GPCR олигомер

Олигомер GPCR представляет собой белковый комплекс , который состоит из небольшого количества ( ὀλίγοι oligoi «несколько», μέρος méros «часть, часть, компонент») рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Он удерживается вместе ковалентными связями или межмолекулярными силами . Субъединицы протомерами в этом комплексе называются . , а несвязанные рецепторы — мономерами Гомеры рецепторов состоят из одинаковых протомеров, а гетеромеры — из разных протомеров.

Гомодимеры рецепторов , состоящие из двух идентичных GPCR, представляют собой простейшие гомомерные олигомеры GPCR. Гетеродимеры рецепторов , состоящие из двух разных GPCR, представляют собой простейшие гетеромерные олигомеры GPCR.

Существование олигомеров рецепторов является общим явлением, открытие которого заменило преобладающую парадигматическую концепцию функции рецепторов как простых мономеров и имеет далеко идущие последствия для понимания нейробиологических заболеваний, а также для разработки лекарств. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}

Открытие

Долгое время считалось, что рецепторы передают свое воздействие исключительно через свои основные функциональные формы – в виде мономеров. Первый ключ к существованию олигомеров GPCR восходит к 1975 году, когда Роберт Лефковиц заметил, что β-адренорецепторы проявляют отрицательную кооперативность связывания . ^{[ 4 ]} В начале 1980-х годов была выдвинута гипотеза, что рецепторы могут образовывать более крупные комплексы , так называемую мозаичную форму. ^{[ 5 ]} где два рецептора могут напрямую взаимодействовать друг с другом. ^{[ 6 ]} Массовое определение β-адренорецепторов (1982 г.) ^{[ 7 ]} и мускариновые рецепторы (1983), ^{[ 8 ]} подтвердили существование гомодимерных или тетрамерных комплексов. явление перекрестных помех В 1991 году наблюдалось между аденозиновым A _2A (A2A) и дофаминовым D ₂ рецептором (DRD2), что свидетельствовало об образовании гетеромеров. ^{[ 9 ]} Первоначально считалось, что это гетеродимер рецептора , но обзор 2015 года показал, что гетеромер A2A-DRD2 представляет собой гетеротетрамер , состоящий из гомодимеров A2A и DRD2 (т. е. двух аденозиновых рецепторов A2A и двух дофаминовых D2-рецепторов). ^{[ 10 ]} Маджио и его коллеги показали в 1993 году способность мускаринового М ₃ рецептора и α2C-адренорецептора к гетеродимеризации. ^{[ 11 ]} Первые прямые доказательства того, что GPCR функционируют как олигомеры in vivo, были получены Овертоном и Блюмером в 2000 году с помощью анализа флуоресцентного резонансного переноса энергии ( FRET ) рецептора α-фактора в дрожжах Saccharomyces cerevisiae . ^{[ 12 ]} В 2005 году были представлены дополнительные доказательства того, что олигомеризация рецепторов играет функциональную роль в живом организме, имеющую регуляторное значение. ^{[ 13 ]} Кристаллическая структура димера CXCR4 была опубликована в 2010 году. ^{[ 14 ]}

Последствия олигомеризации

Олигомеры GPCR состоят из димеров рецепторов , тримеров , тетрамеров и комплексов более высокого порядка. Эти олигомеры представляют собой соединения со свойствами, которые могут отличаться от свойств мономеров по нескольким причинам. ^{[ 15 ]} Функциональный характер рецептора зависит от его третичной или четвертичной структуры. Внутри комплекса протомеры действуют как аллостерические модуляторы друг друга. Это имеет последствия для:

снабжение поверхности клетки рецепторами
связывание лиганда в соответствующих сайтах связывания
G -белка соединение
опосредованная GPCR передача сигнала,
изменение профиля десенсибилизации
склонность к эндоцитозу и интернализации
постэндоцитотическая судьба рецепторов

Обнаружение

Существуют различные методы обнаружения и наблюдения олигомеров GPCR. ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}

