Меланокортин
Меланокортины представляют собой семейство нейропептидных гормонов, которые являются лигандами рецепторов меланокортина. [1] Меланокортиновая система состоит из меланокортиновых рецепторов, лигандов и вспомогательных белков. Гены меланокортиновой системы обнаружены у хордовых. [2] Первоначально меланокортины были названы так потому, что их самая ранняя известная функция заключалась в меланогенезе. Сейчас известно, что система меланокортина регулирует разнообразные функции во всем организме, включая воспалительную реакцию, фиброз, меланогенез, стероидогенез, энергетический гомеостаз, сексуальную функцию и функцию экзокринных желез. [3] [4] [1]
Существует четыре эндогенных агониста меланокортина, которые образуются в результате посттранскрипционного процессинга молекулы-предшественника проопиомеланокортина (POMC) (рис. 1). [5] Это адренокортикотропный гормон (АКТГ), а-меланоцитстимулирующий гормон (МСГ), b-МСГ и g-МСГ. Помимо агонистов, которые активируют рецепторы меланокортина, существуют два антагониста, которые ингибируют активность рецепторов: агути и родственный агути белок (Agrp). Наконец, лиганд β-дефенсин 3 действует как нейтральный антагонист рецептора меланокортина. [6]
Рецепторы
[ редактировать ]Пять рецепторов меланокортина представляют собой семь трансмембранных рецепторов, связанных с G-белком, с различным сродством к лигандам, экспрессией типов тканей и клеток, а также нижестоящими функциями (рис. 2). [7] MC1R экспрессируется на меланоцитах, макрофагах, эпителиальных клетках, эндотелиальных клетках, фибробластах, моноцитах и многих других иммунных клетках, но также присутствует в головном мозге, семенниках и кишечнике. [8] Его основные функции заключаются в меланогенезе и противовоспалительной передаче сигналов. [9] MC2R экспрессируется в коре надпочечников и адипоцитах и способствует стероидогенезу. [10] MC3R и MC4R в основном экспрессируются в мозге и регулируют энергетический гомеостаз. [1] MC3R дополнительно участвует в иммуномодуляции, а MC4R играет роль в сексуальной функции. [11] [12] MC5R высоко экспрессируется в коже и надпочечниках и играет роль в экзокринной функции. [13] MC2R активируется исключительно АКТГ, тогда как остальные 4 рецептора могут активироваться АКТГ, а-МСГ, b-МСГ и g-МСГ, хотя аффинность связывания различается. Для всех рецепторов меланокортина связывание агонистического лиганда активирует рецептор, что приводит к диссоциации G-белка и активации фермента аденилциклазы. Затем аденилциклаза расщепляет АТФ с образованием вторичного мессенджера циклического АМФ (цАМФ), который, в свою очередь, активирует несколько нижестоящих путей.
Известны два дополнительных белка, принадлежащих к системе меланокортина, которые модулируют функцию рецепторов. Это вспомогательный белок рецептора меланокортина-2 (MRAP) и MRAP2. [14]
Терапевтическое использование
[ редактировать ]одобрен FDA
В 2019 году FDA одобрило первый препарат, нацеленный на рецепторы меланокортина, Vyleesi ( бремеланотид ), который был разработан Palatin Technologies, Inc. Система меланокортина практически не исследована в разработке лекарств, но недавние одобрения, ее новизна и широкое распространение по показаниям привели к это на передний план новых открытий в медицине. После одобрения Vyleesi несколько компаний инициировали программы разработки лекарств, нацеленных на систему меланокортина. Бремеланотид (Vyleesi) одобрен для лечения приобретенного генерализованного гипоактивного расстройства полового влечения (HSDD) у женщин в пременопаузе. [15] В терапевтических дозах он активирует MC1R и MC4R. [16]
Сетмеланотид (Imcivree) — агонист MC4R, одобренный для хронического контроля веса у пациентов с генетическим ожирением. [17] [18]
Афамеланотид (Scenesse) — агонист MC1R, одобренный для лечения пациентов с эритропоэтической протопорфирией для увеличения безболезненного воздействия света. [19]
Клинические испытания
PL9643, офтальмологический раствор, проходит третью фазу клинических испытаний для определения безопасности и эффективности у пациентов с синдромом сухого глаза. [20] PL9643 активирует MC1R, MC3R, MC4R и MC5R. Завершенные исследования фазы 2 продемонстрировали положительные результаты в лечении синдрома сухого глаза. [21]
Дерсимелагон (MT-7117) представляет собой пероральный агонист MC1R, который проходит клинические испытания фазы 3 для оценки безопасности и переносимости у пациентов с эритропоэтической протопорфирией или Х-сцепленной протопорфирией. [22]
Ресомелагон (AP1189) представляет собой пероральный агонист MC1R и MC3R, который проходит испытания в трех клинических исследованиях фазы 2 с целью изучения безопасности и эффективности у пациентов с ревматоидным артритом и идиопатической мембранозной нефропатией. [23] [24] [25]
Функция
[ редактировать ]Меланокортиновая система является одним из инструментов организма млекопитающих, позволяющих регулировать потребление пищи по принципу «тяни-толкай». [26] Единственные нейроны, которые, как известно, выделяют меланокортины, расположены в дугообразном ядре гипоталамуса. Однако меланокортины также производятся кератиноцитами в ответ на воздействие УФ-излучения. Соответственно, существует субпопуляция, называемая нейронами POMC, и субпопуляция, называемая нейронами AgRP. [27] Когда нейроны POMC выделяют α-MSH, аппетит снижается. С другой стороны, когда нейроны AgRP высвобождают AgRP, стимулируется аппетит.
