Врожденные нарушения обмена веществ
Врожденные нарушения обмена веществ образуют большой класс генетических заболеваний, связанных с врожденными нарушениями активности ферментов. [ 1 ] Большинство из них обусловлены дефектами отдельных генов , кодирующих ферменты , способствующие превращению одних веществ ( субстратов ) в другие ( продукты ). При большинстве заболеваний проблемы возникают из-за накопления веществ, которые являются токсичными или мешают нормальному функционированию, или из-за эффектов снижения способности синтезировать незаменимые соединения. Врожденные нарушения обмена веществ часто называют врожденными заболеваниями обмена веществ или наследственными нарушениями обмена веществ . [ 2 ] Другой термин, используемый для описания этих расстройств, — «энзимопатии». Этот термин был создан в результате изучения биодинамической энзимологии — науки, основанной на изучении ферментов и их продуктов. Наконец, врожденные нарушения метаболизма были впервые изучены британским врачом Арчибальдом Гарродом (1857–1936) в 1908 году. Он известен своей работой, ставшей прообразом гипотезы «один ген – один фермент» , основанной на его исследованиях природы и наследование алкаптонурии. Его основополагающий текст «Врожденные ошибки метаболизма » был опубликован в 1923 году. [ 3 ]
Классификация метаболических заболеваний
[ редактировать ]Традиционно наследственные метаболические заболевания классифицировали как нарушения углеводного обмена, обмена аминокислот , обмена органических кислот или лизосомальные болезни накопления . [ 4 ] В последние десятилетия были обнаружены сотни новых наследственных нарушений обмена веществ, и их категории получили широкое распространение. Ниже приведены некоторые основные классы врожденных заболеваний обмена веществ с яркими примерами каждого класса. [ 5 ]
- Нарушения углеводного обмена
- Нарушения аминокислот обмена
- Нарушение цикла мочевины или дефекты цикла мочевины
- Нарушения обмена органических кислот ( органические ацидурии )
- Нарушения окисления жирных кислот и митохондриального метаболизма.
- Нарушения порфиринов обмена
- Нарушения пуринового или пиримидинового обмена.
- Синдром Леша-Нихана
- Дефицит AMPD1 (MADD)
- Нарушения стероидов метаболизма
- Нарушения митохондрий функции
- Нарушения пероксисомальной функции
- Лизосомальные нарушения накопления
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Из-за огромного числа этих заболеваний серьезно пострадал широкий спектр систем, почти каждая «жалоба» к врачу может иметь врожденное заболевание обмена веществ в качестве возможной причины, особенно в детстве и подростковом возрасте. Ниже приведены примеры потенциальных проявлений, затрагивающих каждую из основных систем органов.
- Задержка роста , задержка роста, потеря веса.
- Неоднозначные гениталии , задержка полового созревания , преждевременное половое созревание.
- Задержка развития , судороги , деменция , энцефалопатия , инсульт.
- Глухота , слепота , болевая агнозия.
- Кожная сыпь , аномальная пигментация , отсутствие пигментации, чрезмерный рост волос , шишки и шишки.
- Стоматологические аномалии
- Иммунодефицит , низкое количество тромбоцитов , низкое количество эритроцитов , увеличение селезенки , увеличение лимфатических узлов.
- Многие формы рака
- Периодическая рвота , диарея , боли в животе.
- Чрезмерное мочеиспускание , почечная недостаточность , обезвоживание , отеки.
- Низкое кровяное давление , сердечная недостаточность , увеличение сердца , гипертония , инфаркт миокарда.
- Увеличение печени , желтуха , печеночная недостаточность.
- Необычные черты лица, врожденные пороки развития.
- Учащенное дыхание ( гипервентиляция ), дыхательная недостаточность.
- Аномальное поведение, депрессия , психоз.
- Боль в суставах, мышечная слабость, судороги
- Гипотиреоз , надпочечниковая недостаточность , гипогонадизм , сахарный диабет
Диагностика
[ редактировать ]Десятки врожденных метаболических заболеваний в настоящее время выявляются с помощью скрининговых тестов новорожденных, особенно расширенного тестирования с использованием масс-спектрометрии. [ 6 ] Технология на основе газовой хроматографии-масс-спектрометрии с интегрированной системой аналитики теперь позволяет проверять новорожденного на наличие генетических нарушений обмена веществ размером более 100 мм. Из-за разнообразия состояний множество различных диагностических тестов для скрининга используется . За аномальным результатом часто следует последующий «окончательный тест» для подтверждения предполагаемого диагноза.
