Адренокортикотропный гормон
| проопиомеланокортин | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ОМС | ||
| ген NCBI | 5443 | ||
| HGNC | 9201 | ||
| МОЙ БОГ | 176830 | ||
| RefSeq | НМ_000939 | ||
| ЮниПрот | P01189 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 2 стр.23 | ||
| |||
Адренокортикотропный гормон ( АКТГ ; также адренокортикотропин , кортикотропин ) — полипептидный тропный гормон, вырабатываемый и секретируемый передней долей гипофиза . [1] Его также используют как лекарственное и диагностическое средство . АКТГ является важным компонентом гипоталамо -гипофизарно-надпочечниковой системы и часто вырабатывается в ответ на биологический стресс (вместе с его предшественником - кортикотропин-рилизинг гормоном из гипоталамуса ). Его основными эффектами являются увеличение производства и высвобождения кортизола и андрогенов фасикулярной и сетчатой зонами соответственно. АКТГ также связан с циркадным ритмом у многих организмов. [2]
Дефицит АКТГ является показателем вторичной надпочечниковой недостаточности (подавление продукции АКТГ вследствие поражения гипофиза или гипоталамуса , ср. гипопитуитаризм ) или третичной надпочечниковой недостаточности (заболевание гипоталамуса, с уменьшением выделения кортикотропин-рилизинг гормона). (ЦРБ) ). И наоборот, хронически повышенные уровни АКТГ возникают при первичной надпочечниковой недостаточности (например, болезни Аддисона ), когда надпочечники вырабатывают кортизол хронически недостаточно. При болезни Кушинга опухоль гипофиза является причиной повышенного уровня АКТГ (из передней доли гипофиза) и избытка кортизола (гиперкортизолизм) – эта совокупность признаков и симптомов известна как синдром Кушинга .
Производство и регулирование
[ редактировать ]ПОМК , АКТГ и β-липотропин секретируются кортикотропными клетками передней доли (или аденогипофиза ) гипофиза в ответ на гормон кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH), выделяемый гипоталамусом . [3] АКТГ синтезируется из пре-проопиомеланокортина (пре-ПОМК). Удаление сигнального пептида во время трансляции POMC из 241 аминокислоты приводит к образованию полипептида , который претерпевает ряд посттрансляционных модификаций, таких как фосфорилирование и гликозилирование , прежде чем он протеолитически расщепляется эндопептидазами с образованием различных полипептидных фрагментов с различной физиологической активностью. Эти фрагменты включают в себя: [4]
| полипептидный фрагмент | псевдоним | аббревиатура | аминокислотные остатки |
|---|---|---|---|
| АЭС | АЭС | 27–102 | |
| меланотропин гамма | γ-МСГ | 77–87 | |
| потенциальный пептид | 105–134 | ||
| кортикотропин | адренокортикотропный гормон | АКТГ | 138–176 |
| меланотропин альфа | меланоцитстимулирующий гормон | α-МСГ | 138–150 |
| кортикотропин-подобный промежуточный пептид | КЛИП | 156–176 | |
| липотропин бета | β-ЛПХ | 179–267 | |
| липотропин гамма | γ-ЛПХ | 179–234 | |
| меланотропин бета | β-МСГ | 217–234 | |
| бета-эндорфин | 237–267 | ||
| мет-энкефалин | 237–241 |
Чтобы регулировать секрецию АКТГ, многие вещества, секретируемые в этой оси, проявляют медленную/промежуточную и быструю активность петли обратной связи. Глюкокортикоиды, секретируемые корой надпочечников, подавляют секрецию КРГ гипоталамусом, что, в свою очередь, снижает секрецию АКТГ передней долей гипофиза. Глюкокортикоиды также могут ингибировать скорость транскрипции гена POMC и синтеза пептидов. Последний является примером медленной петли обратной связи, которая работает от нескольких часов до дней, тогда как первый работает порядка минут.
период полувыведения АКТГ в крови человека составляет от десяти до 30 минут. Сообщается, что [5] [6] [7]
Структура
[ редактировать ]АКТГ состоит из 39 аминокислот , первые 13 из которых (считая от N-конца) могут расщепляться с образованием α-меланоцитстимулирующего гормона (α-MSH) (эта общая структура ответственна за чрезмерно загорелую кожу при болезни Аддисона). . Через короткий период времени АКТГ расщепляется на α -меланоцитстимулирующий гормон (α-MSH) и CLIP, пептид с неизвестной активностью у человека.
В организме человека общая масса АКТГ составляет 4540 атомных единиц массы (Да). [8]
Функция
[ редактировать ]АКТГ стимулирует секрецию глюкокортикоидных стероидных гормонов клетками коры надпочечников, особенно в пучковой зоне надпочечников. АКТГ действует путем связывания с рецепторами АКТГ на клеточной поверхности , которые расположены преимущественно на адренокортикальных клетках коры надпочечников . Рецептор АКТГ представляет собой семимембранный рецептор, связанный с G-белком . [9] При связывании лиганда рецептор претерпевает конформационные изменения, которые стимулируют фермент аденилатциклазу , что приводит к увеличению внутриклеточного цАМФ. [10] и последующая активация протеинкиназы А.
