Реиммунный
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Реиммунный |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | 42–66 мин. |
| Идентификаторы | |
| ХимическийПаук |
|
Реиммун или A-dmDT390-bisFv(UCHT1) — экспериментальный препарат — иммунотоксин против Т-клеток — который исследуется для лечения Т-клеточного рака крови, такого как кожная Т-клеточная лимфома (CTCL). [ 1 ] Он был разработан докторами Невиллом, Ву и Лю в Национальных институтах здравоохранения (NIH) и находится под эксклюзивной лицензией Angimmune, LLC. Терапия имеет потенциальное применение при лимфомах и аутоиммунных заболеваниях , вызванных Т-клетками, включая рассеянный склероз и реакцию «трансплантат против хозяина» после трансплантации стволовых клеток или костного мозга.
Клинические испытания
[ редактировать ]С 2009 года Resimmune тестируется против кожной Т-клеточной лимфомы и проходит фазу II исследования: Иммунотоксиновая терапия A-dmDT390-bisFv(UCHT1) для пациентов с Т-клеточными заболеваниями. [ 2 ] [ 3 ] У всех пациентов хотя бы одна традиционная терапия оказалась неудачной. На этапе I исследования была выявлена подгруппа из девяти пациентов с уровнем ответа 89%. [ 4 ] : Параграф 1 Эта подгруппа имела стадию IB-IIB с баллами mSWAT менее 50. Уровень полного ответа составил 50% (два из них длились более 72 месяцев и могли представлять собой излечение). Основным исключением для участия в исследовании является наличие в анамнезе заболеваний сердца или предшествующее лечение алемтузумабом (Campath). [ 4 ] : Параграф 12
Открыто второе клиническое исследование, чтобы проверить, может ли Реиммун действовать как иммуномодулятор метастатической меланомы на поздней стадии. [ 5 ]
Описание молекулы
[ редактировать ]Реиммун представляет собой двухвалентный анти-Т-клеточный иммунотоксин A-dmDT390-bisFv(UCHT1) . [ 6 ] Фрагмент дифтерийного токсина был модифицирован, чтобы включить NH2-концевой аланин (А), и были сделаны две двойные мутации (dm) для предотвращения гликозилирования в эукариотической системе экспрессии Pichia Pastoris. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] ). Двухвалентный иммунотоксин A-dmDT390-bisFv(UCHT1). [ 10 ] содержит первые 390 аминокислотных остатков дифтерийного токсина (DT) и две тандемные молекулы sFv, полученные из родительского антитела UCHT1 (антитело против CD3). Первые 390 аминокислотных остатков DT (DT390) содержат каталитический домен или цепь А DT, которая ингибирует синтез белка путем АДФ-рибозилирования фактора элонгации 2 (EF-2), и транслокационный домен, который перемещает каталитический домен в цитозоль путем взаимодействия. с цитозольным Hsp90 и тиоредоксинредуктазой. [ 11 ] Этот одноцепочечный рекомбинантный иммунотоксин избирательно убивает злокачественные Т-клетки человека и временно истощает нормальные Т-клетки . Злокачественные Т-клетки в 30 раз более чувствительны к A-dmDT390-bisFv(UCHT1) по сравнению с нормальными покоящимися Т-клетками . [ нужна ссылка ]
Механизм действия
[ редактировать ]Реиммун действует путем уничтожения злокачественных Т-клеток , воздействуя на комплекс рецепторов Т-клеток CD3 и временно истощая все Т-клетки на 2-3 логарифмических единицы. После четырехдневного лечения нормальные Т-клетки вновь заселяются за счет гомеостатической пролиферации. Этот процесс может иметь иммуномодулирующий эффект, который приводит к дальнейшему устранению остаточных опухолевых клеток путем активации новых наивных Т-клеток . [ 1 ] [ 12 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Франкель А.Е., Цукеро С.Л., Манкин А.А., Грейбл М., Митчелл К., Ли Ю.Дж. и др. (февраль 2009 г.). «Терапия рекомбинантным дифтерийным иммунотоксином против CD3 кожной Т-клеточной лимфомы». Текущие цели по борьбе с наркотиками . 10 (2): 104–109. дои : 10.2174/138945009787354539 . ПМИД 19199905 .
- ^ Номер клинического исследования NCT00611208 « Терапия иммунотоксином A-dmDT390-bisFv(UCHT1) для пациентов с Т-клеточными заболеваниями» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Институт исследований рака Скотта и Уайта: клиническое исследование 071163 - исследование фазы I/II слитого белка A-dmDT390-bisFv (UCHT1) у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой.
- ^ Jump up to: а б «Клинические испытания: идентификация подгруппы кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL), демонстрирующей высокий уровень ответа на лечение» . Ангиммун .
- ^ Номер клинического исследования NCT01888081 « Слитый белок A-dmDT390-bisFv(UCHT1) в сочетании с ионизирующим излучением для лечения меланомы IV стадии» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Ву Дж.Х., Ли Ю.Дж., Невилл Д.М., Франкель А.Е. (2010). «Фармакология дифтерийного иммунотоксина против CD3 в исследованиях CD3-положительной Т-клеточной лимфомы». Иммунотерапия рака . Методы молекулярной биологии. Том. 651. стр. 157–175. дои : 10.1007/978-1-60761-786-0_10 . ISBN 978-1-60761-785-3 . ПМИД 20686966 .
- ^ Лю Ю.Ю., Гордиенко И., Матиас А., Ма С., Томпсон Дж., Ву Дж.Х., Невилл Д.М. (июль 2000 г.). «Экспрессия одноцепочечного иммунотоксина против CD3 с усеченным дифтерийным токсином в мутантной клеточной линии CHO» . Экспрессия и очистка белков . 19 (2): 304–311. дои : 10.1006/prep.2000.1255 . ПМИД 10873546 .
- ^ Томпсон Дж., Ставру С., Уиталл М., Хексхэм Дж.М., Диган М.Е., Ван З. и др. (декабрь 2001 г.). «Улучшение связывания двухвалентного одноцепочечного иммунотоксина приводит к повышению эффективности истощения Т-клеток in vivo» . Белковая инженерия . 14 (12): 1035–1041. дои : 10.1093/протеин/14.12.1035 . ПМИД 11809934 .
- ^ Ву Дж. Х., Лю Ю. Ю., Матиас А., Ставру С., Ван З., Томпсон Дж., Невилл Д. М. (июль 2002 г.). «Оптимизация генов необходима для экспрессии двухвалентного античеловеческого анти-Т-клеточного иммунотоксина в Pichia Pastoris» . Экспрессия и очистка белков . 25 (2): 270–282. дои : 10.1016/S1046-5928(02)00009-8 . ПМИД 12135560 .
- ^ «анти-CD3-иммунотоксин A-dmDT390-bisFv(UCHT1) » . Словарь лекарств Национального института рака (NCI) .
- ^ Рэттс Р., Зенг Х., Берг Э.А., Блю С., МакКомб М.Э., Костелло С.Э. и др. (март 2003 г.). «Для проникновения в цитозоль каталитического домена дифтерийного токсина требуется комплекс цитозольных факторов транслокации клетки-хозяина» . Журнал клеточной биологии . 160 (7): 1139–1150. дои : 10.1083/jcb.200210028 . ПМК 2172777 . ПМИД 12668662 .
- ^ Теория устойчивого эффекта