Дефицит пируваткиназы
| Дефицит пируваткиназы | |
|---|---|
| Другие имена | Дефицит пируваткиназы эритроцитов [1] |
 | |
| фосфоенолпируват | |
| Специальность | Гематология  |
| Симптомы | Анемия, тахикардия [2] |
| Причины | Мутация гена PKLR [3] |
| Метод диагностики | Физический осмотр, CBC [4] |
| Уход | Переливание крови [4] |
Дефицит пируваткиназы — это наследственное нарушение метаболизма фермента пируваткиназы, которое влияет на выживаемость эритроцитов . [4] [5] как аутосомно- доминантное , так и рецессивное При этом заболевании наблюдалось наследование; Классически и чаще всего наследование является аутосомно-рецессивным . Дефицит пируваткиназы является второй наиболее распространенной причиной фермент-дефицитной гемолитической анемии после дефицита G6PD . [6]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]
Симптомы могут быть чрезвычайно разнообразными у тех, кто страдает дефицитом пируваткиназы. У большинства людей, страдающих этим заболеванием, оно выявляется при рождении, тогда как у некоторых симптомы проявляются только во время сильного физиологического стресса, такого как беременность, или при острых заболеваниях ( вирусных заболеваниях). [7] Симптомы ограничены или наиболее выражены в детстве. [8] Среди симптомов дефицита пируваткиназы можно выделить: [2]
- легкой и тяжелой степени Гемолитическая анемия
- Холецистолитиаз
- Тахикардия
- Гемохроматоз
- Иктеричная склера
- Спленомегалия
- на ногах Язвы
- Желтуха
- Усталость
- Одышка
Уровень 2,3-бисфосфоглицерата повышен: уровень 1,3-бисфосфоглицерата, предшественника фосфоенолпирувата , который является субстратом пируваткиназы, увеличивается, поэтому путь Люберинга-Рапопорта сверхактивируется. Это привело к сдвигу вправо кривой диссоциации кислорода гемоглобина (т.е. к уменьшению сродства гемоглобина к кислороду). В результате пациенты могут на удивление хорошо переносить анемию. [9]
Причина
[ редактировать ]Дефицит пируваткиназы обусловлен мутацией гена PKLR . Существует четыре пируваткиназы изофермента , два из которых кодируются геном PKLR (изоферменты L и R, которые используются в печени и эритроцитах соответственно). Таким образом, мутации в гене PKLR вызывают дефицит фермента пируваткиназы. [3] [10]
В гене, кодирующем изоферменты L и R, обнаружено 180 различных мутаций, 124 из которых представляют собой однонуклеотидные миссенс-мутации . [11] Дефицит пируваткиназы чаще всего является аутосомно-рецессивным признаком . [12] Хотя в основном у гомозигот , симптомы заболевания наблюдаются [2] сложные гетерозиготы также могут проявлять клинические признаки. [11]
Патофизиология
[ редактировать ]
Пируваткиназа — последний фермент, участвующий в гликолитическом процессе , переносящий фосфатную группу от фосфенолпирувата к ожидающей молекуле аденозиндифосфата (АДФ), в результате чего образуются как аденозинтрифосфат (АТФ), так и пируват . Это второй этап процесса производства АТФ и третья регуляторная реакция. [7] [13] Дефицит пируваткиназы в эритроцитах приводит к недостаточному количеству или полному отсутствию фермента, блокируя завершение гликолитического пути . Следовательно, во всех продуктах, прошедших блокировку, будет дефицит эритроцитов. Эти продукты включают АТФ и пируват. [2]
Зрелые эритроциты лишены ядра и митохондрий . Без ядра они не способны синтезировать новые белки, поэтому, если что-нибудь случится с их пируваткиназой, они не смогут генерировать замещающие ферменты на протяжении оставшейся части своего жизненного цикла. Без митохондрий эритроциты в значительной степени зависят от анаэробной генерации АТФ во время гликолиза для удовлетворения почти всех своих энергетических потребностей. [14]
