ОТДЕЛ (медицина)

Направленная ферментная пролекарственная терапия ( DEPT ) использует ферменты, искусственно вводимые в организм, для преобразования пролекарств , которые не имеют или имеют низкую биологическую активность, в активную форму в желаемом месте внутри организма. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Многие химиотерапевтические препараты для лечения рака не обладают опухолевой специфичностью, а дозы, необходимые для достижения терапевтического уровня в опухоли, часто токсичны для других тканей. Стратегии DEPT представляют собой экспериментальный метод снижения системной токсичности лекарства путем достижения высоких уровней активного лекарства только в желаемом месте. В данной статье описаны варианты технологии DEPT. ^{[ нужна ссылка ]}

Пролекарственная ферментная терапия, направленная на антитела (ADEPT)

АДЕПТ ^{[ 4 ]} представляет собой стратегию преодоления проблем недостаточной селективности опухолей . Антитело, сконструированное/разработанное против опухолевого антигена, связывается с ферментом и вводится в кровь, что приводит к селективному связыванию фермента в опухоли. Когда различие между уровнями ферментов в опухоли и нормальной ткани достаточно, пролекарство в кровоток вводят , которое под действием фермента превращается в активное цитотоксическое лекарство только внутри опухоли. Селективность достигается за счет специфичности антитела к опухоли и отсрочки введения пролекарства до тех пор, пока не возникнет значительная разница между уровнями ферментов в опухоли и нормальных тканях. ^{[ нужна ссылка ]}

ADEPT продемонстрировал противоопухолевую активность на животных моделях хориокарциномы толстой кишки и человека, а также рака молочной железы .

История АДЕПТ

Первое пилотное клиническое исследование ADEPT было проведено в больнице Чаринг-Кросс в Лондоне с использованием антитела против CEA F(ab')2, конъюгированного с бактериальным ферментом карбоксипептидазой G2 (CPG2). ^{[ 5 ]}

Антитело, использованное в первом клиническом исследовании ADEPT, было мышиного происхождения, а фермент был бактериальным. Антитела хозяина к обоим компонентам АЭК присутствовали в крови всех пациентов без иммуносупрессии к 10-му дню после инфузии АЭК. ^{[ 6 ]} Несколько пациентов получали циклоспорин, поскольку на кроликах было показано, что он может задерживать появление антител хозяина к растворимым белкам. ^{[ 7 ]}

В последующем мелкомасштабном исследовании в Королевской бесплатной больнице в Лондоне использовались те же агенты, что и в исследовании в больнице Чаринг-Кросс, но протокол был изменен для получения дополнительных фармакокинетических данных, и большинство пациентов получили только один курс лечения. ^{[ 8 ]}

Генно-направленная ферментная пролекарственная терапия (GDEPT)

GDEPT — это самоубийственная генная терапия, при которой фермент, необходимый для превращения пролекарства, вырабатывается внутри клетки-мишени с использованием гена, доставленного в нее с помощью генной терапии. Когда существует адекватная разница между клеткой-мишенью и эндогенной тканью, вводят нетоксичное пролекарство, которое впоследствии преобразуется в свою токсичную форму внутри клетки-мишени. ^{[ 9 ]} Системы, в которых для доставки гена используются вирусные векторы, известны как VDEPT .

Вирусно-направленная ферментная пролекарственная терапия (VDEPT)

VDEPT — это термин, обозначающий использование вируса для доставки гена GDEPT. VDEPT потенциально может быть использован для усиления терапевтического потенциала онколитических вирусов .

Лектин-направленная ферментно-активируемая пролекарственная терапия (LEAPT)

LEAPT — это вариант DEPT, в котором манипуляции с углеводами на поверхности фермента используются для нацеливания активности фермента на рассматриваемую клетку. ^{[ 10 ]} Это позволяет использовать иногда весьма специфические взаимодействия сахара и лектина, обнаруженные в организмах, включая человека. Примеры, подтверждающие принцип действия, показали доставку в органы-мишени ферментов, которые специфически высвобождают цитотоксические вещества для лечения опухолей.

