Интерлейкин 12
| Человеческий интерлейкин 12 | |
|---|---|
 Кристаллическая структура человеческого IL-12 (красные спирали) | |
| Идентификаторы | |
| Символ | ИЛ12, стр70 |
| ПДБ | 1F45 |
| Ил12А | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ил12А | ||
| Альт. символы | CLMF1, NKSF1, p35 | ||
| ген NCBI | 3592 | ||
| HGNC | 5969 | ||
| МОЙ БОГ | 161560 | ||
| RefSeq | НМ_000882 | ||
| ЮниПрот | P29459 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 3 p12-q13.2 | ||
| |||
| интерлейкин 12В | |||
|---|---|---|---|
 Кристаллическая структура Ил-12Б | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ил12Б | ||
| Альт. символы | CLMF2, NKSF2, p40 | ||
| ген NCBI | 3593 | ||
| HGNC | 5970 | ||
| МОЙ БОГ | 161561 | ||
| ПДБ | 1Ф42 | ||
| RefSeq | НМ_002187 | ||
| ЮниПрот | P29460 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 5 q31.1-33.1 | ||
| |||
Интерлейкин 12 ( IL-12 ) — это интерлейкин , который естественным образом вырабатывается дендритными клетками . [1] макрофаги , нейтрофилы, Т-хелперы и B- лимфобластоидные клетки человека ( NC-37 ) в ответ на антигенную стимуляцию. IL-12 принадлежит к семейству интерлейкинов-12. Семейство IL-12 уникально тем, что включает единственные гетеродимерные цитокины, в число которых входят IL-12, IL-23 , IL-27 и IL-35 . [2] Несмотря на множество общих структурных особенностей и молекулярных партнеров, они обеспечивают удивительно разнообразные функциональные эффекты.
Ген и структура
[ редактировать ]IL-12 представляет собой гетеродимерный цитокин , кодируемый двумя отдельными генами: IL-12A (p35) и IL-12B (p40). Активный гетеродимер (называемый « р70 ») и гомодимер р40 образуются после синтеза белка. IL12A состоит из пучка четырех альфа-спиралей . IL12B имеет три бета-листа домена .
Функции
[ редактировать ]IL-12 участвует в дифференцировке наивных Т-клеток в клетки Th1 . [3] Он известен как фактор, стимулирующий Т-клетки, который может стимулировать рост и функцию Т-клеток. Он стимулирует выработку гамма-интерферона (IFN-γ) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) Т-клетками и естественными киллерами (NK) клетками, а также уменьшает опосредованное IL-4 подавление IFN-γ. [4] продуцирующие IL-12, имеют корецептор CD30 Т-клетки , , который связан с активностью IL-12.
IL-12 играет важную роль в деятельности естественных клеток-киллеров и Т-лимфоцитов. IL-12 опосредует усиление цитотоксической активности NK-клеток и CD8 + цитотоксических Т-лимфоцитов . Также, по-видимому, существует связь между IL-2 и сигнальной трансдукцией IL-12 в NK-клетках. IL-2 стимулирует экспрессию двух рецепторов IL-12, IL-12R-β1 и IL-12R-β2, поддерживая экспрессию критического белка, участвующего в передаче сигналов IL-12 в NK-клетках . Усиленный функциональный ответ демонстрируется выработкой IFN-γ и уничтожением клеток-мишеней.
IL-12 также обладает антиангиогенной активностью , что означает, что он может блокировать образование новых кровеносных сосудов. Это происходит за счет увеличения производства интерферона гамма , который, в свою очередь, увеличивает выработку хемокина, называемого индуцибельным белком-10 (IP-10 или CXCL10 ). IP-10 затем опосредует этот антиангиогенный эффект. Из-за его способности индуцировать иммунные ответы и его антиангиогенной активности возник интерес к тестированию IL-12 в качестве возможного противоракового препарата . Однако на данный момент не было показано его существенной активности в опухолях, протестированных на данный момент. Существует связь, которая может быть полезна при лечении IL-12 и заболеваний псориаз и воспалительные заболевания кишечника. [ нужна ссылка ] Также были проведены исследования, показавшие, что интерлейкин 12 связан с интерлейкином 23, и антитела против этих факторов могут играть роль в создании противовоспалительного эффекта при воспалительных заболеваниях кишечника. [5]
Преобразование сигнала
[ редактировать ]IL-12 связывается с рецептором IL-12, который представляет собой гетеродимерный рецептор, образованный IL-12Rβ1 и IL-12Rβ2 . [6] Считается, что IL-12Rβ2 играет ключевую роль в функции IL-12, поскольку он обнаруживается на активированных Т-клетках и стимулируется цитокинами, которые способствуют развитию клеток Th1 , и ингибируется цитокинами, которые способствуют развитию клеток Th2 . При связывании IL-12R-β2 фосфорилируется по тирозину и обеспечивает сайты связывания для киназ Tyk2 и Jak2 . Они важны для активации белков критических факторов транскрипции , таких как STAT4 , которые участвуют в передаче сигналов IL-12 в Т-клетках и NK-клетках. Этот путь известен как путь JAK-STAT . [7]
Подробный обзор и визуализацию передачи сигналов IL-12 можно найти в рецензируемой базе данных путей Reactome: семейство интерлейкинов-12.
