Журнал органической химии . 64 (21): 7871–7884. дои : 10.1021/jo990905z .
^ Табер Д.Ф., Нойберт Т.Д., Рейнгольд А.Л. (октябрь 2002 г.). «Синтез (-)-морфина». Журнал Американского химического общества . 124 (42): 12416–7. дои : 10.1021/ja027882h . ПМИД 12381175 . S2CID 32048193 .
^ Трост Б.М., Тан В. (декабрь 2002 г.). «Энантиоселективный синтез (-)-кодеина и (-)-морфина» . Журнал Американского химического общества . 124 (49): 14542–3. дои : 10.1021/ja0283394 . ПМИД 12465957 .
^ Учида К., Ёкосима С., Кан Т., Фукуяма Т. (ноябрь 2006 г.). «Полный синтез (+/-)-морфина». Органические письма . 8 (23): 5311–3. дои : 10.1021/ol062112m . ПМИД 17078705 .
^ Варин М., Барре Э., Йорга Б., Гийу С. (2008). «Диастереоселективный полный синтез (+/-)-кодеина». Химия: Европейский журнал . 14 (22): 6606–8. дои : 10.1002/chem.200800744 . ПМИД 18561354 .
^ Сторк Г., Ямашита А., Адамс Дж., Шульте Г.Р., Чесворт Р., Миядзаки Ю., Фармер Дж.Дж. (август 2009 г.). «Региоспецифический и стереоселективный синтез (+/-) морфина, кодеина и тебаина посредством высокостереоконтролируемого внутримолекулярного 4 + 2 циклоприсоединения, приводящего к фенантрофурановой системе» . Журнал Американского химического общества . 131 (32): 11402–6. дои : 10.1021/ja9038505 . ПМИД 19624126 .
^ Магнус П., Сане Н., Фаубер Б.П., Линч В. (ноябрь 2009 г.). «Краткий синтез (-)-галантамина и (+/-)-кодеина посредством внутримолекулярного алкилирования производного фенола» . Журнал Американского химического общества . 131 (44): 16045–7. дои : 10.1021/ja9085534 . ПМИД 19835379 .
^ Чу С., Мюнстер Н., Балан Т., Смит, доктор медицинских наук (ноябрь 2016 г.). «Каскадная стратегия обеспечивает полный синтез (±)-морфина» . Ангеванде Хеми . 55 (46): 14306–14309. дои : 10.1002/anie.201608526 . ПМК 5129523 . ПМИД 27735107 .
^ Галланд Дж. М., Робинсон Р. (1925). «Конституция кодеина и тебаина». Мемуары Литературно-философского общества Манчестера . 69 : 79–86.

Внешние ссылки

Общий синтез морфина @ SynArchive.com
Уилсон Т. (2006). «Синтез морфиновых алкалоидов» (PDF) . Презентации исследовательской группы профессора Скотта Э. Дании . Университет Иллинойса в Урбана-Шампейн. Архивировано из оригинала (PDF) 28 февраля 2013 г.

[pmid21630507-1] Чида Н. (2011). «Последние достижения в синтезе морфина и родственных алкалоидов». Химия опиоидов . Том. 299. стр. 1–28. дои : 10.1007/128_2010_73 . ISBN 978-3-642-18106-1 . ПМИД 21630507 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )

[pmid21547687-2] Jump up to: ^а ^б Риннер У, Хадлики Т (2012). «Синтез морфиновых алкалоидов и их производных». Синтез алкалоидов . Том. 309. стр. 33–66. дои : 10.1007/128_2011_133 . ISBN 978-3-642-25528-1 . ПМИД 21547687 . S2CID 22715508 . Синтез морфина по сей день остается серьезной проблемой. {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )

[Gates_1956-3] Jump up to: ^а ^б ^с Гейтс М., Чуди Дж. (апрель 1956 г.). «Синтез морфия». Журнал Американского химического общества . 78 (7): 1380–1393. дои : 10.1021/ja01588a033 .

[Rice_1980-4] Jump up to: ^а ^б Райс К.С. (июль 1980 г.). «Синтетические алкалоиды опия и их производные. Краткий общий синтез (+/-)-дигидротебаинона, (+/-)-дигидрокодеинона и (+/-)-нордигидрокодеинона как подход к практическому синтезу морфина, кодеина и их родственных соединений. ". Журнал органической химии . 45 (15): 3135–3137. дои : 10.1021/jo01303a045 .

[:0-5] Jump up to: ^а ^б Бруссо, Жюли; Ксолин, Амандин; Баррио, Луи (2019). «Девятиэтапный формальный синтез (±)-морфина» . Органические письма . 21 (5): 1347–1349. doi : 10.1021/acs.orglett.9b00044 . ПМИД 30785291 .