См. также

D1 _- D2 _{рецептор} дофаминовый

Ссылки

^ ВВП : 4DJH ; Ву Х, Вакер Д., Милени М., Катритч В., Хан Г.В., Варди Е., Лю В., Томпсон А.А., Хуанг Х.П., Кэрролл Ф.И., Маскарелла С.В., Весткемпер Р.Б., Мозье П.Д., Рот Б.Л. , Черезов В., Стивенс Р.К. (март 2012 г.) ). «Структура человеческого κ-опиоидного рецептора в комплексе с JDTic» . Природа . 485 (7398): 327–32. Бибкод : 2012Natur.485..327W . дои : 10.1038/nature10939 . ПМЦ 3356457 . ПМИД 22437504 .
^ Альбису Л., Морено Х.Л., Гонсалес-Маэсо Х., Силфон СК (ноябрь 2010 г.). «Гетеромеризация рецепторов, связанных с G-белком: актуальность для неврологических расстройств и нейротерапии» . Цели применения лекарств при расстройствах нейронов ЦНС . 9 (5): 636–50. дои : 10.2174/187152710793361586 . ПМК 3066024 . ПМИД 20632964 .
^ Розенфельд Р., Деви Л.А. (март 2010 г.). «Гетеромеризация рецепторов и открытие лекарств» . Тренды Фармакол. Наука . 31 (3): 124–30. дои : 10.1016/j.tips.2009.11.008 . ПМЦ 2834828 . ПМИД 20060175 .
^ Лимберд Л.Е., Мейтс П.Д., Лефковиц Р.Дж. (июнь 1975 г.). «Бета-адренергические рецепторы: доказательства отрицательной кооперативности». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 64 (4): 1160–8. дои : 10.1016/0006-291x(75)90815-3 . ПМИД 1137592 .
^ Фукс К., Боррото-Школ Д.О., Марчеллино Д., Ромеро-Фернандес В., Франковска М., Гвидолин Д., Филип М., Ферраро Л., Вудс А.С., Тараканов А., Плам Ф., Агнати Л.Ф., Танганелли С. (2012). «Гетемеры GPCR и их аллостерические взаимодействия рецептор-рецептор». Курс. Мед. Химия 19 (3): 356–63. дои : 10.2174/092986712803414259 . ПМИД 22335512 .
^ Бердсолл, Нью-Джерси (1982). «Могут ли разные рецепторы напрямую взаимодействовать друг с другом?». Тенденции в нейронауках . 5 : 137–138. дои : 10.1016/0166-2236(82)90081-9 . S2CID 54314270 .
^ Фрейзер К.М., Вентер Дж.К. (ноябрь 1982 г.). «Размер бета-2-адренергического рецептора легких млекопитающих, определенный с помощью анализа целевого размера и иммуноаффинной хроматографии». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 109 (1): 21–9. дои : 10.1016/0006-291x(82)91560-1 . ПМИД 6297476 .
^ Ависар С., Амитай Г., Соколовский М. (январь 1983 г.). «Олигомерная структура мускариновых рецепторов показана с помощью фотоаффинной маркировки: сборка субъединиц может объяснить состояния агониста с высоким и низким сродством» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 80 (1): 156–9. Бибкод : 1983PNAS...80..156A . дои : 10.1073/pnas.80.1.156 . ПМЦ 393329 . ПМИД 6571990 .
^ Ферре С., фон Эйлер Г., Йоханссон Б., Фредхольм Б.Б., Фукс К. (август 1991 г.). «Стимуляция высокоаффинных аденозиновых рецепторов А2 снижает сродство дофаминовых рецепторов D2 в мембранах полосатого тела крысы» (PDF) . Учеб. Натл. акад. наук. США . 88 (16): 7238–41. Бибкод : 1991PNAS...88.7238F . дои : 10.1073/pnas.88.16.7238 . ПМК 52269 . ПМИД 1678519 .
^ Ферре С., Бонавентура Х., Томаси Д., Наварро Г., Морено Э., Кортес А., Луис К., Касадо В., Волков Н.Д. (июнь 2015 г.). «Аллостерические механизмы в гетеротетрамере рецептора аденозин A2A-дофамина D2» . Нейрофармакология . 104 : 154–60. doi : 10.1016/j.neuropharm.2015.05.028 . ПМК 5754196 . ПМИД 26051403 .
^ Маджио Р., Фогель З., Весс Дж. (апрель 1993 г.). «Исследования коэкспрессии с мутантными мускариновыми/адренергическими рецепторами предоставляют доказательства межмолекулярного «перекрестного взаимодействия» между рецепторами, связанными с G-белком» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 90 (7): 3103–7. Бибкод : 1993PNAS...90.3103M . дои : 10.1073/pnas.90.7.3103 . ПМК 46245 . ПМИД 8385357 .
^ Овертон MC, Блумер К.Дж. (2000). «Рецепторы, связанные с G-белком, функционируют как олигомеры in vivo» . Курс. Биол . 10 (6): 341–4. дои : 10.1016/S0960-9822(00)00386-9 . ПМИД 10744981 .
^ Вальдхёр М., Фонг Дж., Джонс Р.М., Лунцер М.М., Шарма С.К., Костенис Э., Портогезе П.С., Уистлер Дж.Л. (июнь 2005 г.). «Селективный к гетеродимерам агонист демонстрирует in vivo значимость димеров рецепторов, связанных с G-белком» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 102 (25): 9050–5. Бибкод : 2005PNAS..102.9050W . дои : 10.1073/pnas.0501112102 . ПМК 1157030 . ПМИД 15932946 .
^ Ву Б, Чиен Э.Ю., Мол С.Д., Феналти Г., Лю В., Катрич В., Абагян Р., Бруун А., Уэллс П., Би ФК, Хамель DJ, Кун П., Гендель Т.М., Черезов В., Стивенс Р.С. (ноябрь 2010 г.). «Структуры хемокина CXCR4 GPCR с низкомолекулярными и циклическими пептидными антагонистами» . Наука . 330 (6007): 1066–71. Бибкод : 2010Sci...330.1066W . дои : 10.1126/science.1194396 . ПМК 3074590 . ПМИД 20929726 .
^ Вноровский, А; Йозвяк, К. (2014). «Гомо- и гетероолигомеризация β2-адренергических рецепторов в транспорте рецепторов, сигнальных путях и фармакологии рецепторов» . Сотовая сигнализация . 26 (10): 2259–65. дои : 10.1016/j.cellsig.2014.06.016 . ПМИД 25049076 .
^ Го Х, Ан С, Уорд Р, Ян Ю, Лю Ю, Го XX, Хао Q, Сюй TR (2017). «Методы, используемые для изучения олигомерной структуры рецепторов, связанных с G-белком» . Биология. Представитель . 37 (2). дои : 10.1042/BSR20160547 . ПМЦ 5398257 . ПМИД 28062602 .
^ Котте М., Факларис О., Морель Д., Шоллер П., Думазан Э., Тринкет Э., Пин Дж.П., Дюрру Т. (2012). «Стратегия BRET и FRET с временным разрешением для изучения олигомеризации GPCR: от клеточных линий к нативным тканям» . Фронт Эндокринол (Лозанна) . 3 : 92. дои : 10.3389/fendo.2012.00092 . ПМК 3401989 . ПМИД 22837753 .