Аутоиммунитет
[ редактировать ]IL-12 связан с аутоиммунитетом . Было показано , что введение IL-12 людям, страдающим аутоиммунными заболеваниями, ухудшает аутоиммунные явления. Считается, что это связано с его ключевой ролью в индукции иммунных ответов Th1. Напротив, нокаут гена IL-12 у мышей или лечение мышей специфическими к IL-12 антителами улучшали течение заболевания.
опубликованы результаты В журнале «Аллергия и клиническая иммунология» исследования, в котором у мышей, выращенных с аллергией на арахис, было показано отсутствие интерлейкина-12, что позволяет предположить, что эта молекула обычно предотвращает развитие аллергии на пищу. В настоящее время проводятся дальнейшие исследования, чтобы определить, являются ли результаты, полученные на мышах, такими же глубокими и у людей. [8] [9]
Мутации IL-12 и рецептора IL-12 β1
[ редактировать ]Интерлейкин 12 (IL-12) вырабатывается активированными антигенпрезентирующими клетками ( дендритными клетками , макрофагами ). [10] Он способствует развитию ответов Th1 и является мощным индуктором продукции IFNγ Т- и NK-клетками . [11]
У ребенка с инфекцией Bacillus Calmette-Guérin и Salmonella enteritidis была обнаружена большая гомозиготная делеция в гене субъединицы р40 IL-12, препятствующая экспрессии функционального цитокина IL-12 p70 активированными дендритными клетками и фагоцитами. В результате продукция IFNγ лимфоцитами ребенка была заметно нарушена. [12] Это позволило предположить, что IL-12 необходим для защитного иммунитета к внутриклеточным бактериям, таким как микобактерии и сальмонелла .
Эту идею подтверждает тот факт, что рецептор IL-12 важен для продукции IFNγ лимфоцитами. Т- и NK-клетки семи неродственных пациентов, у которых были тяжелые идиопатические микобактериальные и сальмонеллезные инфекции, не смогли продуцировать IFNγ при стимуляции IL-12. [12] В остальном пациенты были здоровы. Было обнаружено, что у них есть мутации в цепи β1 рецептора IL-12, что приводит к преждевременному появлению стоп-кодонов во внеклеточном домене, что приводит к нечувствительности к этому цитокину, что еще раз демонстрирует решающую роль IL-12 в защите хозяина.
Дефектные иммунные реакции Th1 и Th17, приводящие к хроническому кожно-слизистому кандидозу, возникают в результате мутации, расположенной дальше по ходу сигнального пути IL-12 . Этот признак был сопоставлен с мутациями в гене STAT1 , которые были связаны с более низкой выработкой интерферона-γ, IL-17 и IL-22 в ответ на Jak2 и Tyk2 , связанную с рецептором IL-12 или IL-23. активность [13]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Калинский П., Хилкенс С.М., Снейдерс А., Снейдевинт Ф.Г., Капсенберг М.Л. (июль 1997 г.). «Дендритные клетки с дефицитом IL-12, генерируемые в присутствии простагландина Е2, способствуют выработке цитокинов типа 2 в созревающих наивных Т-хелперных клетках человека» . Журнал иммунологии . 159 (1): 28–35. дои : 10.4049/jimmunol.159.1.28 . ПМИД 9200435 . S2CID 10617490 .
- ^ Виньяли Д.А., Кухроо В.К. (июль 2012 г.). «Цитокины семейства IL-12: иммунологические игроки» . Природная иммунология . 13 (8): 722–8. дои : 10.1038/ni.2366 . ПМЦ 4158817 . ПМИД 22814351 .