Полимерно-направленная ферментная пролекарственная терапия (PDEPT)

PDEPT использует конъюгаты полимер-лекарство , лекарства, содержащиеся в полимерной «оболочке», такие как pHPMA , и предназначенные для высвобождения только определенным ферментом.

Пролекарственная терапия ферментами, направленными на клостридии (CDEPT)

CDEPT – это использование клостридий для превращения пролекарств в активные лекарственные средства. CDEPT использует гипоксическую среду солидных опухолей для нацеливания лекарств на опухоли с помощью анаэробных бактерий, находящихся в опухоли, для преобразования пролекарства в активную форму. ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} Введенные внутривенно споры клостридий проявляют специфичность к опухолям, колонизируя гипоксические участки опухолей. ^{[ 13 ]}

Стратегия CDEPT

Вероятно, наиболее сложной проблемой в лечении рака является снижение побочных эффектов инъекционных противораковых препаратов, которые обладают высоким потенциалом цитотоксичности . Широко используемым решением является использование ферментов , которые способны превращать относительно нетоксичный предшественник пролекарства в активную форму(ы) лекарственного средства. Пролекарственная терапия клостридиальными ферментами (CDEPT) ^{[ 14 ]} это один из возможных подходов.

Солидные опухоли , в отличие от нормальных тканей, быстро растут. В результате раковые ткани могут страдать от недостаточного снабжения кровью и кислородом . ^{[ 15 ]} Следовательно, клостридии могут расти в опухоли и целенаправленно ее разрушать. ^{[ 16 ]} (Первоначально Паркер и его коллеги ^{[ 17 ]} показали, что инъекция спор Clostridium histolyticum в трансплантированные саркомы мышей приводит к значительному лизису опухоли. Вскоре было показано, что прямая инъекция не является необходимой и что колонизация опухоли легко достигается после внутривенного введения спор. ^{[ 18 ]}).

При CDEPT фермент, превращающий пролекарство, экспрессируемый клостридиальной экспрессирующей плазмидой, превращает пролекарство в активную лекарственную форму внутри опухоли. Хотя пролекарство представляет собой неактивную форму и его можно вводить в кровь, продукты расщепления пролекарства обладают высокой цитотоксичностью и проявляют свое действие только вблизи опухолевых клеток.

Трудности в разработке штаммов клостридий ограничили применение других ферментных систем-пролекарств. До сих пор в CDEPT применялись два фермента: цитозиндезаминаза и нитроредуктаза . ^{[ 19 ]}

