✖


Jump to content

Аддитивный эффект

(Перенаправлено с Synergy (фармакология) )

Аддитивный эффект в фармакологии описывает ситуацию, когда совокупный эффект двух лекарств равен сумме эффектов двух лекарств, действующих независимо. [1] [2] Концепция аддитивного эффекта вытекает из концепции синергии . Он был введен учеными в области фармакологии и биохимии в процессе понимания синергетического взаимодействия между лекарствами и химическими веществами на протяжении столетия.

Аддитивный эффект часто возникает, когда два аналогичных препарата принимаются вместе для достижения одинаковой степени терапевтического эффекта при одновременном снижении специфического побочного эффекта одного конкретного препарата. Например, аспирин, парацетамол и кофеин созданы вместе для лечения боли, вызванной головными болями напряжения и мигренью .

Аддитивный эффект можно использовать для обнаружения синергизма, поскольку его можно рассматривать как базовый эффект в методах определения того, обладают ли лекарственные средства синергическим эффектом. Синергетический эффект аналогичен аддитивному эффекту, причем комбинированный эффект превышает аддитивный эффект. При совместном применении двух препаратов эффект может достигать 2+2 > 4. Аддитивный эффект также можно обнаружить в большинстве комбинированных методов лечения , хотя синергетический эффект встречается чаще. Если комбинация двух препаратов в комбинированной терапии дает эффект, меньший, чем сумма эффектов двух препаратов, действующих независимо, что также известно как антагонистический эффект , препараты редко назначаются вместе в рамках одной терапии.

Лекарственные препараты или химические комбинации с аддитивным действием могут вызвать побочные эффекты. Например, одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикоидов увеличивает риск желудочного кровотечения. [3]

История

[ редактировать ]

Концепция аддитивного эффекта вытекает из концепции синергии лекарств. Таким образом, зарождение аддитивного эффекта относится к началу двадцатого века, когда начались поиски синергии. В ходе поиска синергии модели аддитивности Лёве и независимости Блисса . были предложены [4] Эти модели способны измерять эффекты комбинаций лекарств. Таким образом, аддитивность Loewe и независимость Bliss были разработаны для определения того, является ли эффект комбинации лекарств синергичным или антагонистическим. При построении этих моделей в качестве основы для определения синергии и антагонизма было введено понятие аддитивного эффекта.

Виды аддитивного эффекта

[ редактировать ]

Аддитивные эффекты могут возникать при применении препаратов как эквивалентного, перекрывающегося или независимого действия.

Эквивалентные или перекрывающиеся действия

[ редактировать ]

Многие препараты одного класса оказывают аддитивный эффект, поскольку имеют схожий терапевтический механизм действия . Например, карбонат кальция , соли магния и алюминия являются антацидами , механизм действия которых заключается в использовании отрицательных ионов для нейтрализации кислоты в желудке. [5] Антациды не взаимодействуют друг с другом, поэтому считается, что при совместном приеме они оказывают аддитивный эффект.

Лекарства одного и того же класса, но не имеющие одной и той же мишени, также могут действовать аддитивно, взаимодействуя с разными мишенями одного и того же пути. Например, пропофол и севофлуран могут оказывать анестезирующее действие . [6] Пропофол может усиливать активность ГАМК А рецептора и действовать на субъединицы α, β и γ. [7] [8] [9] в то время как севофлуран усиливает реакцию рецептора ГАМК А на эндогенную ГАМК путем связывания с α1-субъединицей. [10] Испытания с использованием метода Диксона вверх-вниз показали, что эффект анестезии между пропофолом и севофлураном является аддитивным. [11]

Самостоятельные действия

[ редактировать ]

Считается, что два препарата, имеющие разные мишени в несвязанных путях, которые в конечном итоге приводят к желаемому терапевтическому результату, обладают аддитивным эффектом с независимым действием. Например, артемизинин и куркумин оказывают противомалярийное действие. Артемизинин метаболизируется в организме в активные метаболиты. Метаболиты затем создают активные формы кислорода (АФК), которые повреждают паразитов и убивают их. [12] Механизм действия куркумина остается в значительной степени неизвестным, но считается, что противопаразитарный эффект связан с усилением врожденных и адаптивных иммунологических реакций . [13] [14] Совместное действие артемизинина и куркумина способствует гибели паразитов по разным механизмам, и показано, что эффект аддитивен при использовании фракционных ингибирующих концентраций. [15]

