Системный первичный дефицит карнитина
| Системный первичный дефицит карнитина | |
|---|---|
| Другие имена | Дефицит карнитина, системный первичный ( CDSP ), [1] [2] Дефект поглощения карнитина ( CUD ), [1] Дефицит переносчика карнитина ( CTD ) [3] или системный дефицит карнитина ( SCD ) [2] |
 | |
| Карнитин | |
| Специальность | Эндокринология  |
Системный первичный дефицит карнитина ( SPCD ) [1] Это врожденная ошибка транспорта жирных кислот, вызванная дефектом транспортера, ответственного за перемещение карнитина через плазматическую мембрану . Карнитин является важной аминокислотой для метаболизма жирных кислот. [4] Когда карнитин не может транспортироваться в ткани, окисление жирных кислот нарушается, что приводит к различным симптомам, таким как хроническая мышечная слабость, кардиомиопатия , гипогликемия и дисфункция печени. Специфическим транспортером, участвующим в SPCD, является OCTN2, кодируемый геном SLC22A5, расположенным на хромосоме 5 . SPCD наследуется по аутосомно-рецессивному типу с мутировавшими аллелями , происходящими от обоих родителей.
Острым эпизодам, вызванным SPCD, часто предшествует метаболический стресс, такой как длительное голодание, инфекции или рвота. Кардиомиопатия может развиться при отсутствии острого эпизода и привести к смерти. SPCD приводит к увеличению экскреции карнитина с мочой и снижению его уровня в плазме . В большинстве мест, где проводится расширенный скрининг новорожденных , SPCD можно выявить и начать лечение вскоре после рождения. Лечение высокими дозами карнитина эффективно, но его необходимо строго поддерживать на протяжении всей жизни.
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Клиническая картина больных с SPCD может быть очень разнообразной: от бессимптомных до летальных сердечных проявлений. [5] Сообщалось о ранних случаях с нарушением функции печени, мышечными проявлениями (слабость и недоразвитие), гипокетотической гипогликемией , кардиомегалией, кардиомиопатией и выраженным дефицитом карнитина в плазме и тканях в сочетании с повышенным выведением с мочой. [5] Пациенты, у которых клинически проявляется SPCD, делятся на две категории: метаболические проявления с гипогликемией и сердечные проявления, характеризующиеся кардиомиопатией . Мышечная слабость может наблюдаться при любом проявлении. [6]
В странах с расширенным скринингом новорожденных SPCD можно выявить вскоре после рождения. у больных младенцев наблюдаются низкие уровни свободного карнитина и всех других видов ацилкарнитина По данным тандемной масс-спектрометрии . [6] Не все дети с низким содержанием свободного карнитина страдают от SPCD. У некоторых может быть дефицит карнитина вследствие другого метаболического состояния или из-за дефицита карнитина у матери. Надлежащее наблюдение за результатами скрининга новорожденных на низкий уровень свободного карнитина включает исследование матери, чтобы определить, является ли ее дефицит карнитина следствием SPCD или вторичным по отношению к метаболическому заболеванию или диете. [7] Случаи SPCD у матерей выявляются чаще, чем ожидалось, часто у женщин, не имеющих симптомов. [6] [8] У некоторых матерей в ходе скрининга новорожденных также была выявлена кардиомиопатия, которая ранее не была диагностирована. [9] Выявление и лечение этих бессимптомных лиц все еще находится в разработке, поскольку неясно, требуют ли они того же уровня вмешательства, что и пациенты, у которых выявлено SPCD в раннем возрасте на основании клинической картины. [6]
Генетика
[ редактировать ]SPCD является аутосомно-рецессивным заболеванием, что означает, что мутировавший аллель должен быть унаследован от каждого родителя, чтобы человек мог пострадать. [5] Ген, ответственный за транспортер карнитина OCTN2, — SLC22A5 , расположенный в 5q31.1-32 . SLC22A5 регулируется рецептором альфа, активируемым пролифератором пероксисомы . Транспортер OCTN2 расположен в апикальной мембране клеток почечных канальцев, где он играет роль в канальцевой реабсорбции. [6]
Дефектный OCTN2 не способен повторно захватывать карнитин до его выделения с мочой, что приводит к характерным биохимическим результатам: значительному повышению уровня карнитина в моче и значительному снижению уровня карнитина в плазме. [5] Снижение уровня карнитина в плазме ингибирует окисление жирных кислот во время чрезмерной потребности в энергии. Карнитин необходим для транспортировки длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии , где они могут расщепляться с образованием ацетил-КоА. Люди с SPCD не могут производить кетоновые тела в качестве энергии из-за прерывания окисления жирных кислот. [6] Хотя SPCD является аутосомно-рецессивным заболеванием, было показано, что гетерозиготы подвергаются повышенному риску развития доброкачественной кардиомиопатии по сравнению с людьми дикого типа. [5]
Диагностика