При недостаточном количестве АТФ в эритроците все активные процессы в клетке останавливаются. натрий-калиевые АТФазы Первыми останавливаются . Поскольку клеточная мембрана более проницаема для калия , чем для натрия , калий просачивается наружу. Внутриклеточная жидкость становится гипотонической , вода по градиенту концентрации выходит из клетки. Клетка сморщивается и происходит клеточная гибель, это называется «обезвоживанием на клеточном уровне». [2] [15] [16] Вот как дефицит пируваткиназы приводит к гемолитической анемии, в организме возникает дефицит эритроцитов, поскольку они разрушаются при недостатке АТФ с большей скоростью, чем создаются. [17]
Диагностика
[ редактировать ]Диагноз дефицита пируваткиназы можно поставить на основании общего анализа крови (дифференциального анализа крови) и подсчета ретикулоцитов . [18] Другие методы включают прямые ферментные анализы, которые могут определять уровни пируваткиназы в эритроцитах, разделенных центрифугированием плотности, а также прямое секвенирование ДНК. По большей части при дефиците пируваткиназы эти два диагностических метода дополняют друг друга, поскольку оба имеют свои недостатки. Прямые ферментные анализы могут диагностировать заболевание, а молекулярное тестирование подтверждает диагноз, и наоборот. [6] тесты на определение солей желчных кислот Кроме того, можно использовать ли желчный пузырь . (билирубина), чтобы определить , поражен [18]
Уход
[ редактировать ]Большинству больных с дефицитом пируваткиназы лечение не требуется. Те люди, которые поражены более серьезно, могут умереть внутриутробно от анемии или могут нуждаться в интенсивном лечении. В этих тяжелых случаях дефицита пируваткиназы в эритроцитах лечение является единственным вариантом, лечения не существует. Однако лечение обычно эффективно снижает тяжесть симптомов. [13] [19]
Наиболее распространенным методом лечения является переливание крови , особенно у младенцев и детей раннего возраста. Это делается, если количество эритроцитов упало до критического уровня. [12] трансплантация костного мозга . В качестве варианта лечения также проводилась [10]
Существует естественный способ, которым организм пытается вылечить это заболевание. Он увеличивает выработку эритроцитов ( ретикулоцитоз ), поскольку ретикулоциты представляют собой незрелые эритроциты, которые все еще содержат митохондрии и поэтому могут производить АТФ посредством окислительного фосфорилирования . [14] Поэтому вариантом лечения в крайне тяжелых случаях является выполнение спленэктомии . Это не останавливает разрушение эритроцитов, но помогает увеличить количество ретикулоцитов в организме, поскольку большая часть гемолиза происходит , когда ретикулоциты оказываются в гипоксической среде селезенки. Это снижает тяжелую анемию и потребность в переливании крови. [8]
Митапиват был одобрен для медицинского применения в США в феврале 2022 года. [20]
Эпидемиология
[ редактировать ]Дефицит пируваткиназы встречается во всем мире, однако много случаев наблюдается в Северной Европе и Японии. Распространенность дефицита пируваткиназы составляет около 51 случая на миллион населения (по частоте генов ). [13] [21]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 266200
- ^ Jump up to: а б с д и «Клиническая картина дефицита пируваткиназы: история болезни и физическое обследование» . emedicine.medscape.com . Проверено 11 ноября 2015 г.
- ^ Jump up to: а б «Дефицит пируваткиназы» . Домашний справочник по генетике . 09.11.2015 . Проверено 11 ноября 2015 г.
- ^ Jump up to: а б с «Дефицит пируваткиназы: Медицинская энциклопедия MedlinePlus» . www.nlm.nih.gov . Проверено 11 ноября 2015 г.
- ^ «Дефицит пируваткиназы | Болезнь | Обзор | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Архивировано из оригинала 5 сентября 2015 г. Проверено 11 ноября 2015 г.
- ^ Jump up to: а б Галлахер, Патрик Г.; Глэйдер, Бертиль (01 мая 2016 г.). «Диагностика дефицита пируваткиназы». Детская кровь и рак . 63 (5): 771–772. дои : 10.1002/pbc.25922 . ISSN 1545-5017 . ПМИД 26836632 . S2CID 42964783 .
- ^ Jump up to: а б Гордон-Смит, ЕС (1974). «Дефицит пируваткиназы» . Журнал клинической патологии . с3-8 (1): 128–133. дои : 10.1136/jcp.27.suppl_8.128 . ПМЦ 1347209 . ПМИД 4536359 .
