Департамент (медицина)

Направленная ферментная пролекарственная терапия ( DEPT ) использует ферменты, искусственно введенные в организм для преобразования пролекарства , которые не имеют или плохой биологической активности, в активную форму в желаемом месте в организме. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Многие химиотерапевтические препараты для рака не имеют специфичности опухоли, и дозы, необходимые для достижения терапевтических уровней в опухоли, часто токсичны для других тканей. Стратегии отдела являются экспериментальным методом снижения системной токсичности лекарственного средства, достигая высокого уровня активного препарата только на желаемом участке. В этой статье описываются различия технологии отдела. ^{[ Цитация необходима ]}

Терапия пролекарством, направленным на антитело (Adept)

Адепт ^{[ 4 ]} является стратегией для преодоления проблем отсутствия селективности опухоли . Антитело, разработанное/разработанное против опухолевого антигена , связано с ферментом и вводится в кровь, что приводит к селективному связыванию фермента в опухоли. Когда достаточная дискриминация между уровнями опухоли и нормального фермента ткани является пролекарством в кровообращение, которая преобразуется в активное цитотоксическое препарат ферментом, только внутри опухоли. Селективность достигается путем опухолевой специфичности антитела и задерживая введение пролекарства до тех пор, пока не произойдет большая дифференциала между уровнями опухоли и нормальной тканей. ^{[ Цитация необходима ]}

Adept показал противоопухолевую активность в моделях опухоли животных человеческой хориокарциномы и карциномы толстой кишки и молочной железы .

Адептная история

Первое клиническое исследование ADEPT в пилотном масштабе проводилось в больнице Чаринг-Кросс , Лондон , с использованием антитела против CEA F (AB ′) 2, конъюгированного с бактериальным ферментом карбоксипептидазы G2 (CPG2). ^{[ 5 ]}

Антитела, использованного в первом клиническом исследовании Adept, имело мышиное происхождение, а фермент был бактериальным. Антитела к хозяину к обоим компонентам AEC присутствовали в крови всех неиммуносупрессивных пациентов к 10-м дню после инфузии AEC. ^{[ 6 ]} Несколько пациентов получали циклоспорин, так как у кроликов было показано, что это может задержать появление антител хозяина в растворимые белки. ^{[ 7 ]}

Последующее, мелкомасштабное исследование в Королевской бесплатной больнице , Лондон, использовало те же агенты, что и в ходе исследования больницы Чаринг-Кросс, но протокол был модифицирован для предоставления дополнительных фармакокинетических данных, и большинство пациентов получали только один курс лечения. ^{[ 8 ]}

Терапия пролекарством, направленной на ген-направление (GDEPT)

GDEPT - это генная терапия самоубийством , в которой фермент, необходимый для преобразования пролекарства, продуцируется в клетках -мишени, используя ген, доставленный к нему генной терапией. Когда существует адекватный дифференциал между целевой клеткой и эндогенной тканью, вводится нетоксическая пролекарство и впоследствии превращается в ее токсическую форму в клетке-мишени. ^{[ 9 ]} Системы, которые используют вирусные векторы для доставки гена, известны как vdept .

Вирусная фермент пролекарная терапия (VDEPT)

Vdept - это термин, предоставляемый для использования вируса для доставки гена для GDEPT. Vdept потенциально может использоваться для повышения терапевтического потенциала онколитических вирусов .

Активированная энзим

Переплет - это вариант отдела, в котором манипулирование углеводами на поверхности фермента используется для нацеливания на активность фермента в рассматриваемую клетку. ^{[ 10 ]} Это позволяет эксплуатировать иногда очень специфические взаимодействия сахара - лектин, обнаруженные в организмах, включая людей. Примеры подтверждения принципа показали доставку в органы целевых ферментов, которые специально выделяют цитотоксики для лечения опухолей.

Полимерная фермент фермент терапия пролекарством (PDEPT)

PDEPT использует конъюгаты полимерных препаратов , лекарства, содержащиеся в полимерной «оболочке», такие как PHPMA , и предназначенные для высвобождения только специфическим ферментом.

Терапия пролекарством, направленной на клостридию (CDEPT)

CDEPT - это использование Clostridia для преобразования пролекарств в активные лекарственные средства. Cdept использует гипоксическую среду твердых опухолей для нацеливания на лекарства в опухоли, используя анаэробные бактерии, жилые в опухоли, для преобразования пролетных лекарств в активную форму. ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} Внутривенно инъецированные клостридиальные споры демонстрируют специфичность для опухолей, колонизируя гипоксические области опухолей. ^{[ 13 ]}

Стратегия CDEPT

Возможно, наиболее сложной проблемой в лечении рака является то, как уменьшить побочные эффекты инъекционных противораковых агентов, которые имеют высокий потенциал цитотоксичности . Широко используемым раствором является использование ферментов , которые способны преобразовать относительно нетоксичный предшественник пролекарства в активную форму лекарственного средства. Клостридиальная фермент фермент терапия пролекарством (CDEPT) ^{[ 14 ]} является одним из возможных подходов.