АКТГ влияет на секрецию стероидных гормонов посредством как быстрых краткосрочных механизмов, которые происходят в течение нескольких минут, так и более медленных долгосрочных механизмов. Быстрое действие АКТГ включает стимуляцию доставки холестерина в митохондрии, где P450scc расположен фермент . P450scc катализирует первый этап стероидогенеза, который представляет собой расщепление боковой цепи холестерина. АКТГ также стимулирует поглощение липопротеинов клетками коры головного мозга. увеличивает биодоступность холестерина Это в клетках коры надпочечников.
Долгосрочное действие АКТГ включает стимуляцию транскрипции генов, кодирующих стероидогенные ферменты, особенно P450scc, стероидную 11β-гидроксилазу и связанные с ними белки-переносчики электронов. [10] Этот эффект наблюдается в течение нескольких часов. [10]
Помимо стероидогенных ферментов, АКТГ также усиливает транскрипцию митохондриальных генов, которые кодируют субъединицы митохондриальных систем окислительного фосфорилирования. [11] Эти действия, вероятно, необходимы для удовлетворения повышенных энергетических потребностей клеток надпочечников, стимулируемых АКТГ. [11]
Рецепторы АКТГ вне надпочечников
[ редактировать ]Как указано выше, АКТГ является продуктом расщепления прогормона проопиомеланокортина (ПОМК), который также производит другие гормоны, включая α-МСГ , который стимулирует выработку меланина . Действие этих гормонов опосредует семейство родственных рецепторов, MCR или семейство рецепторов меланокортина . В основном они не связаны с осью гипофиз - надпочечники . MC2R — рецептор АКТГ . [12]
Хотя он выполняет решающую функцию в регуляции надпочечников, он также экспрессируется и в других частях тела, особенно в остеобластах , которые отвечают за создание новой кости — непрерывный и строго регулируемый процесс в организме позвоночных, дышащих воздухом. [13] Функциональная экспрессия MC2R на остеобласте была обнаружена Исалесом и др. в 2005 году. [14] С тех пор было продемонстрировано, что ответ костеобразующих клеток на АКТГ включает выработку VEGF , как это происходит в надпочечниках. Этот ответ может быть важен для поддержания выживания остеобластов при некоторых условиях. [15] Если это физиологически важно, то, вероятно, он функционирует в условиях короткопериодной или прерывистой передачи сигналов АКТГ, поскольку при постоянном воздействии АКТГ на остеобласты эффект теряется через несколько часов.
История
[ редактировать ]Работая над диссертацией, Эвелин М. Андерсон открыла АКТГ вместе с Джеймсом Бертрамом Коллипом и Дэвидом Ландсборо Томсоном и в статье, опубликованной в 1933 году, объяснила его функцию в организме. [16] [17]
Активная синтетическая форма АКТГ, состоящая из первых 23 аминокислот нативного АКТГ, была впервые получена Клаусом Хофманном в Питтсбургском университете . [18]
Сопутствующие условия
[ редактировать ]- Заболевания гипофиза , железы, вырабатывающей, среди прочего, гормон АКТГ.
- Гипопитуитаризм , гипосекреция АКТГ в гипофизе, приводящая к вторичной надпочечниковой недостаточности (форма гипокортицизма).
- Болезнь Аддисона , первичная надпочечниковая недостаточность (еще одна форма гипокортицизма)
- Синдром Кушинга , гиперкортицизм, одна из причин – гиперсекреция АКТГ.
- Мелкоклеточная карцинома , частая причина эктопической секреции АКТГ.
- Врожденная гиперплазия надпочечников , заболевания выработки кортизола
- Синдром Нельсона , быстрое увеличение гипофиза, вырабатывающего АКТГ, после удаления обоих надпочечников.
- Адренолейкодистрофия , может сопровождаться надпочечниковой недостаточностью.
- Синдром Веста («инфантильные спазмы»), заболевание, при котором в качестве терапии используется АКТГ.
- Синдром посторгазмического заболевания (POIS), обусловленный выработкой тирозингидроксилазы и дофамин-β-гидроксилазы , двух ферментов, составляющих биохимический механизм норэпинефрина и адреналина . выработки [ нужна ссылка ]
- Критическая недостаточность кортикостероидов, связанная с заболеванием
- Синдром DAVID — генетическое заболевание, характеризующееся дефицитом адренокортикотропного гормона в сочетании с общим вариабельным иммунодефицитом и гипогаммаглобулинемией.
См. также
[ редактировать ]- Семакс — синтетический аналог фрагмента адренокортикотропного гормона.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Мортон И.К., Холл Дж.М. (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. стр. 84–. ISBN 978-94-011-4439-1 .