Общие скрининговые тесты, использованные за последние шестьдесят лет:
- Тест на хлорид железа (обнаруживает аномальные метаболиты в моче)
- Нингидриновая бумажная хроматография (обнаруживает аномальные аминокислотные структуры)
- Тест Гатри (обнаруживает избыточное количество определенных аминокислот в крови). Пятно высохшей крови можно использовать для мультианалитного тестирования с использованием тандемной масс-спектрометрии (МС/МС). Это указывает на расстройство. Это должно быть дополнительно подтверждено ферментативными анализами, IEX-нингидрином, ГХ/МС или тестированием ДНК.
- Количественное измерение аминокислот в плазме и моче
- IEX- Нингидриновая после колоночной деривитизации жидкостная ионная хроматография (обнаруживает аномальные аминокислотные структуры и количественный анализ)
- мочи органических кислот Анализ методом газовой хроматографии-масс-спектрометрии
- в плазме ацилкарнитина Анализ методом масс-спектрометрии
- анализ мочи Пуриновый и пиримидиновый методом газовой хромато-масс-спектрометрии
Специфические диагностические тесты (или целенаправленный скрининг небольшого набора заболеваний):
- тканей Биопсия : печени , мышц , головного мозга , костного мозга.
- Биопсия кожи и культивирование фибробластов для тестирования специфических ферментов
- Специфическое тестирование ДНК
В обзоре 2015 года сообщалось, что даже при всех этих диагностических тестах бывают случаи, когда «биохимические тесты, секвенирование генов и ферментативные тесты не могут ни подтвердить, ни исключить ИЭМ, что приводит к необходимости полагаться на клиническое течение пациента». [ 7 ] Обзор 2021 года показал, что некоторые нейрометаболические расстройства сходятся в общих нейрохимических механизмах, которые мешают биологическим механизмам, которые также считаются центральными в патофизиологии и лечении СДВГ . Это подчеркивает важность тесного сотрудничества между службами здравоохранения во избежание клинического затмения . [ 8 ]
Уход
[ редактировать ]В середине 20-го века основным методом лечения некоторых аминокислотных нарушений было ограничение потребления белка, а все остальные меры лечения сводились к простому устранению осложнений. За последние двадцать лет новые лекарства, заместительная ферментная терапия, генная терапия и трансплантация органов стали доступными и полезными для лечения многих ранее неизлечимых заболеваний. Перечислены некоторые из наиболее распространенных или перспективных методов лечения:
- Диетические ограничения
- Например, снижение потребления белка остается основой лечения фенилкетонурии и других аминокислотных нарушений.
- Диетические добавки или замены
- Например, пероральный прием кукурузного крахмала несколько раз в день помогает предотвратить у людей с болезнями накопления гликогена серьезную гипогликемию .
- Лекарства
- Например, нитизинон предотвращает образование токсичных метаболитов у пациентов с тирозинемией I типа и обеспечивает нормальный рост и развитие в сочетании с низкобелковой диетой.
- Витамины
- Например, добавки тиамина полезны при нескольких типах заболеваний, вызывающих лактоацидоз .
- Промежуточные метаболиты, соединения или лекарства, которые облегчают или замедляют определенные метаболические пути.
- Диализ
- Замена фермента, например, кислая альфа-глюкозидаза при болезни Помпе
- Генная терапия
- костного мозга или органов Трансплантация
- Лечение симптомов и осложнений
- Пренатальная диагностика
Эпидемиология
[ редактировать ]В исследовании, проведенном в Британской Колумбии , общая частота врожденных нарушений метаболизма оценивалась в 40 на 100 000 живорождений или 1 на 2500 рождений. [ 9 ] в целом составляют более примерно 15% заболеваний, связанных с одним геном в популяции. [ 9 ] В то время как мексиканское исследование установило общую заболеваемость 3,4:1000 живых новорожденных и выявление носителей 6,8:1000 NBS. [ 10 ]
| Тип врожденной ошибки | Заболеваемость | |
|---|---|---|
| Заболевания, связанные с аминокислотами (например, ФКУ , тирозинемия ), органическими кислотами, первичный лактоацидоз, галактоземия или заболевание цикла мочевины |
24 на 100 000 рождений [ 9 ] | 1 из 4200 [ 9 ] |
| Лизосомальная болезнь накопления | 8 на 100 000 рождений [ 9 ] | 1 из 12 500 [ 9 ] |
| Пероксисомальное расстройство | ~ от 3 до 4 на 100 000 рождений [ 9 ] | ~1 из 30 000 [ 9 ] |
| дыхательной цепи Митохондриальные заболевания | ~3 на 100 000 рождений [ 9 ] | 1 из 33 000 [ 9 ] |
| Болезнь накопления гликогена | 2,3 на 100 000 рождений [ 9 ] | 1 из 43 000 [ 9 ] |
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Энциклопедия MedlinePlus : Врожденные нарушения метаболизма.