Лекарственные средства с одной и той же мишенью в разных местах, вызывающие аддитивный эффект, также рассматриваются как независимое действие. Например, доксорубицин и трабектедин могут оказывать противораковый эффект . [16] Доксорубицин представляет собой интеркалятор ДНК , который предпочитает связываться с АТ-областями. [17] в то время как трабектедин образует аддукт гуанина в ДНК, разрушая систему репарации ДНК. [18] Недавнее исследование показало, что доксорубицин и трабектедин не мешают друг другу и могут оказывать аддитивный противораковый эффект. [19]

Распространенные заблуждения

[ редактировать ]

Понятие аддитивного эффекта аналогично понятию простого сложения в математике. Однако в большинстве случаев аддитивный эффект – это не просто арифметическое суммирование двух (или более) препаратов. [20] Для эффекта аддитивного ингибирования каждый из препаратов А и Б может ингибировать 20% по отдельности, но аддитивный эффект не составляет 40%. Эффект не может быть просто арифметическим, потому что, если каждый из препаратов А и В ингибирует 60%, теоретически они не могут оказывать ингибирующий эффект на 120%. При 60% ингибирующем эффекте каждая оставшаяся функция будет равна (1-60%)×(1-60%)=16%, что означает, что аддитивный ингибирующий эффект составит 84%. Поскольку применение аддитивного эффекта часто наблюдается в клинической практике, избежание распространенных заблуждений об аддитивном эффекте имеет решающее значение для понимания клинического значения аддитивного эффекта. [ нужна ссылка ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Обнаружение синергии

[ редактировать ]

Одним из типичных применений аддитивного эффекта является обнаружение синергии. [21] Аддитивный эффект можно рассматривать как базовый эффект в методах определения наличия синергического эффекта между двумя или более лекарствами. Синергетический эффект аналогичен аддитивному эффекту. Единственная разница заключается в том, что комбинированный эффект превышает аддитивный. Короче говоря, синергия может дать эффект 2 + 2 > 4, когда лекарства используются в комбинации. [22] Комбинация антагониста рецепторов ангиотензина II (АРБ) кандесартана -цилексетила и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) рамиприла демонстрирует синергический эффект в снижении систолического артериального давления . [23]

Обнаружение антагонизма

[ редактировать ]

Другое применение аддитивного эффекта — обнаружение антагонизма. Аналогичным образом, аддитивный эффект можно рассматривать как базовый эффект в методах определения наличия антагонистического эффекта между лекарственными средствами. Фармацевты могут подтвердить наличие антагонизма, когда эффект комбинации препаратов меньше аддитивного эффекта. Комбинация ацетилсалициловой кислоты и ибупрофена демонстрирует антагонистический эффект в облегчении боли и воспаления . [3]

Комбинированная терапия

[ редактировать ]

Наиболее распространенным клиническим применением аддитивного эффекта в фармакологии является комбинированная терапия. Два или более терапевтических агента используются в комбинированной терапии для лечения одного заболевания. Различные препараты в одной и той же комбинированной терапии действуют на разные биологические и биохимические пути в организме, оказывая аддитивный эффект.

Примером комбинированной терапии, демонстрирующей аддитивный эффект, является применение агонистов β-2-адренергических рецепторов совместно с ингаляционными кортикостероидами . Это лечение двух часто встречающихся заболеваний легких : астмы и хронической обструктивной болезни легких . Агонисты β-2-адренергических рецепторов действуют как бронходилятаторы , вызывая бронходилатацию и облегчая бронхоспазм; Ингаляционные кортикостероиды действуют как противовоспалительные препараты, уменьшая воспалительную реакцию. Эти два препарата действуют на разные участки тела. Кортикостероиды также изменяют и восстанавливают функцию и количество β-2-адренергических рецепторов в легких пациентов in vivo . Между тем комбинированное действие двух препаратов решает проблему снижения чувствительности некоторых больных хронической обструктивной болезнью легких к ингаляционным кортикостероидам. [24] Распространенным препаратом из этого примера является Серетид® , содержащий агонист β-2-адренергических рецепторов длительного действия, называемый Салметерол , и кортикостероид, называемый Флутиказон . [25]