- ^ Дибнер С., Шиблер У., Альбрехт У. (2010). «Циркадная система синхронизации млекопитающих: организация и координация центральных и периферических часов» (PDF) . Ежегодный обзор физиологии . 72 : 517–49. doi : 10.1146/annurev-psyol-021909-135821 . ПМИД 20148687 .
- ^ «Адренокортикотропный гормон (АКТГ)» .
- ^ «Предшественник проопиомелокортина» . Проверено 8 апреля 2013 г.
- ^ Ялоу Р.С., Глик С.М., Рот Дж., Берсон С.А. (ноябрь 1964 г.). «Радиоиммуноанализ АКТГ в плазме человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 24 (11): 1219–25. doi : 10.1210/jcem-24-11-1219 . ПМИД 14230021 .
- ^ Патель К. (1993). «Стабильность адренокортикотропного гормона (АКТГ) и пути дезамидирования аспарагинильного остатка в гексапептидных сегментах». Стабильность и характеристика белковых и пептидных лекарственных средств . Фармацевтическая биотехнология. Том. 5. С. 201–20. дои : 10.1007/978-1-4899-1236-7_6 . ISBN 978-1-4899-1238-1 . ПМИД 8019694 .
- ^ Вельдхейс Дж.Д., Иранманеш А., Нафтоловиц Д., Тэтэм Н., Кэссиди Ф., Кэрролл Б.Дж. (ноябрь 2001 г.). «Динамика секреции кортикотропина у людей при низкой обратной связи с глюкокортикоидами» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (11): 5554–63. дои : 10.1210/jcem.86.11.8046 . ПМИД 11701735 .
- ^ ПРООПИОМЕЛАНОКОРТИН; NCBI → POMC Проверено 28 сентября 2009 г.
- ^ Райхинштейн М., Зохар М., Ханукоглу И. (февраль 1994 г.). «Клонирование кДНК и анализ последовательности рецептора бычьего адренокортикотропного гормона (АКТГ)» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1220 (3): 329–32. дои : 10.1016/0167-4889(94)90157-0 . ПМИД 8305507 .
- ^ Перейти обратно: а б с Ханукоглу I, Фейхтвангер Р., Ханукоглу А (ноябрь 1990 г.). «Механизм индукции кортикотропином и цАМФ ферментов митохондриальной системы цитохрома P450 в клетках коры надпочечников» (PDF) . Журнал биологической химии . 265 (33): 20602–8. дои : 10.1016/S0021-9258(17)30545-8 . ПМИД 2173715 .
- ^ Перейти обратно: а б Райхинштейн М., Ханукоглу I (ноябрь 1993 г.). «РНК, кодируемые митохондриальным геномом: дифференциальная регуляция кортикотропином в клетках надпочечников крупного рогатого скота» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (22): 10509–13. Бибкод : 1993PNAS...9010509R . дои : 10.1073/pnas.90.22.10509 . ПМК 47806 . ПМИД 7504267 .
- ^ Сломински А., Тобин DJ, Шибахара С., Вортсман Дж. (2004). «Меланиновая пигментация в коже млекопитающих и ее гормональная регуляция». Физиологические обзоры . 84 (4): 1155–1228. doi : 10.1152/physrev.00044.2003 . ПМИД 15383650 .
- ^ Исалес СМ, Заиди М, Блэр ХК (март 2010 г.). «АКТГ — новый регулятор костной массы». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1192 (1): 110–6. Бибкод : 2010NYASA1192..110I . дои : 10.1111/j.1749-6632.2009.05231.x . ПМИД 20392225 . S2CID 24378203 .
- ^ Чжун К., Шридхар С., Руан Л., Дин К.Х., Се Д., Инсогна К. и др. (май 2005 г.). «Множественные рецепторы меланокортина экспрессируются в костных клетках». Кость . 36 (5): 820–31. дои : 10.1016/j.bone.2005.01.020 . ПМИД 15804492 .
- ^ Заиди М., Сунь Л., Робинсон Л.Дж., Туркова И.Л., Лю Л., Ван Ю. и др. (май 2010 г.). «АКТГ защищает от остеонекроза костей, вызванного глюкокортикоидами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (19): 8782–7. Бибкод : 2010PNAS..107.8782Z . дои : 10.1073/pnas.0912176107 . ПМЦ 2889316 . ПМИД 20421485 .
- ^ Джонстон Р. (2003). «Шестидесятилетняя эволюция биохимии в Университете Макгилла» (PDF) . Наука Канаденсис . 27 : 27–84. дои : 10.7202/800458ar . ПМИД 16116702 .
- ^ Коллип Дж.Б., Андерсон Э., Томсон Д.Л. (12 августа 1933 г.). «Адренотропный гормон передней доли гипофиза». Ланцет . 222 (5737): 347–348. дои : 10.1016/S0140-6736(00)44463-6 .
- ^ «Имитация АКТГ» . Время . 12 декабря 1960 года. Архивировано из оригинала 6 сентября 2009 года.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Адренокортикотропный + гормон Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
| Базы данных органов управления : Национальные |
|---|