Дальнейшее чтение

Смит, Нью-Джерси, Миллиган Дж. (декабрь 2010 г.). «Аллостерия гомо- и гетеромеров рецепторов, связанных с G-белком: неизведанные фармакологические ландшафты» . Фармакол. Преподобный . 62 (4): 701–25. дои : 10.1124/пр.110.002667 . ПМЦ 2993260 . ПМИД 21079041 .
Гонсалес-Маэсо Дж (2011). «Олигомеры GPCR в фармакологии и передаче сигналов» . Мол Брейн . 4 (1): 20. дои : 10.1186/1756-6606-4-20 . ПМК 3128055 . ПМИД 21619615 .
Саенс дель Бурго Л., Миллиган Дж. (2011). «Лигандная регуляция четвертичной структуры GPCR» . В Хиральдо Дж., Пин Дж.П. (ред.). Рецепторы, связанные с G-белком: от структуры к функции . Кембридж: Королевское химическое общество. стр. 111–152. ISBN 978-1-84973-183-6 .
Гилкрист А. (2010). Молекулярная фармакология GPCR и нацеливание лекарств: смена парадигм и новые направления . Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-30778-6 .
Боррото-Эскуэла Д.О., Брито И., Ромеро-Фернандес В. и др. (2014). «Гетеродимерная сеть рецепторов, связанных с G-белком (GPCR-HetNet) и ее узловые компоненты» . Int J Mol Sci . 15 (5): 8570–90. дои : 10.3390/ijms15058570 . ПМК 4057749 . ПМИД 24830558 .