Аддитивное взаимодействие также можно обнаружить в комбинированной терапии гипертонии . Комбинация блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) и блокаторов кальциевых каналов (БКК) является одним из предлагаемых антигипертензивных методов лечения. БРА ингибируют действие ангиотензина II , уменьшая задержку жидкости и объем крови для снижения артериального давления, уменьшают вазоконстрикцию для снижения периферического сосудистого сопротивления и предотвращают фиброз сосудов для уменьшения жесткости сосудов. БКК являются вазодилататорами, ингибирующими потенциал-управляемые кальциевые каналы L-типа в кровеносных сосудах, облегчая вазоконстрикцию, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления. Эти два типа лекарств действуют по-разному, оказывая аддитивный эффект на снижение артериального давления без какого-либо увеличения побочных эффектов. [26] Эта комбинация с БРА, валсартаном и БКК, амлодипином , является распространенным методом лечения пациентов с гипертонической болезнью высокого риска, особенно пожилых людей. [27]

Лечение другого распространенного заболевания — первичной гиперхолестеринемии — также демонстрирует аддитивный эффект. Растительный стероловый эфир маргарина и распространенный тип антигиперлипидемического препарата церивастатин обладают аддитивным эффектом в снижении уровня холестерина ЛПНП без существенного взаимодействия между двумя препаратами. [28] Другой комбинацией препаратов с аддитивным эффектом при гиперхолестеринемии является ниацин ( витамин B3 ) и симвастатин . Эта комбинация лекарств также известна на рынке как Simcor . Ниацин может снизить секрецию холестерина ЛПНП и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (холестерин ЛПОНП). С другой стороны, симвастатин может снижать синтез холестерина ЛПНП и триглицеридов , а также повышать уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (холестерина ЛПВП) . Вместе ниацин и симвастатин снижают уровень холестерина ЛПНП и повышают уровень холестерина ЛПВП. [23] следовательно, эффективно управлять гиперхолестеринемией.

Оптимальное дозирование

[ редактировать ]

Аддитивное взаимодействие или аддитивный эффект можно обнаружить при лечении большинства распространенных заболеваний. Комбинация препаратов с разным действием дает преимущество использования каждого препарата в оптимальной дозе. [29] Это снижает возможность использования более высокой дозы одного лекарства, если предыдущая доза неэффективна для лечения заболеваний или облегчения симптомов. Значение применения препаратов в оптимальной дозе заключается в снижении возникновения непереносимых побочных эффектов, нежелательных реакций и возможной токсичности препарата в организме пациента. Это повышает безопасность применения препаратов и повышает приверженность пациентов терапии. [30]

Одним из примеров является использование блокаторов кальциевых каналов и бета-блокаторов. Это препараты, которые можно использовать для лечения стабильной стенокардии . Они оба могут снизить частоту стенокардии, стремясь облегчить симптомы стенокардии. Существуют контролируемые двойные слепые клинические исследования и исследования с участием пациентов с сохранной функцией левого желудочка, демонстрирующие, что комбинация блокатора кальциевых каналов и бета-блокатора оказывает дополнительный кардиодепрессантный эффект по сравнению с одним классом препаратов. [31] Комбинированная терапия применяется, когда один препарат не оказывает терапевтического эффекта. Выбор оптимальной дозы двух препаратов в комбинированной терапии предотвращает использование чрезвычайно высоких доз одного лекарства, что приводит к побочным эффектам.

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Комбинации лекарств с аддитивными эффектами могут вызывать побочные эффекты. Побочные эффекты, вызванные комбинациями лекарств, нередки. Риск возникновения побочных эффектов увеличивается, если комбинация препаратов с аддитивным эффектом оказывает такой же неблагоприятный эффект. Таким образом, можно избежать некоторых комбинаций препаратов с аддитивным эффектом. Ниже приведены часто встречающиеся комбинации лекарств с аддитивным эффектом, вызывающие побочные эффекты.

ИАПФ и калийсберегающие диуретики

[ редактировать ]

Примером, демонстрирующим, как комбинация препаратов с аддитивным эффектом может вызывать побочные эффекты, является одновременное назначение иАПФ и калийсберегающих диуретиков . [3] Несмотря на разные механизмы действия, препараты способны снижать выведение калия из организма. Следовательно, и ACEI, и калийсберегающие диуретики имеют побочный эффект в виде гиперкалиемии . При совместном применении двух препаратов риск гиперкалиемии увеличивается вдвое. Поскольку гиперкалиемия может вызвать аритмию и метаболический ацидоз , следует избегать комбинации иАПФ и калийсберегающих диуретиков.