Лептин , гормон избытка энергии, и грелин , гормон голода, являются вышестоящими регуляторами меланокортиновой системы в мозге. [27] Эти гормоны также регулируют высвобождение пептидов, отличных от меланокортинов. Нарушение пути лептин-меланокортин может привести к раннему ожирению, а также к различным метаболическим нарушениям и подавлению иммунной функции. [28]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с Эриксон, доктор медицинских наук, и др., Научно-исследовательская клиническая терапия: обзор лигандов меланокортина с 1954 по 2016 год. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2017. 1863 (10 Pt A): p. 2414-2435.
- ^ Кортес Р. и др., Эволюция системы меланокортина. Gen Comp Endocrinol, 2014. 209 : с. 3-10.
- ^ Чен, В. и др., Дисфункция экзокринных желез у мышей с дефицитом MC5-R: доказательства скоординированной регуляции функции экзокринных желез с помощью пептидов меланокортина. Cell, 1997. 91 (6): с. 789-98.
- ^ Ван, В. и др., Регуляция воспаления меланокортином. Фронт Эндокринол (Лозанна), 2019. 10 : с. 683.
- ^ Арнасон, Б.Г. и др., Механизмы действия адренокортикотропного гормона и других меланокортинов, имеющих отношение к клиническому ведению пациентов с рассеянным склерозом. Мульт Склер, 2013. 19 (2): с. 130-6.
- ^ Никс, Массачусетс и др., Молекулярный и функциональный анализ действия бета-дефензина 3 человека на рецепторы меланокортина. Хим Биол, 2013. 20 (6): с. 784-95.
- ^ Батлер, А.А. и др., Жизнь без голода: взлеты (и падения) в модуляции передачи сигналов рецептора меланокортина-3. Front Neurosci, 2017. 11 : с. 128.
- ^ Салазар-Онфрей, Ф. и др., Распределение в тканях и дифференциальная экспрессия рецептора меланокортина 1, маркера злокачественной меланомы. Br J Cancer, 2002. 87 (4): с. 414-22.
- ^ Вольф Хоррелл, Э.М., MC Буланже и Дж.А. Д'Орацио, Рецептор меланокортина 1: структура, функции и регуляция. Фронт Генет, 2016. 7 : с. 95.
- ^ Фридманис Д., А. Рога и Дж. Кловинс, Специфичность рецептора АКТГ (MC2R): что мы знаем о лежащих в основе молекулярных механизмах? Фронт Эндокринол (Лозанна), 2017. 8 : с. 13.
- ^ Катания А. и др., Нацеливание на рецепторы меланокортина как новая стратегия контроля воспаления. Pharmacol Rev, 2004. 56 (1): с. 1-29.
- ^ Мартин, У.Дж. и Д.Э. Макинтайр, Рецепторы меланокортина и эректильная функция. Eur Urol, 2004. 45 (6): с. 706-13.
- ^ Хатта, Н. и др., Экспрессия, ген-кандидат и популяционные исследования рецептора меланокортина 5. J Invest Dermatol, 2001. 116 (4): с. 564-70.