Внешние ссылки

«Рецептор, связанный с G-белком - проект базы знаний по олигомеризации» . Медицинский колледж Вейля Корнелльского университета. Архивировано из оригинала 28 апреля 2012 г.
- «ГРИП Сервер» . Архивировано из оригинала 7 июня 2012 г. – Немото В., Фукуи К., То Х. (декабрь 2009 г.). «GRIP: сервер для прогнозирования интерфейсов для олигомеризации GPCR». Дж. Рецепт. Трансдукт сигнала. Рез . 29 (6): 312–7. дои : 10.3109/10799890903295143 . ПМИД 19888901 . S2CID 11683830 .
- «База данных ГРИП» . Архивировано из оригинала 10 июня 2012 г. – Немото В., Фукуи К., То Х. (июнь 2011 г.). «GRIPDB - База данных партнеров по взаимодействию рецепторов, связанных с G-белком». Дж. Рецепт. Трансдукт сигнала. Рез . 31 (3): 199–205. дои : 10.3109/10799893.2011.563312 . ПМИД 21410407 . S2CID 23109701 .

[pmid22437504-1] ВВП : 4DJH ; Ву Х, Вакер Д., Милени М., Катритч В., Хан Г.В., Варди Е., Лю В., Томпсон А.А., Хуанг Х.П., Кэрролл Ф.И., Маскарелла С.В., Весткемпер Р.Б., Мозье П.Д., Рот Б.Л. , Черезов В., Стивенс Р.К. (март 2012 г.) ). «Структура человеческого κ-опиоидного рецептора в комплексе с JDTic» . Природа . 485 (7398): 327–32. Бибкод : 2012Natur.485..327W . дои : 10.1038/nature10939 . ПМЦ 3356457 . ПМИД 22437504 .

[pmid20632964-2] Альбису Л., Морено Х.Л., Гонсалес-Маэсо Х., Силфон СК (ноябрь 2010 г.). «Гетеромеризация рецепторов, связанных с G-белком: актуальность для неврологических расстройств и нейротерапии» . Цели применения лекарств при расстройствах нейронов ЦНС . 9 (5): 636–50. дои : 10.2174/187152710793361586 . ПМК 3066024 . ПМИД 20632964 .

[pmid20060175-3] Розенфельд Р., Деви Л.А. (март 2010 г.). «Гетеромеризация рецепторов и открытие лекарств» . Тренды Фармакол. Наука . 31 (3): 124–30. дои : 10.1016/j.tips.2009.11.008 . ПМЦ 2834828 . ПМИД 20060175 .

[pmid1137592-4] Лимберд Л.Е., Мейтс П.Д., Лефковиц Р.Дж. (июнь 1975 г.). «Бета-адренергические рецепторы: доказательства отрицательной кооперативности». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 64 (4): 1160–8. дои : 10.1016/0006-291x(75)90815-3 . ПМИД 1137592 .

[pmid22335512-5] Фукс К., Боррото-Школ Д.О., Марчеллино Д., Ромеро-Фернандес В., Франковска М., Гвидолин Д., Филип М., Ферраро Л., Вудс А.С., Тараканов А., Плам Ф., Агнати Л.Ф., Танганелли С. (2012). «Гетемеры GPCR и их аллостерические взаимодействия рецептор-рецептор». Курс. Мед. Химия 19 (3): 356–63. дои : 10.2174/092986712803414259 . ПМИД 22335512 .

[Birdsall_1982-6] Бердсолл, Нью-Джерси (1982). «Могут ли разные рецепторы напрямую взаимодействовать друг с другом?». Тенденции в нейронауках . 5 : 137–138. дои : 10.1016/0166-2236(82)90081-9 . S2CID 54314270 .

[pmid6297476-7] Фрейзер К.М., Вентер Дж.К. (ноябрь 1982 г.). «Размер бета-2-адренергического рецептора легких млекопитающих, определенный с помощью анализа целевого размера и иммуноаффинной хроматографии». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 109 (1): 21–9. дои : 10.1016/0006-291x(82)91560-1 . ПМИД 6297476 .

[pmid6571990-8] Ависар С., Амитай Г., Соколовский М. (январь 1983 г.). «Олигомерная структура мускариновых рецепторов показана с помощью фотоаффинной маркировки: сборка субъединиц может объяснить состояния агониста с высоким и низким сродством» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 80 (1): 156–9. Бибкод : 1983PNAS...80..156A . дои : 10.1073/pnas.80.1.156 . ПМЦ 393329 . ПМИД 6571990 .