НПВП и глюкокортикоиды

[ редактировать ]

Другим примером является комбинация нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикоидов. [3] Хотя НПВП и глюкокортикоиды имеют разные механизмы действия, препараты способны снижать защитное действие слизистой оболочки желудка от желудочной кислоты. [32] [33] В результате одновременное применение НПВП и глюкокортикоидов увеличивает риск желудочного кровотечения и усугубляет язвенную болезнь . В результате комбинация НПВП и глюкокортикоидов не рекомендуется.

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Правительство Канады, Канадский центр гигиены и безопасности труда (2019 г.). «Синергизм и родственные термины: Ответы по охране труда» . www.ccohs.ca . Проверено 26 марта 2022 г.
  2. ^ Роуленд, М., и Тозер, Т. (2011). Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика [электронный ресурс] : Концепции и приложения (4-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins.
  3. ^ Jump up to: а б с д Каскорби, Ингольф (2012). «Взаимодействие лекарств – принципы, примеры и клинические последствия» . Deutsches Ärzteblatt International . 109 (33–34): 546–555, викторина 556. doi : 10.3238/arztebl.2012.0546 . ISSN   1866-0452 . ПМЦ   3444856 . ПМИД   23152742 .
  4. ^ Греко, WR; Браво, Г.; Парсонс, Дж. К. (1995). «В поисках синергии: критический обзор с точки зрения поверхности реагирования» . Фармакологические обзоры . 47 (2): 331–385. ISSN   0031-6997 . ПМИД   7568331 .
  5. ^ Матон, Пенсильвания; Бертон, Мэн (1999). «Возврат к антацидам: обзор их клинической фармакологии и рекомендации по терапевтическому использованию» . Наркотики . 57 (6): 855–870. дои : 10.2165/00003495-199957060-00003 . ISSN   0012-6667 . ПМИД   10400401 . S2CID   46960343 .
  6. ^ Брохан, Джанетт; Гудра, Басавана Г. (01 октября 2017 г.). «Роль агонистов рецепторов ГАМК в анестезии и седации» . Препараты ЦНС . 31 (10): 845–856. дои : 10.1007/s40263-017-0463-7 . ISSN   1179-1934 . ПМИД   29039138 . S2CID   207486777 .
  7. ^ Санна Э., Гарау Ф. и Харрис Р. (1995). Новые свойства гомомерных рецепторов бета-1-гамма-аминомасляной кислоты типа А: действие анестетиков пропофола и пентобарбитала. Молекулярная фармакология , 47(2) , 213.
  8. ^ Джонс М., Харрисон Н., Притчетт Д. и Хейлз Т. (1995). Модуляция рецептора ГАМКА пропофолом не зависит от гамма-субъединицы. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии, 274 (2), 962-968.
  9. ^ Лам, Деннис В.; Рейнольдс, Джеймс Н. (1998). «Модулирующее и прямое воздействие пропофола на рекомбинантные ГАМКА-рецепторы, экспрессируемые в ооцитах Xenopus: влияние α- и γ2-субъединиц» . Исследования мозга . 784 (1–2): 179–187. дои : 10.1016/s0006-8993(97)01334-6 . ISSN   0006-8993 . ПМИД   9518600 . S2CID   140204274 .
  10. ^ Гарсия, Пол; Колески, Скотт; Дженкинс, Эндрю (01 марта 2010 г.). «Общее анестезирующее действие на рецепторы ГАМКА» . Современная нейрофармакология . 8 (1): 2–9. дои : 10.2174/157015910790909502 . ISSN   1570-159X . ПМЦ   2866459 . ПМИД   20808541 .
  11. ^ Харрис, Р.; Лазар, О.; Йохансен, Дж.; Себель, П. (1 июня 2006 г.). «Взаимодействие пропофола и севофлюрана на потерю сознания и движение при разрезе кожи во время общей анестезии» . Анестезиология . 104 (6): 1170–1175. дои : 10.1097/00000542-200606000-00011 . ISSN   0003-3022 . ПМИД   16732087 . S2CID   7164486 .