[Evans_1982-6] Эванс Д.А., Митч Ч.С. (январь 1982 г.). «Исследования, направленные на полный синтез алкалоидов морфия». Буквы тетраэдра . 23 (3): 285–288. дои : 10.1016/S0040-4039(00)86810-0 .

[Fuchs_1988-7] Тот Дж. Э., Хаманн П. Р., Фукс П. Л. (сентябрь 1988 г.). «Исследования, завершившиеся полным синтезом (dl)-морфина». Журнал органической химии . 53 (20): 4694–4708. дои : 10.1021/jo00255a008 .

[Parker_1992-8] Паркер К.А., Фокас Д. (ноябрь 1992 г.). «Конвергентный синтез (+/-)-дигидроизокодеина за 11 этапов с использованием стратегии тандемной радикальной циклизации. Формальный полный синтез (+/-)-морфина». Журнал Американского химического общества . 114 (24): 9688–9689. дои : 10.1021/ja00050a075 .

[Hong_CY,_Kado_N,_Overman_LE_1993_11028–11029-9] Хонг С.И., Кадо Н., Оверман Л.Е. (ноябрь 1993 г.). «Асимметричный синтез любого энантиомера опийных алкалоидов и морфинанов. Полный синтез (-)- и (+)-дигидрокодеинона и (-)- и (+)-морфина». Журнал Американского химического общества . 115 (23): 11028–11029. дои : 10.1021/ja00076a086 .

[Mulzer_Trauner_1996-10] Мюльцер Дж., Дюрнер Г., Траунер Д. (декабрь 1996 г.). «Формальный полный синтез (—)-морфина путем добавления купратного конъюгата». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 35 (2324): 2830–2832. дои : 10.1002/anie.199628301 .

[White_1999-11] Уайт Дж.Д., Хрнчар П., Стаппенбек Ф. (октябрь 1999 г.). «Асимметричный полный синтез (+)-кодеина посредством внутримолекулярного введения карбеноида». Журнал органической химии . 64 (21): 7871–7884. дои : 10.1021/jo990905z .

[Taber_2002-12] Табер Д.Ф., Нойберт Т.Д., Рейнгольд А.Л. (октябрь 2002 г.). «Синтез (-)-морфина». Журнал Американского химического общества . 124 (42): 12416–7. дои : 10.1021/ja027882h . ПМИД 12381175 . S2CID 32048193 .

[Trost_2002-13] Трост Б.М., Тан В. (декабрь 2002 г.). «Энантиоселективный синтез (-)-кодеина и (-)-морфина» . Журнал Американского химического общества . 124 (49): 14542–3. дои : 10.1021/ja0283394 . ПМИД 12465957 .

[Fukuyama_2006-14] Учида К., Ёкосима С., Кан Т., Фукуяма Т. (ноябрь 2006 г.). «Полный синтез (+/-)-морфина». Органические письма . 8 (23): 5311–3. дои : 10.1021/ol062112m . ПМИД 17078705 .

[Guillou_2008-15] Варин М., Барре Э., Йорга Б., Гийу С. (2008). «Диастереоселективный полный синтез (+/-)-кодеина». Химия: Европейский журнал . 14 (22): 6606–8. дои : 10.1002/chem.200800744 . ПМИД 18561354 .

[Stork_2009-16] Сторк Г., Ямашита А., Адамс Дж., Шульте Г.Р., Чесворт Р., Миядзаки Ю., Фармер Дж.Дж. (август 2009 г.). «Региоспецифический и стереоселективный синтез (+/-) морфина, кодеина и тебаина посредством высокостереоконтролируемого внутримолекулярного 4 + 2 циклоприсоединения, приводящего к фенантрофурановой системе» . Журнал Американского химического общества . 131 (32): 11402–6. дои : 10.1021/ja9038505 . ПМИД 19624126 .

[Magnus_2009-17] Магнус П., Сане Н., Фаубер Б.П., Линч В. (ноябрь 2009 г.). «Краткий синтез (-)-галантамина и (+/-)-кодеина посредством внутримолекулярного алкилирования производного фенола» . Журнал Американского химического общества . 131 (44): 16045–7. дои : 10.1021/ja9085534 . ПМИД 19835379 .

[18] Чу С., Мюнстер Н., Балан Т., Смит, доктор медицинских наук (ноябрь 2016 г.). «Каскадная стратегия обеспечивает полный синтез (±)-морфина» . Ангеванде Хеми . 55 (46): 14306–14309. дои : 10.1002/anie.201608526 . ПМК 5129523 . ПМИД 27735107 .

[Robinson_1925-19] Галланд Дж. М., Робинсон Р. (1925). «Конституция кодеина и тебаина». Мемуары Литературно-философского общества Манчестера . 69 : 79–86.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]