Ссылки

^ Карджу, Захра; Чен, Сюгуан; Хатефи, Араш (22 мая 2015 г.). «Прогресс и проблемы использования суицидных генов для таргетной терапии рака» . Обзоры расширенной доставки лекарств . 99 (Часть А): 113–28. дои : 10.1016/j.addr.2015.05.009 . ISSN 1872-8294 . ПМЦ 4758904 . ПМИД 26004498 .
^ Завильска, JB; Войчешак, Дж.; Олейничак, AB (2013). «Пролекарства: проблема разработки лекарств». Фармакологические отчеты . 65 (1): 1–14. дои : 10.1016/s1734-1140(13) 70959-9 ПМИД 23563019 .
^ Шеллманн, Н; Декерт, премьер-министр; Бахран, Д; Фукс, Х; Бахран, К. (сентябрь 2010 г.). «Таргетная ферментная пролекарственная терапия». Мини-обзоры по медицинской химии . 10 (10): 887–904. дои : 10.2174/138955710792007196 . ПМИД 20560876 .
^ Бэгшоу К.Д. (октябрь 2006 г.). «Антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия (ADEPT) при раке». Эксперт преподобный Противораковый Ther . 6 (10): 1421–31. дои : 10.1586/14737140.6.10.1421 . ПМИД 17069527 . S2CID 2749415 .
^ Бэгшоу К.Д., Шарма С.К., Спрингер С.Дж., Антонив П. (1995). «Пролекарственная ферментная терапия, направленная на антитела (ADEPT): пилотное клиническое исследование». Нацеливание на опухоль . 1 : 17–29.
^ Бэгшоу К.Д., Шарма С.К. (декабрь 1996 г.). «Циклоспорин задерживает иммунный ответ хозяина на конъюгат фермента антитела в ADEPT». Пересадка. Проц . 28 (6): 3156–8. ПМИД 8962223 .
^ Ледерманн Дж. А., Бегент Р. Х., Бэгшоу К. Д. (ноябрь 1988 г.). «Циклоспорин А предотвращает реакцию антимышиных антител на моноклональные противоопухолевые антитела у кроликов» . Бр. Дж. Рак . 58 (5): 562–6. дои : 10.1038/bjc.1988.259 . ПМК 2246811 . ПМИД 3265331 .
^ К.Д. Бэгшоу и М. Напье, Ранние клинические исследования с ADEPT. В: Редакторы Р. Дж. Мелтон и Р. Дж. Нокс, Стратегии ферментно-пролекарственных препаратов для терапии рака Kluwer Academic, Лондон (1999), 199–207.
^ Карджу, Захра; Чен, Сюгуан; Хатефи, Араш (22 мая 2015 г.). «Прогресс и проблемы использования суицидных генов для таргетной терапии рака» . Обзоры расширенной доставки лекарств . 99 (Часть А): 113–28. дои : 10.1016/j.addr.2015.05.009 . ISSN 1872-8294 . ПМЦ 4758904 . ПМИД 26004498 .
^ Робинсон, Марк А.; Чарльтон, Стюарт Т.; Гарнье, Филипп; Ван, Сян-тао; Дэвис, Стэнли С.; Перкинс, Алан С.; Фриер, Малькольм; Дункан, Рут; Сэвидж, Тони Дж. (05 октября 2004 г.). «LEAPT: Лекарственная терапия, активируемая ферментами и лектинами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (40): 14527–14532. Бибкод : 2004PNAS..10114527R . дои : 10.1073/pnas.0303574101 . ISSN 0027-8424 . ПМК 521935 . ПМИД 15448212 .
^ Ан, иди; Браун, М. (1 мая 2007 г.). «Нацеливание на опухоли с помощью цитотоксинов, активируемых гипоксией» . Границы бионауки . 12 (8–12): 3483–501. дои : 10.2741/2329 . ПМИД 17485316 .
^ Шеллманн, Н; Декерт, премьер-министр; Бахран, Д; Фукс, Х; Бахран, К. (сентябрь 2010 г.). «Таргетная ферментная пролекарственная терапия». Мини-обзоры по медицинской химии . 10 (10): 887–904. дои : 10.2174/138955710792007196 . ПМИД 20560876 .
^ Минтон, Северная Каролина; Мочлин, ML; Леммон, MJ; Брем, Дж. К.; Фокс, М; Майкл, НП; Джачча, А; Браун, Дж. М. (октябрь 1995 г.). «Химиотерапевтическое воздействие на опухоли с использованием клостридиальных спор» . Обзоры микробиологии FEMS . 17 (3): 357–64. дои : 10.1111/j.1574-6976.1995.tb00219.x . ПМИД 7576773 .
^ Минтон Н.П., Моклин М.Л., Леммон М.Дж. и др. (октябрь 1995 г.). «Химиотерапевтическое воздействие на опухоли с использованием клостридиальных спор» . ФЭМС Микробиол. Преподобный . 17 (3): 357–64. дои : 10.1111/j.1574-6976.1995.tb00219.x . ПМИД 7576773 .
^ Нюйтс С., Ван Мелларт Л., Тейс Дж., Ландуит В., Ламбин П., Анне Дж. (февраль 2002 г.). «Споры клостридий для доставки опухолеспецифических лекарств». Противораковые препараты . 13 (2): 115–25. дои : 10.1097/00001813-200202000-00002 . ПМИД 11901303 .
^ Браун Дж. М., Уилсон В. Р. (июнь 2004 г.). «Использование опухолевой гипоксии в лечении рака». Нат. Преподобный Рак . 4 (6): 437–47. дои : 10.1038/nrc1367 . ПМИД 15170446 . S2CID 3105010 .
^ Паркер Р.К., Сантехник Х.К., Зибенманн К.О., Чепмен М.Г. (1947). «Влияние гистолитической инфекции и токсина на трансплантируемые опухоли мышей». Учеб. Соц. Эксп. Биол. Мед . 66 (2): 461–5. дои : 10.3181/00379727-66-16124 . ПМИД 18921791 . S2CID 28348293 .
^ Мальмгрен Р.А., Фланиган CC (август 1955 г.). «Локализация вегетативной формы Clostridium tetani в опухолях мышей после внутривенного введения спор» . Рак Рез . 15 (7): 473–8. ПМИД 13240693 .
^ Минтон НП (декабрь 2003 г.). «Клостридии в терапии рака». Нат. Преподобный Микробиол . 1 (3): 237–42. дои : 10.1038/nrmicro777 . ПМИД 15035028 . S2CID 27737452 .