[pmid1678519-9] Ферре С., фон Эйлер Г., Йоханссон Б., Фредхольм Б.Б., Фукс К. (август 1991 г.). «Стимуляция высокоаффинных аденозиновых рецепторов А2 снижает сродство дофаминовых рецепторов D2 в мембранах полосатого тела крысы» (PDF) . Учеб. Натл. акад. наук. США . 88 (16): 7238–41. Бибкод : 1991PNAS...88.7238F . дои : 10.1073/pnas.88.16.7238 . ПМК 52269 . ПМИД 1678519 .

[Caffeine_D2-type_review-10] Ферре С., Бонавентура Х., Томаси Д., Наварро Г., Морено Э., Кортес А., Луис К., Касадо В., Волков Н.Д. (июнь 2015 г.). «Аллостерические механизмы в гетеротетрамере рецептора аденозин A2A-дофамина D2» . Нейрофармакология . 104 : 154–60. doi : 10.1016/j.neuropharm.2015.05.028 . ПМК 5754196 . ПМИД 26051403 .

[pmid8385357-11] Маджио Р., Фогель З., Весс Дж. (апрель 1993 г.). «Исследования коэкспрессии с мутантными мускариновыми/адренергическими рецепторами предоставляют доказательства межмолекулярного «перекрестного взаимодействия» между рецепторами, связанными с G-белком» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 90 (7): 3103–7. Бибкод : 1993PNAS...90.3103M . дои : 10.1073/pnas.90.7.3103 . ПМК 46245 . ПМИД 8385357 .

[pmid10744981-12] Овертон MC, Блумер К.Дж. (2000). «Рецепторы, связанные с G-белком, функционируют как олигомеры in vivo» . Курс. Биол . 10 (6): 341–4. дои : 10.1016/S0960-9822(00)00386-9 . ПМИД 10744981 .

[pmid15932946-13] Вальдхёр М., Фонг Дж., Джонс Р.М., Лунцер М.М., Шарма С.К., Костенис Э., Портогезе П.С., Уистлер Дж.Л. (июнь 2005 г.). «Селективный к гетеродимерам агонист демонстрирует in vivo значимость димеров рецепторов, связанных с G-белком» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 102 (25): 9050–5. Бибкод : 2005PNAS..102.9050W . дои : 10.1073/pnas.0501112102 . ПМК 1157030 . ПМИД 15932946 .

[pmid20929726-14] Ву Б, Чиен Э.Ю., Мол С.Д., Феналти Г., Лю В., Катрич В., Абагян Р., Бруун А., Уэллс П., Би ФК, Хамель DJ, Кун П., Гендель Т.М., Черезов В., Стивенс Р.С. (ноябрь 2010 г.). «Структуры хемокина CXCR4 GPCR с низкомолекулярными и циклическими пептидными антагонистами» . Наука . 330 (6007): 1066–71. Бибкод : 2010Sci...330.1066W . дои : 10.1126/science.1194396 . ПМК 3074590 . ПМИД 20929726 .

[15] Вноровский, А; Йозвяк, К. (2014). «Гомо- и гетероолигомеризация β2-адренергических рецепторов в транспорте рецепторов, сигнальных путях и фармакологии рецепторов» . Сотовая сигнализация . 26 (10): 2259–65. дои : 10.1016/j.cellsig.2014.06.016 . ПМИД 25049076 .

[pmid28062602-16] Го Х, Ан С, Уорд Р, Ян Ю, Лю Ю, Го XX, Хао Q, Сюй TR (2017). «Методы, используемые для изучения олигомерной структуры рецепторов, связанных с G-белком» . Биология. Представитель . 37 (2). дои : 10.1042/BSR20160547 . ПМЦ 5398257 . ПМИД 28062602 .

[pmid22837753-17] Котте М., Факларис О., Морель Д., Шоллер П., Думазан Э., Тринкет Э., Пин Дж.П., Дюрру Т. (2012). «Стратегия BRET и FRET с временным разрешением для изучения олигомеризации GPCR: от клеточных линий к нативным тканям» . Фронт Эндокринол (Лозанна) . 3 : 92. дои : 10.3389/fendo.2012.00092 . ПМК 3401989 . ПМИД 22837753 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]