- ^ Чан, LF и др., MRAP и MRAP2 являются двунаправленными регуляторами семейства рецепторов меланокортина. Proc Natl Acad Sci USA, 2009. 106 (15): с. 6146-51.
- ^ Администрация UFaD FDA одобряет новое лечение гипоактивного расстройства полового влечения у женщин в пременопаузе . 2019 год; Доступно по адресу: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-hypoactive-сексуальный-desire-disorder-premenopausal-women#:~:text=FDA%20approves% 20новые%20лечение%20для%20гипоактивных%20сексуальных%20желаний%20расстройств%20в%20пременопаузальных%20женщин,-Share&text=The%20U.S.%20Еда%20и%20Лекарственных препаратов,(HSDD)%20в%20пременопаузальных%20женщин .
- ^ Администрация, Информация о назначении УФаД Вылеси . 2019 год; Доступно по адресу: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210557s000lbl.pdf .
- ^ Администрация UFaD FDA одобряет первое лечение для контроля веса для людей с некоторыми редкими генетическими заболеваниями . 2020; Доступно по адресу: https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-first-treatment-weight-management-people-certain-rare-genetic-conditions#:~:text= %5B11%2F27%2F2020%5D,POMC)%20дефицит%2C%20пропротеин%20субтилизин%2F .
- ^ Маркхэм, А., Сетмеланотид: первое одобрение. Наркотики, 2021. 81 (3): с. 397-403.
- ^ Администрация UFaD FDA одобряет первый метод лечения, позволяющий увеличить безболезненное воздействие света у пациентов с редким заболеванием . 2019 год; Доступно по адресу: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-increase-pain-free-light-exposure-people-rare-disorder .
- ^ Администрация, UFaD Фаза 3, Многоцентровое исследование по оценке PL9643 у пациентов с сухостью глаз (MELODY-1) . 2022 год; Доступно по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05201170?term=palatin&draw=2&rank=1 .
- ^ Введение, UFaD. Эффективность и безопасность офтальмологического раствора PL9643 у пациентов с сухостью глаз . 2020; Доступно по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04268069?term=palatin&draw=2&rank=9 .
- ^ Администрация, Расширенное исследование UFaD для оценки безопасности и переносимости перорального дерсимелагона (MT-7117) у субъектов с эритропоэтической протопорфирией (EPP) или X-сцепленной протопорфирией (XLP) . 2021 год; Доступно по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05005975?term=mt-7117&draw=2&rank=9 .
- ^ Администрация, UFaD. Исследование безопасности, переносимости, фармакокинетики и эффективности лечения AP1189 у пациентов с iMN . 2020; Доступно по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04456816?term=ap1189&draw=2&rank=2 .
- ^ Администрация, UFaD. Исследование безопасности и эффективности лечения AP1189 у пациентов с ревматоидным артритом, ранее не принимавших лечение DMARD (РАСШИРИТЬ); Доступно по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05516979.
- ^ Администрация, UFaD. Исследование диапазона доз безопасности и эффективности лечения у взрослых пациентов с ревматоидным артритом с неадекватным ответом на метотрексат (RESOLVE); Доступно по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05604885.
- ^ Чжоу Ю, Жуй Л (июнь 2013 г.). «Передача сигналов лептина и устойчивость к лептину» . Границы медицины . 7 (2): 207–22. дои : 10.1007/s11684-013-0263-5 . ПМК 4069066 . ПМИД 23580174 .
- ^ Перейти обратно: а б Клок М.Д., Якобсдоттир С., Дрент М.Л. (январь 2007 г.). «Роль лептина и грелина в регуляции приема пищи и массы тела у человека: обзор» . Обзоры ожирения . 8 (1): 21–34. дои : 10.1111/j.1467-789x.2006.00270.x . ПМИД 17212793 . S2CID 24266123 .
- ^ Нунциата А, Борк Г, Функе Дж.Б., Кольсдорф К., Брандт С., Хинни А., Моппс Б., Гирщик П., Дебатин К.М., Фишер-Посовски П., Вабич М. (ноябрь 2017 г.). «Оценочная распространенность потенциально вредных вариантов гена лептина» . Молекулярная и клеточная педиатрия . 4 (1): 10. дои : 10.1186/s40348-017-0074-x . ПМК 5670095 . ПМИД 29101506 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Меланокортины Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
 | Эта по биохимии статья незавершена . Вы можете помочь Википедии, расширив ее . |