Дефицит альдолазы А
| Дефицит альдолазы А | |
|---|---|
| Другие имена | Дефицит ALDOA, дефицит альдолазы эритроцитов, [1] или болезнь накопления гликогена 12 типа (БГД XII) [2] |
 | |
| по аутосомно-рецессивному типу. Дефицит альдолазы А наследуется | |
| Специальность | Эндокринология  |
Дефицит альдолазы А является аутосомно-рецессивным заболеванием. [3] нарушение обмена веществ, приводящее к дефициту фермента альдолазы А ; фермент обнаруживается преимущественно в эритроцитах и мышечной ткани. Дефицит может привести к гемолитической анемии , а также миопатии, связанной с непереносимостью физической нагрузки и в некоторых случаях рабдомиолизу .
Симптомы и признаки
[ редактировать ]Низкая частота этого синдрома часто связана с важной гликолитической ролью альдолазы А, а также с ее исключительной экспрессией в крови и скелетных мышцах. [4] Ранняя зависимость от развития и конститутивная функция предотвращают серьезные мутации у успешных эмбрионов. [5] Таким образом, нечастое документирование препятствует четкому обобщению симптомов и причин. Однако пять случаев были хорошо описаны. [4] Дефицит ALDOA диагностируется по снижению ферментативной активности aldoA, однако как физиологическая реакция, так и фундаментальные причины различаются. [ нужна ссылка ]
| Этническая принадлежность | Мутация | Родство | Первичные симптомы |
|---|---|---|---|
| Канадский еврей | Неизвестный | Да | Дисморфические признаки , Гемолитическая анемия , Повышенный уровень в печени гликогена , Задержка роста и развития. |
| японский | Неизвестный | Вероятный | Гемолитическая анемия , Неонатальная гипербилирубинемия , Гепатомегалия , Спленомегалия |
| японский | 386 A:G (Asp128Gly) | Вероятный | Гемолитическая анемия, гепатомегалия, спленомегалия |
| немецкий | 619 G:A (Glu206Lys) | Нет | Гемолитическая анемия, рабдомиолиз , гипербилирубинемия, задержка роста и развития. |
| сицилийский | 931 C:T (Arg303X), 1037 G:A (Cys 338Tyr) | Нет | Гемолитическая анемия, Пиропойкилоцитоз , Гиперкалиемия , Желтуха , Рабдомиолиз, Частые инфекции |
Анемия
[ редактировать ]Патология крови наблюдается у всех больных. Обычно диагностируемая при рождении врожденная несфероцитарная гемолитическая анемия характеризуется преждевременным разрушением эритроцитов без видимых отклонений в форме. Зависимость эритроцитов от анаэробного гликолиза для АТФ гомеостаза вызывает нарушение этого пути, что приводит к нарушению клеточных процессов, включая электростатические мембранные градиенты (обычно поддерживаемые посредством транспортеров с высокими энергетическими потребностями), что в конечном итоге приводит к нестабильности мембраны и лизису . [4]
Это сокращение продолжительности жизни эритроцитов и усиление разрушения приводит к гипербилирубинемии, которая часто проявляется в виде желтухи при накоплении билирубина в результате чрезмерного распада гемоглобина. Другим побочным эффектом разрыва клеток как в виде гемолиза, так и рабдомиолиза является чрезмерная концентрация в плазме электролитов, таких как калий. Это может привести к гиперкалиемии , потенциально вызывающей серьезные проблемы с сердцем. [ нужна ссылка ]
Гликолиз также производит 2,3-дифосфоглицерат, необходимый для модуляции сродства гемоглобина к кислороду ( синтез 2,3-бисфосфоглицерата ). Таким образом, нарушение регуляции гликолиза также влияет на функциональное распределение кислорода, что может привести к гипоксии органов. Предполагается сложная структура этого метаболита, однако результаты различаются. У одного японского пациента были повышенные уровни, [6] в то время как у оригинального канадского еврейского мальчика концентрация внимания была ниже средней. [7]
Метаболизм глюкозы также неразрывно связан с пентозофосфатным путем в генерации восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН), необходимого для синтетических процессов, и восстановленного глутатиона, участвующего в защите эритроцитов от окислительного повреждения. В частности, повышенное накопление фруктозо-1,6-бисфосфата может оказывать ингибирующее действие на глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу , важный фермент этого пути. [6]
У некоторых пациентов также отмечалось накопление лактата, что потенциально связано с реципрокной стимуляцией пируваткиназы, ключевого фермента ферментации молочной кислоты . [8]
миопатия
[ редактировать ]У несмежных пациентов отягченная форма дефицита адолазы А проявляется в миопатии (ухудшении состояния мышц). Первоначально это часто распознается по признакам мышечной слабости и непереносимости физических упражнений, что указывает на быструю мышечную усталость и повреждение, вероятно, напрямую связанное с истощением АТФ. Этот распад мышечных волокон, или рабдомиолиз , может привести к заметному креатинфосфата в крови. повышению уровня [9] и потенциально преувеличенная гиперкалиемия. [4]
Другой
[ редактировать ]У некоторых пациентов отмечалась задержка роста и развития, хотя это и не до конца объяснено, но в целом это может быть связано с физиологическими трудностями, связанными с нарушениями энергетического обмена. В частности, неврологические нарушения предположительно связаны с преобладающей ролью альдолазы А в мозге во время развития. Однако это не было подтверждено прямыми ферментативными кинетическими исследованиями. [10]