Сплошные опухоли , в отличие от нормальных тканей, быстро растут. В результате раковые ткани могут страдать от неадекватного крови и снабжения кислородом . ^{[ 15 ]} Следовательно, Clostridia может расти в опухоли и конкретно уничтожить ее. ^{[ 16 ]} (Первоначально, Паркер и коллеги ^{[ 17 ]} показал, что инъекция споров Histolyticum в Clostridium в трансплантированные саркомы мышей приводит к значительному лизису опухоли. Вскоре после этого было показано, что прямая инъекция не требуется, и что колонизация опухоли была легко получена после внутривенного введения споров ^{[ 18 ]}).

В Cdept фермент пролекарственный конвертирование, экспрессируемый плазмидой квстридной экспрессии, превращает пролекарство в активную форму лекарственного средства в опухоли. В то время как пролекарство является неактивной формой и может быть введена в кровь, продукты расщепления пролекарства очень цитотоксичны и демонстрируют их эффект только в окрестностях опухолевых клеток.

Трудности в разработке штаммов Clostridial ограничили применение других ферментных пролекарственных систем. До настоящего времени в CDEPT были применены два фермента: цитозин -деаминаза и нитроредуктаза . ^{[ 19 ]}

Ссылки

^ Карджу, Захра; Чен, Сюгуан; Hatefi, Arash (2015-05-22). «Прогресс и проблемы с использованием генов самоубийств для целевой терапии рака» . Расширенные обзоры доставки наркотиков . 99 (Pt A): 113–28. doi : 10.1016/j.addr.2015.05.009 . ISSN 1872-8294 . PMC 4758904 . PMID 26004498 .
^ Завильска, JB; Wojcieszak, J; Олейничзак, AB (2013). «Пролекарства: проблема для разработки лекарств» Фармаколологические отчеты 65 (1): 1–1 Doi : 10.1016/s1734-1140 (13) 70959-9 23563019PMID
^ Schellmann, N; Deckert, PM; Бахран, D; Fuchs, h; Бахран, C (сентябрь 2010 г.). «Целевая фермент пролекарственная терапия». Мини -обзоры по лекарственной химии . 10 (10): 887–904. doi : 10.2174/138955710792007196 . PMID 20560876 .
^ Bagshawe KD (октябрь 2006 г.). «Антитело, направленная ферментом, пролекарственная терапия (Adept) для рака». Эксперт Rev Anticancer Ther . 6 (10): 1421–31. doi : 10.1586/14737140.6.10.1421 . PMID 17069527 . S2CID 2749415 .
^ Багшау К.Д., Шарма С.К., Спрингер С.Дж., Антонив П. (1995). «Антитела, направленная ферментом, пролекарственная терапия (ADEPT): клиническое исследование пилотной шкалы». Нацеливание на опухоль . 1 : 17–29.
^ Багшау К.Д., Шарма С.К. (декабрь 1996 г.). «Циклоспориновые задержки проводят иммунный ответ на конъюгат фермента антител в Adept». Пересадка. Прокурор 28 (6): 3156–8. PMID 8962223 .
^ Ледерманн Дж.А., Бегент Р.Х., Багшау К.Д. (ноябрь 1988 г.). «Циклоспорин А предотвращает реакцию антител против мурин на моноклональное анти-тумочное антитело у кроликов» . Бренд Дж. Рак . 58 (5): 562–6. doi : 10.1038/bjc.1988.259 . PMC 2246811 . PMID 3265331 .
^ KD Bagshawe и M Napier, ранние клинические исследования с Adept. В кн.: Редакторы RG Melton и RJ Knox, Fenme-Prodrug Strategies для терапии рака Kluwer Academic, Лондон (1999), 199–207.
^ Карджу, Захра; Чен, Сюгуан; Hatefi, Arash (2015-05-22). «Прогресс и проблемы с использованием генов самоубийств для целевой терапии рака» . Расширенные обзоры доставки наркотиков . 99 (Pt A): 113–28. doi : 10.1016/j.addr.2015.05.009 . ISSN 1872-8294 . PMC 4758904 . PMID 26004498 .