- ^ «Наследственные нарушения обмена веществ – Симптомы и причины» . Клиника Мэйо .
- ^ Гаррод, Арчибальд Э. (1923). Врожденные нарушения обмена веществ . OCLC 1159473729 . [ нужна страница ] [ нужен неосновной источник ]
- ^ Бартолоцци, Джорджо (2008). « Врожденные нарушения обмена веществ » (PDF) . Педиатрия: принципы и клиническая практика [ Педиатрия: принципы и клиническая практика ] (на итальянском языке). Эльзевир Срл. стр. 361–386. ISBN 978-88-214-3204-0 . OCLC 884592549 .
- ^ Сгирланзони, Анджело (2010). Лечение неврологических заболеваний . дои : 10.1007/978-88-470-1120-5 . ISBN 978-88-470-1119-9 .
- ^ Гердинк, РБ; Ниссен, ВМА; Бринкман, УАТХ (март 2001 г.). «Масс-спектрометрический критерий подтверждения спектров дочерних ионов, полученных при проточно-инжекционном анализе». Журнал хроматографии А. 910 (2): 291–300. дои : 10.1016/s0021-9673(00)01221-8 . ПМИД 11261724 .
- ^ Вернон, Хилари Дж. (1 августа 2015 г.). «Врожденные ошибки метаболизма: достижения в диагностике и терапии». JAMA Педиатрия . 169 (8): 778–782. doi : 10.1001/jamapediatrics.2015.0754 . ПМИД 26075348 .
- ^ Кэннон Хомаи С., Бароне Х., Клеппе Р., Бетари Н., Рейф А., Хаавик Дж. (2021). «Симптомы СДВГ при нейрометаболических заболеваниях: основные механизмы и клинические последствия» . Неврологические и биоповеденческие обзоры . 132 : 838–856. doi : 10.1016/j.neubiorev.2021.11.012 . ПМИД 34774900 . S2CID 243983688 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Эпплгарт, Дерек А.; Тун, Дженнифер Р.; Лоури, Р. Брайан (1 января 2000 г.). «Частота врожденных ошибок метаболизма в Британской Колумбии, 1969–1996». Педиатрия . 105 (1): е10. дои : 10.1542/peds.105.1.e10 . ПМИД 10617747 . S2CID 30266513 .
- ^ Наваррете-Мартинес, Хуана Инес; Лимон-Рохас, Ана Елена; Гайтан-Гарсия, Мария де Хесус; Рейна-Фигероа, Хесус; Вакида-Кусуноки, Гильермо; Дельгадо-Кальвилло, Массачусетс дель Росио; Канту-Рейна, Консуэло; Крус-Камино, Эктор; Сервантес-Барраган, Давид Эдуардо (май 2017 г.). «Скрининг новорожденных на шесть лизосомальных нарушений накопления в когорте мексиканских пациентов: трехлетние результаты программы скрининга в закрытой мексиканской системе здравоохранения». Молекулярная генетика и обмен веществ . 121 (1): 16–21. дои : 10.1016/j.ymgme.2017.03.001 . ПМИД 28302345 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Прайс, Николас С; Стивенс, Льюис (1996). энзимологии ( Основы на итальянском языке). А. Дельфино. ISBN 978-88-7287-100-3 . OCLC 879866185 .
- Маццукато, Фернандо; Джованьони, Андреа (2019). по традиционной рентгенографической технике, методологии и анатомии ( Руководство на итальянском языке). Маленький. ISBN 978-88-299-2959-7 . OCLC 1141547603 .
- Торричелли, П; Антонелли, Ф; Ферорелли, П; Борромео, я; Шевченко А; Лензи, С; Де Мартино, А. (март 2020 г.). «Пищевая добавка для перорального применения предотвращает потерю веса и уменьшает побочные эффекты у пациентов, проходящих химиотерапию при позднем раке легких». Аминокислоты . 52 (3): 445–451. дои : 10.1007/s00726-020-02822-7 . ПМИД 32034492 . S2CID 211053578 .