Болезнь накопления гликогена, тип 0.

Болезнь накопления гликогена, тип 0.
Болезнь накопления гликогена типа 0 имеет дефект гликогенсинтазы.
Специальность	Медицинская генетика

Болезнь накопления гликогена типа 0 — заболевание, характеризующееся дефицитом фермента гликогенсинтазы (GSY). Хотя дефицит гликогенсинтазы не приводит к накоплению дополнительного гликогена в печени, его часто классифицируют как болезнь накопления гликогена , поскольку это еще один дефект хранения гликогена, который может вызывать аналогичные проблемы. Существует две изоформы (типа) фермента гликогенсинтазы; GSY1 в мышцах и GSY2 в печени, каждый из которых соответствует соответствующей форме заболевания. печени Мутации в изоформе (GSY2) вызывают натощак гипогликемию , высокий уровень кетонов в крови , увеличение количества свободных жирных кислот и низкий уровень аланина и лактата . И наоборот, кормление у этих пациентов приводит к гипергликемии и гиперлактатемии .

Признаки и симптомы

Наиболее распространенной клинической историей у пациентов с болезнью накопления гликогена типа 0 (БГД-0) является клинический анамнез младенцев или детей с симптоматической гипогликемией или судорогами, возникающими перед завтраком или после непреднамеренного голодания. У затронутых младенцев это явление обычно начинается после того, как они перерастают свои ночные кормления. У детей это событие может произойти во время острого заболевания желудочно-кишечного тракта или в периоды плохого энтерального поступления.

Эпизоды легкой гипогликемии могут быть клинически нераспознанными или вызывать такие симптомы, как сонливость, потливость, отсутствие внимания или бледность. Тяжелые эпизоды могут сопровождаться несогласованными движениями глаз, дезориентацией, судорогами и комой.

Гликогенная болезнь типа 0 поражает только печень. Задержка роста может быть очевидна, если процентили роста и веса ниже среднего. Результаты исследования брюшной полости могут быть нормальными или выявлять лишь легкую гепатомегалию. Могут присутствовать признаки острой гипогликемии, в том числе следующие:

• Вялость
• Апатия
• нервозность
• Потоотделение
• Тахикардия
• Бледность
• Тошнота и рвота
• Головная боль
• Психическое замешательство
• Зрительные нарушения
• Дизартрия
• Гипотония
• Атаксия
• Судороги
• Есть

Причины

Болезнь накопления гликогена типа 0 вызвана генетическими дефектами в гене, кодирующем гликогенсинтетазу печени (GYS2), который расположен на участке хромосомы 12p12.2.

Гликогенсинтетаза катализирует скорость-лимитирующую реакцию синтеза гликогена в печени путем переноса единиц глюкозы от уридин-5'-дифосфата (UDP)-глюкозы к гликогеновому праймеру. Его действие строго регулируется механизмом фосфорилирования и дефосфорилирования и модулируется контррегуляторными гормонами, включая инсулин , адреналин и глюкагон.

Мутации в гене гликогенсинтетазы печени (GYS2, 138571) приводят к снижению или отсутствию активности гликогенсинтетазы печени и умеренному снижению количества структурно нормального гликогена в печени. Мутационные исследования пациентов с болезнью накопления гликогена типа 0 не демонстрируют корреляций между генотипом и фенотипом. [3] Другой ген (GYS1, 138570) кодирует мышечную гликогенсинтетазу, которая имеет нормальную активность у пациентов с болезнью накопления гликогена типа 0А.

Патофизиология

На ранних стадиях голодания печень обеспечивает постоянный источник глюкозы за счет распада гликогена (или гликогенолиза). При длительном голодании глюкоза образуется в печени из неуглеводных предшественников посредством глюконеогенеза. К таким предшественникам относятся аланин (полученный в результате распада белков скелетных мышц) и глицерин (полученный в результате распада триацилглицеринов в жировых клетках). У пациентов с болезнью накопления гликогена типа 0 гипогликемия натощак возникает в течение нескольких часов после еды из-за ограниченных запасов гликогена в печени и недостаточности глюконеогенеза для поддержания нормогликемии. Кормление обычно приводит к постпрандиальной гипергликемии и глюкозурии , в дополнение к повышению уровня лактата в крови, поскольку синтез гликогена ограничен, а избыток глюкозы преимущественно превращается в лактат посредством гликолитического пути .

Диагностика

Важные клинические критерии, которые следует учитывать при обследовании ребенка с гипогликемией и подозрением на болезнь накопления гликогена типа 0 (GSD-0), включают: (1) наличие или отсутствие гепатомегалии; (2) характерный график гипогликемии, включая непредсказуемые, постпрандиальные, кратковременные, длительные и провоцирующие факторы; (3) наличие или отсутствие лактоацидоза; (4) любой связанный гиперкетоз или гипокетоз; и (5) любая сопутствующая печеночная недостаточность или цирроз печени. Дифференциальный диагноз также включает кетотическую гипогликемию. Пациенты с кетотической гипогликемией имеют нормальную реакцию на глюкагон в состоянии сытости. Пациенты с болезнью накопления гликогена типа 0 имеют нормальную или повышенную реакцию на глюкагон в состоянии сытости, с гипергликемией и молочной ацидемией.