^ Робинсон, Марк А.; Чарлтон, Стюарт Т.; Гарнье, Филипп; Ван, Сян-Тао; Дэвис, Стэнли с.; Перкинс, Алан С.; Фриер, Малкольм; Дункан, Рут; Сэвидж, Тони Дж. (2004-10-05). «Прыжок: лектин-направленная ферментом, активируемая пролекарственной терапией» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (40): 14527–14532. Bibcode : 2004pnas..10114527R . doi : 10.1073/pnas.0303574101 . ISSN 0027-8424 . PMC 521935 . PMID 15448212 .
^ Ан, иди; Браун, м (1 мая 2007 г.). «Нацеливание опухолей с гипоксией, активируемыми цитотоксинами» . Границы в биологии . 12 (8–12): 3483–501. doi : 10.2741/2329 . PMID 17485316 .
^ Schellmann, N; Deckert, PM; Бахран, D; Fuchs, h; Бахран, C (сентябрь 2010 г.). «Целевая фермент пролекарственная терапия». Мини -обзоры по лекарственной химии . 10 (10): 887–904. doi : 10.2174/138955710792007196 . PMID 20560876 .
^ Минтон, NP; Mauchline, ML; Леммон, MJ; Брем, JK; Фокс, м; Майкл, NP; Джаччия, а; Браун, JM (октябрь 1995). «Химиотерапевтическое нацеливание опухоли с использованием клостридиальных споров» . Обзоры микробиологии FEMS . 17 (3): 357–64. doi : 10.1111/j.1574-6976.1995.tb00219.x . PMID 7576773 .
^ Minton NP, Mauchline ML, Lemmon MJ, et al. (Октябрь 1995). «Химиотерапевтическое нацеливание опухоли с использованием клостридиальных споров» . FEMS Microbiol. Преподобный 17 (3): 357–64. doi : 10.1111/j.1574-6976.1995.tb00219.x . PMID 7576773 .
^ Nuyts S, Van Mellaert L, Hes J, Landuyt W, Lambin P, Anné J (февраль 2002 г.). «Споры Clostridium для доставки лекарств, специфичных для опухоли». Противоопухолевые препараты . 13 (2): 115–25. doi : 10.1097/00001813-200202000-00002 . PMID 11901303 .
^ Браун Дж. М., Уилсон В.Р. (июнь 2004 г.). «Использование гипоксии опухоли при лечении рака». НАТ Преподобный Рак . 4 (6): 437–47. doi : 10.1038/nrc1367 . PMID 15170446 . S2CID 3105010 .
^ Паркер Р.К., сантехник Х.К., Сибенманн Ко, Чепмен М.Г. (1947). «Влияние гистолитической инфекции и токсина на трансплантируемые опухоли мыши». Прокурор Соц Эксплуат Биол. Медик 66 (2): 461–5. doi : 10.3181/00379727-66-16124 . PMID 18921791 . S2CID 28348293 .
^ Malmgren RA, Flanigan CC (август 1955 г.). «Локализация вегетативной формы Tetani Clostridium в опухолях мыши после внутривенного введения споры» . Рак . 15 (7): 473–8. PMID 13240693 .
^ МИНТОН НП (декабрь 2003 г.). «Клостридиа в терапии рака». НАТ Rev. Microbiol . 1 (3): 237–42. doi : 10.1038/nrmicro777 . PMID 15035028 . S2CID 27737452 .

[1] Карджу, Захра; Чен, Сюгуан; Hatefi, Arash (2015-05-22). «Прогресс и проблемы с использованием генов самоубийств для целевой терапии рака» . Расширенные обзоры доставки наркотиков . 99 (Pt A): 113–28. doi : 10.1016/j.addr.2015.05.009 . ISSN 1872-8294 . PMC 4758904 . PMID 26004498 .

[2] Завильска, JB; Wojcieszak, J; Олейничзак, AB (2013). «Пролекарства: проблема для разработки лекарств» Фармаколологические отчеты 65 (1): 1–1 Doi : 10.1016/s1734-1140 (13) 70959-9 23563019PMID

[3] Schellmann, N; Deckert, PM; Бахран, D; Fuchs, h; Бахран, C (сентябрь 2010 г.). «Целевая фермент пролекарственная терапия». Мини -обзоры по лекарственной химии . 10 (10): 887–904. doi : 10.2174/138955710792007196 . PMID 20560876 .

[4] Bagshawe KD (октябрь 2006 г.). «Антитело, направленная ферментом, пролекарственная терапия (Adept) для рака». Эксперт Rev Anticancer Ther . 6 (10): 1421–31. doi : 10.1586/14737140.6.10.1421 . PMID 17069527 . S2CID 2749415 .

[5] Багшау К.Д., Шарма С.К., Спрингер С.Дж., Антонив П. (1995). «Антитела, направленная ферментом, пролекарственная терапия (ADEPT): клиническое исследование пилотной шкалы». Нацеливание на опухоль . 1 : 17–29.