  12. ^ Новаэс, Ромуло Диас; Сартини, Марк Виниций Пессоа; Родригеш, Жоау Паулу Феррейра; Гонсалвеш, Реджани Вилела; Сантос, Элизиария Кардосо; Соуза, Ракель Лопес Мартинс; Кальдас, Иво Сантана (2016). «Куркумин усиливает антитрипаносомную активность химиотерапии на основе бензнидазола при острой экспериментальной болезни Шагаса» . Антимикробные средства и химиотерапия . 60 (6): 3355–3364. дои : 10.1128/AAC.00343-16 . ISSN   0066-4804 . ПМЦ   4879395 . ПМИД   27001816 .
  13. ^ Аллам, Гамаль (2009). «Иммуномодулирующее воздействие лечения куркумином на мышиный шистосомоз Мансони» . Иммунобиология . 214 (8): 712–727. дои : 10.1016/j.imbio.2008.11.017 . ПМИД   19249123 .
  14. ^ Джагетия, Ганеш Чандра; Аггарвал, Бхарат Б. (25 января 2007 г.). « Оживление иммунной системы куркумином» . Журнал клинической иммунологии . 27 (1): 19–35. дои : 10.1007/s10875-006-9066-7 . ISSN   0271-9142 . ПМИД   17211725 . S2CID   21586221 .
  15. ^ Нандакумар, Далавайкодихалли Нанджайя; Нагарадж, Вишванатан Арун; Ватсала, Палаккод Говиндан; Рангараджан, Пунди; Падманабан, Говиндараджан (2006). «Комбинированная терапия куркумина и артемизинина при малярии» . Антимикробные средства и химиотерапия . 50 (5): 1859–1860. дои : 10.1128/AAC.50.5.1859-1860.2006 . ISSN   0066-4804 . ПМЦ   1472230 . ПМИД   16641461 .
  16. ^ Данг, Цзинъи; Фу, Цзюнь; Чжан, Чжао; Лю, Донг; Ченг, Дебин; Фан, Хонбин (2021). «Сравнение трабектедина и доксорубицина при саркомах мягких тканей: систематический обзор и метаанализ» . Анналы трансляционной медицины . 9 (24): 1764. doi : 10.21037/atm-21-6033 . ISSN   2305-5839 . ПМЦ   8756232 . ПМИД   35071458 .
  17. ^ Келлог, GE; Скарсдейл, JN; Форнари, ФА (1998). «Идентификация и гидропатическая характеристика структурных особенностей, влияющих на специфичность последовательности интеркаляции доксорубицина в двухцепочечные полинуклеотиды ДНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 26 (20): 4721–4732. дои : 10.1093/нар/26.20.4721 . ISSN   0305-1048 . ПМК   147880 . ПМИД   9753742 .
  18. ^ Зеваил-Фут, Маха; Ли, Вен-Шун; Кон, Гарольд; Беарсс, Дэвид; Гузман, Мэри; Херли, Лоуренс Х (2001). «Неэффективность разрезов аддуктов эктинэсайдина 743-ДНК нуклеазой UvrABC и уникальная структурная особенность аддуктов ДНК могут быть использованы для объяснения репарационно-зависимой токсичности этого противоопухолевого агента» . Химия и биология . 8 (11): 1033–1049. дои : 10.1016/s1074-5521(01)00071-0 . ISSN   1074-5521 . ПМИД   11731295 .
  19. ^ Хеманта Баруа; Колин Дж. Барри; Ульрих Бирбах (2004). «Конъюгаты платина-интеркалятор: от производных цисплатина, нацеленных на ДНК, до аденин-связывающих комплексов как потенциальных модуляторов регуляции генов» . Актуальные темы медицинской химии . 4 (15): 1537–1549. дои : 10.2174/1568026043387313 . ISSN   1568-0266 . ПМИД   15579095 .
  20. ^ Чжоу, Тин-Чао (2006). «Теоретическая основа, экспериментальный дизайн и компьютерное моделирование синергизма и антагонизма в исследованиях комбинаций лекарственных средств» . Фармакологические обзоры . 58 (3): 621–681. дои : 10.1124/пр.58.3.10 . ISSN   0031-6997 . ПМИД   16968952 . S2CID   7055257 .
  21. ^ Роэлл, Кайл Р.; Рейф, Дэвид М.; Моцингер-Рейф, Элисон А. (2017). «Введение в терминологию и методологию химической синергии — перспективы разных дисциплин» . Границы в фармакологии . 8 : 158. дои : 10.3389/fphar.2017.00158 . ISSN   1663-9812 . ПМК   5397413 . ПМИД   28473769 .