Повышенный уровень гликогена в печени в одном патенте был объяснен накоплением фруктозо-1,6-бисфосфата , приводящим к нарушению метаболизма глюкозы и увеличению отведения гексозных сахаров из периферических тканей. В печени изоформа альдолазы С не затрагивается, поэтому предполагается, что печеночный метаболизм функционирует нормально и могут действовать компенсаторные процессы. [10]
Также было отмечено нарушение иммунитета, связанное с преобладанием или исключительностью альдолазы А в лейкоцитах . В случае с Сицилией это коррелировало с рецидивирующей инфекцией. [4]
Очаговое нарушение метаболизма жизненной энергии до сих пор не позволяло полностью изучить некаталитические нарушения. Однако связь со структурной стабильностью мембраны была вовлечена в сочетание дефицита альдолазы А и доминантного (легкого) наследственного эллиптоцитоза , что предположительно также связано с истощением АТФ. [4]
Причины
[ редактировать ]Характеризуемое как рецессивное заболевание, симптоматическое проявление требует наследования мутаций альдолазы А от обоих родителей. Этот вывод подтверждается наблюдаемым представлением типа континуума, при котором гетерозиготные родители имеют промежуточную ферментативную активность. Структурная нестабильность была выявлена у четырех пациентов с особой чувствительностью к повышению температуры по данным прямого ферментативного тестирования. Примером этого является ранняя диагностика наследственного пиропойкилоцитоза у сицилийской девочки. Ухудшение состояния при лихорадке также соответствует состоянию. [4] Однако эта прямая связь оспаривается из-за повышенного общего метаболизма и потребления кислорода, также сопровождающих такие заболевания. [11]
Анализ последовательности был проведен для трех пациентов, каждый из которых выявил отчетливые изменения в областях, обычно с высокой консервативностью. Превращение 128-й аспарагиновой кислоты в глицин вызывает конформационные изменения по данным спектрального анализа КД и термическую лабильность при мутагенном анализе. [3] [12] Аналогичным образом нарушение заряда, возникающее в результате замены отрицательно заряженной глутаминовой кислоты на положительно заряженный лизин (в остатке 209 Е-спирали), нарушает интерфейсное взаимодействие субъединиц белка и тем самым дестабилизирует его нативную тетраэдрическую конфигурацию. [9] Последний случай уникален своей негомозиготностью. Сопоставимая материнская миссенс-мутация , при которой тирозин заменяется цистеином, изменяет карбокси-конец из-за его близости к важной шарнирной структуре. Однако отцовская нонсенс-мутация 303 аргинина усекает пептид. Примечательно, что Arg303 необходим для ферментативной активности. [4]
Первоначальный случай 1973 года является атипичным, поскольку не было обнаружено никаких признаков структурных аномалий альдолазы А при изоэлектрофокусировании , термостабилизации, электрофорезе или кинетике ферментов . Был сделан вывод, что наиболее вероятными причинами являются либо нарушение регуляции, либо основной дефект, приводящий к более быстрой инактивации тетрамеров. [10]
Диагностика
[ редактировать ]![[икона]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1c/Wiki_letter_w_cropped.svg/20px-Wiki_letter_w_cropped.svg.png){kind=small} | Этот раздел пуст. Вы можете помочь, добавив к нему . ( декабрь 2016 г. ) |
Управление
[ редактировать ] | Этот раздел пуст. Вы можете помочь, добавив к нему . ( декабрь 2016 г. ) |
История
[ редактировать ]Первый зарегистрированный случай дефицита альдолазы А был описан в 1973 году (Beutler et al.) у канадского еврейского мальчика румынского происхождения. Поскольку его родители были двоюродными братьями, проявление дисморфических особенностей предположительно связано со смешанной гомозиготностью в дополнительных рецессивных локусах. Врожденные нарушения обмена веществ обычно не связаны с пороками развития, и в последующих случаях такие физические проявления отсутствовали. [7] В частности, это приводит к усложнению четкого определения последствий дефицита ферментативной альдолазы-А. [ нужна ссылка ]
Два семейных пациента мужского пола, о которых сообщалось в 1981 году (родившиеся в 1967 и 1979 годах), были с небольшого японского острова, что указывает на аналогичную возможность кровного родства . Однако, в отличие от первичного случая, активность родительской альдолазы также была частично снижена без существенных физиологических нарушений. [6]
Два других случая задокументированы в 1996 году. [9] и 2004 г. [4] не хватало доказательств смежности и отклонялись от предыдущих результатов при демонстрации дополнительных миопатических жалоб. Активность альдолазы у родителей и брата бывшего мальчика была вдвое ниже нормальных контрольных значений. [9] У матери сицилийской девочки был доброкачественный наследственный эллиптоцитоз , доминирующее заболевание, приводящее к удлинению эритроцитов, которое передалось и ей. Однако анализ крови и мазок ее отца дали нормальные результаты. [4]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 611881
- ^ Orphanet: болезнь накопления гликогена из-за дефицита альдолазы А.