[1] Карджу, Захра; Чен, Сюгуан; Хатефи, Араш (22 мая 2015 г.). «Прогресс и проблемы использования суицидных генов для таргетной терапии рака» . Обзоры расширенной доставки лекарств . 99 (Часть А): 113–28. дои : 10.1016/j.addr.2015.05.009 . ISSN 1872-8294 . ПМЦ 4758904 . ПМИД 26004498 .

[2] Завильска, JB; Войчешак, Дж.; Олейничак, AB (2013). «Пролекарства: проблема разработки лекарств». Фармакологические отчеты . 65 (1): 1–14. дои : 10.1016/s1734-1140(13) 70959-9 ПМИД 23563019 .

[3] Шеллманн, Н; Декерт, премьер-министр; Бахран, Д; Фукс, Х; Бахран, К. (сентябрь 2010 г.). «Таргетная ферментная пролекарственная терапия». Мини-обзоры по медицинской химии . 10 (10): 887–904. дои : 10.2174/138955710792007196 . ПМИД 20560876 .

[4] Бэгшоу К.Д. (октябрь 2006 г.). «Антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия (ADEPT) при раке». Эксперт преподобный Противораковый Ther . 6 (10): 1421–31. дои : 10.1586/14737140.6.10.1421 . ПМИД 17069527 . S2CID 2749415 .

[5] Бэгшоу К.Д., Шарма С.К., Спрингер С.Дж., Антонив П. (1995). «Пролекарственная ферментная терапия, направленная на антитела (ADEPT): пилотное клиническое исследование». Нацеливание на опухоль . 1 : 17–29.

[6] Бэгшоу К.Д., Шарма С.К. (декабрь 1996 г.). «Циклоспорин задерживает иммунный ответ хозяина на конъюгат фермента антитела в ADEPT». Пересадка. Проц . 28 (6): 3156–8. ПМИД 8962223 .

[7] Ледерманн Дж. А., Бегент Р. Х., Бэгшоу К. Д. (ноябрь 1988 г.). «Циклоспорин А предотвращает реакцию антимышиных антител на моноклональные противоопухолевые антитела у кроликов» . Бр. Дж. Рак . 58 (5): 562–6. дои : 10.1038/bjc.1988.259 . ПМК 2246811 . ПМИД 3265331 .

[8] К.Д. Бэгшоу и М. Напье, Ранние клинические исследования с ADEPT. В: Редакторы Р. Дж. Мелтон и Р. Дж. Нокс, Стратегии ферментно-пролекарственных препаратов для терапии рака Kluwer Academic, Лондон (1999), 199–207.