Лабораторные исследования

Уровни глюкозы в сыворотке измеряются для документирования степени гипогликемии. Электролиты сыворотки рассчитывают анионный промежуток для определения наличия метаболического ацидоза ; как правило, пациенты с болезнью накопления гликогена типа 0 (БГД-0) имеют анионную разницу в референтном диапазоне и не имеют ацидоза. См. калькулятор анионной щели.

Липиды сыворотки (включая триглицериды и общий холестерин) можно измерить. У пациентов с болезнью накопления гликогена типа 0 гиперлипидемия отсутствует или имеет умеренную степень и пропорциональна степени голодания.

Мочу (первый образец опорожнения с помощью тест-полоски на кетоны и восстанавливающие вещества) можно проанализировать. У пациентов с болезнью накопления гликогена типа 0 показатели кетонов в моче положительны, а показатели веществ, снижающих содержание мочи, отрицательны. Тем не менее, у пациентов с дефицитом фруктозо-1-фосфатальдолазы (непереносимость фруктозы) обнаружение веществ, снижающих содержание мочи, является положительным (фруктозурия).

Уровень сывороточного лактата находится в референтных пределах у пациентов натощак с болезнью накопления гликогена типа 0.

Исследования функции печени свидетельствуют о легком гепатоцеллюлярном повреждении у пациентов с легким повышением уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Аминокислотный анализ плазмы показывает уровни аланина в плазме на уровне референсных значений во время голодания.

Исследования изображений

Рентгенография скелета может выявить остеопению .

Другие тесты

Обследование пациента с подозрением на болезнь накопления гликогена типа 0 требует контролируемой оценки адаптации к голоданию в стационарных условиях.

Примерно через 5–7 часов после голодания у пациентов обычно наблюдаются гипогликемия и кетоз , при этом уровни лактата и аланина находятся в нижней или нормальной части референсного диапазона.

Тест на толерантность к глюкагону может потребоваться, если голодание не вызывает ожидаемого повышения уровня глюкозы в плазме. Уровни лактата и аланина находятся в пределах нормы.

Напротив, тест на глюкагон после еды вызывает гипергликемию с повышенным уровнем лактата и аланина в плазме.

Пероральный прием глюкозы, галактозы или фруктозы приводит к заметному повышению уровня лактата в крови.

Процедуры

Для окончательного диагноза необходима биопсия печени для микроскопического анализа и ферментного анализа. Диагностика может включать анализ сцепления в семьях с пораженными членами и секвенирование всей кодирующей области гена GSY2 на наличие мутаций.

Гистологические данные

Гистологический анализ ткани печени демонстрирует умеренное снижение количества периодических кислотно-шиффовских (PAS)-положительных и чувствительных к диастазе запасов гликогена.

Могут наблюдаться признаки повышенного накопления жира в печени, как и при других заболеваниях, связанных с накоплением гликогена.

Электронно-микроскопический анализ срезов печени показывает нормальный состав гликогена.

Запасы мышечного гликогена в норме.

Дифференциальный диагноз

• Острая гипогликемия
• Дефицит фруктозо-1-фосфатальдолазы ( наследственная непереносимость фруктозы ).

Типы

Следует учитывать два типа болезни накопления гликогена типа 0:

• Болезнь накопления гликогена вследствие дефицита гликогенсинтазы печени.
• Болезнь накопления гликогена из-за дефицита гликогенсинтазы в мышцах и сердце.

Уход

Целью лечения болезни накопления гликогена типа 0 является предотвращение гипогликемии. Это достигается за счет отказа от голодания и приема пищи каждые 1–2 часа в течение дня. На ночь сырой кукурузный крахмал можно давать , поскольку он представляет собой сложный полимер глюкозы. На это будет медленно действовать амилаза поджелудочной железы, и глюкоза будет всасываться в течение 6 часов.

Эпидемиология

Общая частота гликогенозной болезни составляет примерно 1 случай на 20 000–25 000 человек. Гликогенная болезнь типа 0 является редкой формой и составляет менее 1% всех случаев. Идентификация бессимптомных и малосимптомных братьев и сестер в нескольких семьях с болезнью накопления гликогена типа 0 позволяет предположить, что болезнь накопления гликогена типа 0 недостаточно диагностируется.

Смертность/заболеваемость

Основной заболеваемостью является риск гипогликемии натощак, которая может различаться по тяжести и частоте. Основные долгосрочные проблемы включают задержку роста, остеопению и неврологические повреждения, приводящие к задержке развития, интеллектуальным дефицитам и изменениям личности.

Секс

Половой предрасположенности не наблюдается, поскольку дефицит активности гликогенсинтетазы наследуется как аутосомно-рецессивный признак.

Возраст

Гликогенная болезнь типа 0 чаще всего диагностируется в младенчестве и раннем детстве.

Внешние ссылки

• СМИ, связанные с болезнью накопления гликогена типа 0, на Викискладе?