- ^ Перейти обратно: а б Киши Х, Мукаи Т, Хироно А, Фуджи Х, Мива С, Хори К (1987). «Дефицит человеческой альдолазы А, связанный с гемолитической анемией: термолабильная альдолаза из-за мутации одного основания» . Учеб. Натл. акад. Наука . 84 (23): 8623–7. Бибкод : 1987PNAS...84.8623K . дои : 10.1073/pnas.84.23.8623 . ПМК 299598 . ПМИД 2825199 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Яо округ Колумбия, Толан Д.Р., Мюррей М.Ф., Харрис DJ, Даррас Б.Дж., Гева А. (2004). «Гемолитическая анемия и тяжелый рабдомиолиз, вызванные сложной гетерозиготной мутацией гена эритроцитарного/мышечного изофермента альдолазы, ALDOA (Arg303X/Cys338Tyr)» . Кровь . 103 (6): 2401–3. дои : 10.1182/кровь-2003-09-3160 . ПМИД 14615364 .
- ^ Эспозито Дж., Витглиано Л., Чевенини А., Амелио Т., Загари А., Сальваторе Ф. (2005). «Раскрытие структурных и функциональных особенностей мутанта альдолазы А, вызывающего гемолитическую анемию и тяжелый рабдомиолиз у ребенка» . Кровь . 105 (2): 105–6. дои : 10.1182/кровь-2004-09-3558 . ПМИД 15632214 .
- ^ Перейти обратно: а б с Мива С., Фуджи Х., Тани К., Такахаси К., Такегава С., Фудзинами Н., Сакураи М., Кубо М., Танимото Ю., Като Т., Мацумото Н. (1989). «Два случая дефицита альдолазы эритроцитов, связанного с наследственной гемолитической анемией, в японской семье». Являюсь. Дж. Гематол . 11 (4): 425–37. дои : 10.1002/ajh.2830110412 . ПМИД 7331996 . S2CID 22397286 .
- ^ Перейти обратно: а б Лоури Р.Б., Хэнсон Дж.В. (1977). « Дефицит «Альдолазы А» с синдромом задержки роста и развития, гипоплазией средней зоны лица, гематомегалией и кровнородственными родителями». Врожденные дефекты Ориг. Арктика. Сер . 13 (3Б): 222–8. ПМИД 890096 .
- ^ Каспи Р., Альтман Т., Дейл Дж.М., Дреер К., Фулчер К.А., Гилхэм Ф., Кайпа П., Картикеян А.С., Котари А., Крумменакер М., Латендресс М., Мюллер Л.А., Пейли С., Попеску Л., Пухар А., Ширер А.Г., Чжан П. , Карп П.Д. (2010). «База данных метаболических путей и ферментов MetaCyc и коллекция баз данных путей/геномов Biocyc» . Исследования нуклеиновых кислот . 38 (Проблема с базой данных): D473–9. дои : 10.1093/nar/gkp875 . ПМЦ 2808959 . ПМИД 19850718 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Кройдер Дж, Боркхардт А, Репп Р, Перкрун А, Готше Б, Готшалк У, Райхманн Х, Шахенмайр В, Шигель К, Ламперт Ф (1996). «Краткий отчет: наследственная метаболическая миопатия и гемолиз из-за мутации альдолазы А» . Медицинский журнал Новой Англии . 334 (17): 1100–4. дои : 10.1056/nejm199604253341705 . ПМИД 8598869 . S2CID 22382202 .
- ^ Перейти обратно: а б с Бейтлер Э., Скотт С., Бишоп А., Марголис Ф., Масцумото Ф., Куль В. (1973). «Дефицит альдолазы эритроцитов и гемолитическая анемия: новый синдром». Пер. доц. Являюсь. Врачи . 86 : 154–66. ПМИД 4788792 .
- ^ Куп А, Бистриан Б.Р. (1996). «Наследственная метаболическая миопатия и гемолиз из-за мутации альдолазы А». Медицинский журнал Новой Англии . 335 (16): 1242–3. дои : 10.1056/NEJM199610173351618 . ПМИД 8999331 .
- ^ Такасаки Ю, Такахаси И, Мукаи Т, Хори К (1990). «Человеческая альдолаза А у пациента с гемолитической анемией с заменой Asp-128 → Gly: характеристики фермента, генерируемого в E. coli, трансинфицированной экспрессионной плазмидой pHAAD128G». Дж. Биохим . 108 (2): 153–7. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a123174 . ПМИД 2229018 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
СМИ, связанные с дефицитом альдолазы А, на Викискладе?
Синтез 2,3-бисфосфоглицерата, метаболический путь |
|---|