- ^ Се CS, Макатония SE, Трипп CS, Вольф С.Ф., О'Гарра А., Мерфи К.М. (апрель 1993 г.). «Развитие TH1 CD4+ Т-клеток посредством IL-12, продуцируемого макрофагами, индуцированными Listeria». Наука . 260 (5107): 547–9. Бибкод : 1993Sci...260..547H . дои : 10.1126/science.8097338 . ПМИД 8097338 .
- ^ Чжэн Х, Бан Ю, Вэй Ф, Ма Х (2016), Ма Х (редактор), «Регуляция продукции интерлейкина-12 в антигенпредставляющих клетках», Регуляция экспрессии генов цитокинов при иммунитете и заболеваниях , Достижения экспериментальной медицины и биология, том. 941, Springer Нидерланды, стр. 117–138, doi : 10.1007/978-94-024-0921-5_6 , ISBN 978-94-024-0919-2 , PMID 27734411
- ^ Кашани А., Шварц Д. (май 2019 г.). «Расширяющаяся роль антител против IL-12 и/или анти-IL-23 в лечении воспалительных заболеваний кишечника» . Гастроэнтерология и гепатология . 15 (5): 255–265. ПМК 6589846 . ПМИД 31360139 .
- ^ Прески Д.Х., Ян Х., Минетти Л.Дж., Чуа А.О., Набави Н., Ву С.И. и др. (ноябрь 1996 г.). «Функциональный рецепторный комплекс интерлейкина-12 состоит из двух субъединиц рецептора цитокина бета-типа» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (24): 14002–7. Бибкод : 1996PNAS...9314002P . дои : 10.1073/pnas.93.24.14002 . ЧВК 19484 . ПМИД 8943050 .
- ^ Ван К.С., Фрэнк Д.А., Ритц Дж. (май 2000 г.). «Интерлейкин-2 усиливает реакцию естественных клеток-киллеров на интерлейкин-12 посредством активации рецептора интерлейкина-12 и STAT4» . Кровь . 95 (10): 3183–90. дои : 10.1182/blood.V95.10.3183 . ПМИД 10807786 . Архивировано из оригинала 15 апреля 2013 г.
- ^ Тембле Дж.Н., Бертелли Э., Аркес Дж.Л., Реголи М., Николетти С. (сентябрь 2007 г.). «Продукция IL-12 дендритными клетками Пейера имеет решающее значение для устойчивости к пищевой аллергии» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 120 (3): 659–65. дои : 10.1016/j.jaci.2007.04.044 . ПМИД 17599398 .
- ^ «Обнаружена молекула пищевой аллергии» . Новости Би-би-си . 1 июля 2007 г.
- ^ Дорман С.Е., Холланд С.М. (декабрь 2000 г.). «Дефекты пути интерферона-гамма и интерлейкина-12 и болезни человека» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 11 (4): 321–33. дои : 10.1016/s1359-6101(00)00010-1 . ПМИД 10959079 .
- ^ Ньюпорт М.Дж., Холланд С.М., Левин М., Казанова Дж.Л. (2007). «Наследственные нарушения гамма-оси интерлейкин-12/23-интерферон». В Ochs HD, Smith CI, Puck J (ред.). Первичные иммунодефицитные заболевания: молекулярно-генетический подход . Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета. стр. 390–401. ISBN 978-0-19-514774-2 .
- ^ Jump up to: а б Альтаре Ф., Дюранди А., Ламмас Д., Эмиль Дж.Ф., Ламхамеди С., Ле Дейст Ф. и др. (май 1998 г.). «Нарушение микобактериального иммунитета при дефиците рецептора интерлейкина-12 человека». Наука . 280 (5368): 1432–5. Бибкод : 1998Sci...280.1432A . дои : 10.1126/science.280.5368.1432 . ПМИД 9603732 .
- ^ ван де Веердонк ФЛ, Плантинга Т.С., Хойшен А., Смикенс С.П., Йостен Л.А., Гилиссен С. и др. (июль 2011 г.). «Мутации STAT1 при аутосомно-доминантном хроническом кожно-слизистом кандидозе» . Медицинский журнал Новой Англии . 365 (1): 54–61. дои : 10.1056/NEJMoa1100102 . ПМИД 21714643 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]| Базы данных органов управления : Национальные |
|---|