[ редактировать ]Первым подозрением на SPCD у пациента с неспецифической картиной является крайне низкий уровень карнитина в плазме. В сочетании с повышенной концентрацией карнитина в моче подозрение на SPCD часто может быть подтверждено либо молекулярным тестированием, либо функциональными исследованиями, оценивающими поглощение карнитина в культивируемых фибробластах . [6]
Уход
[ редактировать ]Выявление пациентов с предсимптомной стадией посредством скрининга новорожденных позволило раннее вмешательство и лечение. Лечение SPCD включает прием высоких доз карнитина , который необходимо продолжать на протяжении всей жизни. [6] У людей, которых выявляют и лечат при рождении, наблюдаются очень хорошие результаты, включая профилактику кардиомиопатии. [5] Матерям, у которых диагноз выявлен после положительного результата скрининга новорожденных, но у которых в остальном нет симптомов, обычно также предлагают прием добавок с карнитином. Долгосрочные результаты у бессимптомных взрослых с SPCD неизвестны, но обнаружение матерей с невыявленной кардиомиопатией и SPCD повысило вероятность того, что выявление и лечение могут предотвратить проявления, возникающие во взрослом возрасте. [6] [9]
Заболеваемость
[ редактировать ], во всем мире SPCD наиболее распространен на Фарерских островах , где по крайней мере один из каждых 1000 жителей Фарерских островов страдает этим расстройством. По данным Министерства здравоохранения Фарерских островов [10] Ученые полагают, что около 10% населения Фарерских островов являются носителями вариантов, вызывающих SPCD. [11] Эти люди не больны, но могут иметь более низкое количество карнитина в крови, чем неносители. Первому фарерскому пациенту был поставлен диагноз SPCD в 1995 году. [10] и с тех пор несколько молодых людей и детей на Фарерских островах умерли от остановки сердца из-за SPCD. [12] Добавление SPCD к группам скрининга новорожденных позволило лучше понять распространенность этого расстройства во всем мире. На Тайване заболеваемость SPCD у новорожденных оценивалась примерно в 1:67 000, тогда как случаи у матерей выявлялись с более высокой частотой - примерно 1:33 000. [9] Повышенная заболеваемость SPCD у матерей по сравнению с новорожденными до конца не изучена. [6] По оценкам SPCD в Японии, аналогичная заболеваемость составляет 1:40 000. [5]
История
[ редактировать ]Дефицит карнитина широко изучался, хотя чаще всего он является вторичным признаком других метаболических состояний. [5] Первый случай SPCD был зарегистрирован в 1980-х годах у ребенка с гипокетотической гипогликемией натощак, которая разрешилась после лечения добавками карнитина. В более поздних случаях сообщалось о кардиомиопатии и мышечной слабости. Скрининг новорожденных расширил потенциальные фенотипы, связанные с SPCD, включив в него взрослых, у которых в противном случае не было бы симптомов. [6]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с Системный первичный дефицит карнитина Orphanet
- ^ Перейти обратно: а б Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): 212140
- ^ Дефицит транспортера карнитина - neonscreenscreening.info
- ^ Активация и транспортировка жирных кислот для метаболизма с помощью карнитинового челнока.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час «# 212140; Дефицит карнитина, системный первичный; SPCD» . Университет Джонса Хопкинса . Проверено 3 июня 2012 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Стэнли, Чарльз А.; Беннетт, Майкл Дж.; Лонго, Николо (2004). «Дефект транспорта карнитина в плазматической мембране». В Скривере, CW; Боде, Алабама; Слай, WS; и др. (ред.). Метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний (8-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу Хилл.
- ^ «Низкий уровень свободного карнитина C0» (PDF) . Американский колледж медицинской генетики . Проверено 3 июня 2012 г.
- ^ Моррис, Эндрю AM; Шпикеркоттер, Юте (2012). «Нарушения митохондриального окисления жирных кислот и связанные с ним метаболические пути». В Содубре, Жан-Мари; ван ден Берге, Жорж; Уолтер, Джон Х. (ред.). Врожденные метаболические заболевания: диагностика и лечение (5-е изд.). Нью-Йорк: Спрингер. стр. 201–216. ISBN 978-3-642-15719-6 .
- ^ Перейти обратно: а б с Ли, Северная Каролина; Тан, Нидерланды; Чиен, Ю.Х.; Чен, Калифорния; Лин, С.Дж.; Чиу, ПК; Хуанг, AC; Хву, WL (2010). «Диагностика новорожденных и матерей с дефектами усвоения карнитина посредством скрининга новорожденных». Молекулярная генетика и обмен веществ . 100 (1): 46–50. дои : 10.1016/j.ymgme.2009.12.015 . ПМИД 20074989 .
- ^ Перейти обратно: а б «Министерство здравоохранения Фарерских островов - Информация о дефиците транспорта карнитина» . Архивировано из оригинала 22 февраля 2014 года.
- ^ Dr.dk - Опасные для жизни заболевания атакуют Фарерские острова - Тине Мария Борресё, 17 мая 2010 г.
- ^ Лунд, AM; Йоэнсен, Ф.; Хугард, DM; Дженсен, ЛК; Кристенсен, Э.; Кристенсен, М.; Норгаард-Петерсен, Б.; Шварц, М.; Сковби, Ф. (2007). «Недостаточность транспортера карнитина и голокарбоксилазы-синтетазы на Фарерских островах». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 30 (3): 341–349. дои : 10.1007/s10545-007-0527-9 . ПМИД 17417720 . S2CID 2162939 .