- ^ Jump up to: а б «Дефицит пируваткиназы: основы практики, предыстория, патофизиология» . 23 августа 2016 г.
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ др.], Рональд (2013). Основные принципы и практика гематологии (6-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс/Эльзевир. п. 703. ИСБН 9781455740413 .
- ^ Jump up to: а б Занелла, Альберто; Фермо, Элиза; Бьянки, Паола; Валентини, Джованна (1 июля 2005 г.). «Дефицит пируваткиназы эритроцитов: молекулярные и клинические аспекты» . Британский журнал гематологии . 130 (1): 11–25. дои : 10.1111/j.1365-2141.2005.05527.x . ISSN 1365-2141 . ПМИД 15982340 .
- ^ Jump up to: а б Кристенсен, Роберт Д.; Яиш, Хасан М.; Джонсон, Шарлотта Б.; Бьянки, Паола; Занелла, Альберто (октябрь 2011 г.). «Шесть детей с дефицитом пируваткиназы из одного маленького города: молекулярная характеристика гена PK-LR». Журнал педиатрии . 159 (4): 695–697. дои : 10.1016/j.jpeds.2011.05.043 . ПМИД 21784452 .
- ^ Jump up to: а б Занелла, А.; Бьянки, П.; Фермо, Э. (1 июня 2007 г.). «Дефицит пируваткиназы» . Гематологическая . 92 (6): 721–723. дои : 10.3324/гематол.11469 . ISSN 0390-6078 . ПМИД 17550841 .
- ^ Jump up to: а б с «Дефицит пируваткиназы. Информация о ПКД | Пациент» . Пациент . 19 августа 2011 года . Проверено 11 ноября 2015 г.
- ^ Jump up to: а б Вейк, Ричард ван; Солинге, Воутер В. ван (15 декабря 2005 г.). «Безэнергетические эритроциты теряются: нарушения ферментов эритроцитов при гликолизе» . Кровь . 106 (13): 4034–4042. дои : 10.1182/blood-2005-04-1622 . ISSN 0006-4971 . ПМИД 16051738 .
- ^ «Дефицит пируваткиназы: основы практики, предыстория, патофизиология» . 09.08.2018.
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ Гематология стала проще . АвторДом. 06 февраля 2013 г. п. 181. ИСБН 9781477246511 .
- ^ Якобаш, Гизела; Рапопорт, Сэмюэл М. (1 апреля 1996 г.). «Глава 3 Гемолитические анемии вследствие дефицита ферментов эритроцитов». Молекулярные аспекты медицины . 17 (2): 143–170. дои : 10.1016/0098-2997(96)88345-2 . ПМИД 8813716 .
- ^ Jump up to: а б Расстройства, Национальная организация редких заболеваний (1 января 2003 г.). Руководство NORD по редким заболеваниям . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 496. ИСБН 9780781730631 .
- ^ Дэйви, Патрик (01 февраля 2010 г.). Медицина вкратце . Джон Уайли и сыновья. п. 341. ИСБН 9781405186162 .
- ^ «Агиос объявляет об одобрении FDA Пирукинда (митапивата) в качестве первой терапии, модифицирующей заболевание при гемолитической анемии у взрослых с дефицитом пируваткиназы» (пресс-релиз). Агиос Фармасьютикалс. 17 февраля 2022 г. Проверено 19 февраля 2022 г. - через GlobeNewswire.
- ^ Бойтлер, Эрнест; Гелбарт, Терри (2000). «Оценка распространенности дефицита пируваткиназы по частоте генов среди белого населения» (PDF) . Кровь . 95 (11): 3585–3588. дои : 10.1182/blood.V95.11.3585 . ПМИД 10828047 . Архивировано из оригинала (PDF) 21 августа 2017 г. Проверено 25 ноября 2016 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Хоффман, Рональд; Бенц, Эдвард младший; Зильберштейн, Лесли Э.; Хеслоп, Хелен; Вайц, Джеффри; Анастази, Джон (12 февраля 2013 г.). Гематология: Диагностика и лечение . Elsevier Науки о здоровье. ISBN 978-1455776887 .
- Баронциан, Лучано (1994). «Пренатальная диагностика дефицита пируваткиназы» . Кровь . 84 (7): 2354–2356. дои : 10.1182/blood.V84.7.2354.2354 . ПМИД 7919353 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]