[6] Багшау К.Д., Шарма С.К. (декабрь 1996 г.). «Циклоспориновые задержки проводят иммунный ответ на конъюгат фермента антител в Adept». Пересадка. Прокурор 28 (6): 3156–8. PMID 8962223 .

[7] Ледерманн Дж.А., Бегент Р.Х., Багшау К.Д. (ноябрь 1988 г.). «Циклоспорин А предотвращает реакцию антител против мурин на моноклональное анти-тумочное антитело у кроликов» . Бренд Дж. Рак . 58 (5): 562–6. doi : 10.1038/bjc.1988.259 . PMC 2246811 . PMID 3265331 .

[8] KD Bagshawe и M Napier, ранние клинические исследования с Adept. В кн.: Редакторы RG Melton и RJ Knox, Fenme-Prodrug Strategies для терапии рака Kluwer Academic, Лондон (1999), 199–207.

[9] Карджу, Захра; Чен, Сюгуан; Hatefi, Arash (2015-05-22). «Прогресс и проблемы с использованием генов самоубийств для целевой терапии рака» . Расширенные обзоры доставки наркотиков . 99 (Pt A): 113–28. doi : 10.1016/j.addr.2015.05.009 . ISSN 1872-8294 . PMC 4758904 . PMID 26004498 .

[10] Робинсон, Марк А.; Чарлтон, Стюарт Т.; Гарнье, Филипп; Ван, Сян-Тао; Дэвис, Стэнли с.; Перкинс, Алан С.; Фриер, Малкольм; Дункан, Рут; Сэвидж, Тони Дж. (2004-10-05). «Прыжок: лектин-направленная ферментом, активируемая пролекарственной терапией» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (40): 14527–14532. Bibcode : 2004pnas..10114527R . doi : 10.1073/pnas.0303574101 . ISSN 0027-8424 . PMC 521935 . PMID 15448212 .

[11] Ан, иди; Браун, м (1 мая 2007 г.). «Нацеливание опухолей с гипоксией, активируемыми цитотоксинами» . Границы в биологии . 12 (8–12): 3483–501. doi : 10.2741/2329 . PMID 17485316 .

[12] Schellmann, N; Deckert, PM; Бахран, D; Fuchs, h; Бахран, C (сентябрь 2010 г.). «Целевая фермент пролекарственная терапия». Мини -обзоры по лекарственной химии . 10 (10): 887–904. doi : 10.2174/138955710792007196 . PMID 20560876 .

[13] Минтон, NP; Mauchline, ML; Леммон, MJ; Брем, JK; Фокс, м; Майкл, NP; Джаччия, а; Браун, JM (октябрь 1995). «Химиотерапевтическое нацеливание опухоли с использованием клостридиальных споров» . Обзоры микробиологии FEMS . 17 (3): 357–64. doi : 10.1111/j.1574-6976.1995.tb00219.x . PMID 7576773 .

[14] Minton NP, Mauchline ML, Lemmon MJ, et al. (Октябрь 1995). «Химиотерапевтическое нацеливание опухоли с использованием клостридиальных споров» . FEMS Microbiol. Преподобный 17 (3): 357–64. doi : 10.1111/j.1574-6976.1995.tb00219.x . PMID 7576773 .

[15] Nuyts S, Van Mellaert L, Hes J, Landuyt W, Lambin P, Anné J (февраль 2002 г.). «Споры Clostridium для доставки лекарств, специфичных для опухоли». Противоопухолевые препараты . 13 (2): 115–25. doi : 10.1097/00001813-200202000-00002 . PMID 11901303 .

[16] Браун Дж. М., Уилсон В.Р. (июнь 2004 г.). «Использование гипоксии опухоли при лечении рака». НАТ Преподобный Рак . 4 (6): 437–47. doi : 10.1038/nrc1367 . PMID 15170446 . S2CID 3105010 .

[17] Паркер Р.К., сантехник Х.К., Сибенманн Ко, Чепмен М.Г. (1947). «Влияние гистолитической инфекции и токсина на трансплантируемые опухоли мыши». Прокурор Соц Эксплуат Биол. Медик 66 (2): 461–5. doi : 10.3181/00379727-66-16124 . PMID 18921791 . S2CID 28348293 .

[18] Malmgren RA, Flanigan CC (август 1955 г.). «Локализация вегетативной формы Tetani Clostridium в опухолях мыши после внутривенного введения споры» . Рак . 15 (7): 473–8. PMID 13240693 .

[19] МИНТОН НП (декабрь 2003 г.). «Клостридиа в терапии рака». НАТ Rev. Microbiol . 1 (3): 237–42. doi : 10.1038/nrmicro777 . PMID 15035028 . S2CID 27737452 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]