  22. ^ Правительство Канады, Канадский центр гигиены и безопасности труда (2022 г.). «Синергизм и родственные термины: Ответы по охране труда» . www.ccohs.ca . Проверено 16 марта 2022 г.
  23. ^ Jump up to: а б Цзя, Цзя, Фэн, Ма, Сяохуа, Ли, Чэнь, Юй . Цзун 2009 ) ( : 111–128. doi : 10.1038/nrd2683 . ISSN   1474-1776 2 ) PMID   19180105. ( S2CID   54466254 .
  24. ^ Джонсон, Малькольм (2004). «Взаимодействие кортикостероидов и бета2-агонистов при астме и хронической обструктивной болезни легких» . Труды Американского торакального общества . 1 (3): 200–206. дои : 10.1513/pats.200402-010MS . ISSN   1546-3222 . ПМИД   16113435 .
  25. ^ «Полная информация о назначении Серетида, дозировка и побочные эффекты | MIMS Гонконг» . www.mims.com . Проверено 18 апреля 2022 г.
  26. ^ Вольпе, Массимо; Точчи, Джулиано (2012). «Обоснование тройной комбинированной терапии с фиксированными дозами блокатора рецепторов ангиотензина II, блокатора кальциевых каналов и тиазидного диуретика» . Сосудистое здоровье и управление рисками . 8 : 371–380. дои : 10.2147/VHRM.S28359 . ISSN   1178-2048 . ПМЦ   3383291 . ПМИД   22745561 .
  27. ^ Костис, Джон Б. (2010). «Антигипертензивная терапия комбинацией БКК/БРА у пожилых людей: акцент на комбинации амлодипин/валсартан» . Американский журнал терапии . 17 (2): 188–196. дои : 10.1097/MJT.0b013e3181a2ba2d . ISSN   1536-3686 . ПМИД   19433970 . S2CID   205809141 .
  28. ^ Саймонс, Леон А. (2002). «Аддитивный эффект растительного стерол-эфира маргарина и церивастатина на снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности при первичной гиперхолестеринемии» . Американский журнал кардиологии . 90 (7): 737–740. дои : 10.1016/s0002-9149(02)02600-0 . ISSN   0002-9149 . ПМИД   12356387 .
  29. ^ «Комбинированная терапия рака – Рак» . Руководства Merck, потребительская версия . Проверено 16 марта 2022 г.
  30. ^ Шенфилд, генеральный менеджер (1982). «Фиксированная комбинированная лекарственная терапия» . Наркотики . 23 (6): 462–480. дои : 10.2165/00003495-198223060-00003 . ISSN   0012-6667 . ПМИД   7049658 . S2CID   25856967 .
  31. ^ Леон, Мартин Б.; Розинг, Дуглас Р.; Боноу, Роберт О.; Эпштейн, Стивен Э. (25 января 1985 г.). «Комбинированная терапия с блокаторами кальциевых каналов и бета-блокаторами хронической стабильной стенокардии» . Американский журнал кардиологии . 55 (3): Б69–Б80. дои : 10.1016/0002-9149(85)90615-0 . ISSN   0002-9149 . ПМИД   2857518 .
  32. ^ Сян, Го-Вэй; Нг, Йи-Юнг; Лу, Цзин-Лян; Чен, Цзэн-Шинг; Линь, Сяо-И; Ло, Цзиин-Чюань; Ву, Цзя-Мин; Линь, Хань-Чье; Чанг, Полный Молодой; Ли, Шоу-Донг (2010). «Кортикостероидная терапия и язвенная болезнь у пациентов с нефротическим синдромом: стероидная терапия и язвенная болезнь» . Британский журнал клинической фармакологии . 70 (5): 756–761. дои : 10.1111/j.1365-2125.2010.03752.x . ПМЦ   2997316 .
  33. ^ Дрина, Муса (01.06.2017). «Язвенная болезнь и нестероидные противовоспалительные средства» . Австралийский врач . 40 (3): 91–93. дои : 10.18773/austprescr.2017.037 . ПМЦ   5478398 . ПМИД   28798512 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Additive_effect&oldid=1233868204#Detection_of_synergy"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: fd0baddd674f4585f3059708994e9a22__1720679880
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/fd/22/fd0baddd674f4585f3059708994e9a22.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Additive effect - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)