[9] Карджу, Захра; Чен, Сюгуан; Хатефи, Араш (22 мая 2015 г.). «Прогресс и проблемы использования суицидных генов для таргетной терапии рака» . Обзоры расширенной доставки лекарств . 99 (Часть А): 113–28. дои : 10.1016/j.addr.2015.05.009 . ISSN 1872-8294 . ПМЦ 4758904 . ПМИД 26004498 .

[10] Робинсон, Марк А.; Чарльтон, Стюарт Т.; Гарнье, Филипп; Ван, Сян-тао; Дэвис, Стэнли С.; Перкинс, Алан С.; Фриер, Малькольм; Дункан, Рут; Сэвидж, Тони Дж. (05 октября 2004 г.). «LEAPT: Лекарственная терапия, активируемая ферментами и лектинами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (40): 14527–14532. Бибкод : 2004PNAS..10114527R . дои : 10.1073/pnas.0303574101 . ISSN 0027-8424 . ПМК 521935 . ПМИД 15448212 .

[11] Ан, иди; Браун, М. (1 мая 2007 г.). «Нацеливание на опухоли с помощью цитотоксинов, активируемых гипоксией» . Границы бионауки . 12 (8–12): 3483–501. дои : 10.2741/2329 . ПМИД 17485316 .

[12] Шеллманн, Н; Декерт, премьер-министр; Бахран, Д; Фукс, Х; Бахран, К. (сентябрь 2010 г.). «Таргетная ферментная пролекарственная терапия». Мини-обзоры по медицинской химии . 10 (10): 887–904. дои : 10.2174/138955710792007196 . ПМИД 20560876 .

[13] Минтон, Северная Каролина; Мочлин, ML; Леммон, MJ; Брем, Дж. К.; Фокс, М; Майкл, НП; Джачча, А; Браун, Дж. М. (октябрь 1995 г.). «Химиотерапевтическое воздействие на опухоли с использованием клостридиальных спор» . Обзоры микробиологии FEMS . 17 (3): 357–64. дои : 10.1111/j.1574-6976.1995.tb00219.x . ПМИД 7576773 .

[14] Минтон Н.П., Моклин М.Л., Леммон М.Дж. и др. (октябрь 1995 г.). «Химиотерапевтическое воздействие на опухоли с использованием клостридиальных спор» . ФЭМС Микробиол. Преподобный . 17 (3): 357–64. дои : 10.1111/j.1574-6976.1995.tb00219.x . ПМИД 7576773 .

[15] Нюйтс С., Ван Мелларт Л., Тейс Дж., Ландуит В., Ламбин П., Анне Дж. (февраль 2002 г.). «Споры клостридий для доставки опухолеспецифических лекарств». Противораковые препараты . 13 (2): 115–25. дои : 10.1097/00001813-200202000-00002 . ПМИД 11901303 .

[16] Браун Дж. М., Уилсон В. Р. (июнь 2004 г.). «Использование опухолевой гипоксии в лечении рака». Нат. Преподобный Рак . 4 (6): 437–47. дои : 10.1038/nrc1367 . ПМИД 15170446 . S2CID 3105010 .

[17] Паркер Р.К., Сантехник Х.К., Зибенманн К.О., Чепмен М.Г. (1947). «Влияние гистолитической инфекции и токсина на трансплантируемые опухоли мышей». Учеб. Соц. Эксп. Биол. Мед . 66 (2): 461–5. дои : 10.3181/00379727-66-16124 . ПМИД 18921791 . S2CID 28348293 .

[18] Мальмгрен Р.А., Фланиган CC (август 1955 г.). «Локализация вегетативной формы Clostridium tetani в опухолях мышей после внутривенного введения спор» . Рак Рез . 15 (7): 473–8. ПМИД 13240693 .

[19] Минтон НП (декабрь 2003 г.). «Клостридии в терапии рака». Нат. Преподобный Микробиол . 1 (3): 237–42. дои : 10.1038/nrmicro777 . ПМИД 15035028 . S2CID 27737452 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]