Дефицит трансальдолазы
| Дефицит трансальдолазы | |
|---|---|
 | |
| Строение фермента Транальдолаза. [1] [2] |
Дефицит трансальдолазы – это заболевание, характеризующееся аномально низким уровнем фермента трансальдолазы . Это метаболический фермент, участвующий в пентозофосфатном пути . Это вызвано мутацией гена трансальдолазы (TALDO1). Впервые он был описан Верховеном и др. в 2001 году. [3]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Ведущими симптомами дефицита трансальдолазы являются коагулопатия , тромбоцитопения , гепатоспленомегалия , фиброз печени и дисморфические проявления. [4] Дисморфические черты могут включать антимонголоидный наклон , низко посаженные уши и слабость кожи . [5] У людей, страдающих этим заболеванием, наблюдается аномальная концентрация полиолов в моче и других жидкостях организма, что можно определить по отклонениям функциональных тестов печени. [4] [5]
При дефиците трансальдолазы происходит накопление седогептулозо-7-фосфата (в крови он увеличивается в 6-7 раз по сравнению с нормой), что уменьшает превращение рибозо-5-фосфата в глюкозо-6-фосфат . [6] [7] Эта реакция важна для высвобождения НАДФН. Восстановленный глутатион необходим для регуляции проницаемости митохондриальных мембран и зависит от НАДФН, образующегося по пентозофосфатному пути, который регенерируется из окисленного глутатиона. [8] Трансальдолаза играет важную роль в мужской фертильности; это связано с тем, что он поддерживает трансмембранный потенциал митохондрий и его роль в высвобождении НАДФН. Следовательно, дефицит трансальдолазы снижает подвижность сперматозоидов и снижает мужскую фертильность. [7]
Цирроз печени связан с повышенным апоптозом гепатоцитов, а трансальдолаза является регулятором обработки сигналов апоптоза, поэтому дефицит трансальдолазы может привести к циррозу печени. [8]
Причины
[ редактировать ]
TALDO1 либо мутирует путем делеции остатка Ser171, либо замены Arg192 на His или Cys, что изменяет образование белка. [10] Удаление Ser171 приводит к инактивации и опосредованной протеасомами деградации TALDO1. [11]
Это показывает пентозофосфатный путь у людей с трансальдолазой, катализирующей следующую реакцию: [9]
D-глицеральдегид-3-фосфат + D- седогептулозо-7-фосфат <=> D- фруктозо-6-фосфат + D-эритроза-4-фосфат
Диагностика
[ редактировать ]Существует два разных метода диагностики дефицита трансальдолазы.
Метаболитный анализ
[ редактировать ]Анализ аутозигом и биохимические оценки сахара и полиолов в моче могут использоваться для диагностики дефицита трансальдолазы. [12] Двумя конкретными методами измерения содержания сахара и полиолов в моче являются жидкостная хроматография, тандемная масс-спектрометрия и газовая хроматография с пламенно-ионизационным обнаружением. [5]
Мутационный анализ
[ редактировать ]Анализ прямой последовательности геномной ДНК из крови можно использовать для проведения анализа мутаций гена TALDO1, ответственного за фермент трансальдолазу . [5]
Уход
[ редактировать ]В настоящее время лечения дефицита трансальдолазы не существует. [13]
В настоящее время проводятся исследования по поиску методов лечения дефицита трансальдолазы. В исследовании, проведенном в 2009 году, перорально вводимый N-ацетилцистеин мышам с дефицитом трансальдолазы предотвращал симптомы, связанные с заболеванием. [14] N-ацетилцистеин является предшественником восстановленного глутатиона, уровень которого снижается у пациентов с дефицитом трансальдолазы. [8] [14]
Эпидемиология
[ редактировать ]Дефицит трансальдолазы признан редким наследственным плейотропным метаболическим расстройством, впервые выявленным и описанным в 2001 году и носящим аутосомно-рецессивный характер. [15] [4] [12] Отмечено всего несколько случаев: по состоянию на 2012 год это заболевание выявлено у 9 больных и у одного плода. [4]
См. также
[ редактировать ]Врожденная ошибка обмена веществ
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Торелл С., Гергели П., Банки К., Перл А., Шнайдер Г. (июнь 2000 г.). «Трехмерная структура трансальдолазы человека». ФЭБС Летт . 475 (3): 205–8. дои : 10.1016/s0014-5793(00)01658-6 . ПМИД 10869557 . S2CID 33590067 .
- ^ Изображения молекулярной графики были созданы с использованием пакета UCSF Chimera из Ресурса биокомпьютеров, визуализации и информатики Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Петтерсен Э.Ф., Годдард Т.Д., Хуанг CC, Коуч Г.С., Гринблатт Д.М., Мэн Э.К., Феррин Т.Е. (октябрь 2004 г.). «UCSF Chimera – система визуализации для поисковых исследований и анализа». J Comput Chem . 25 (13): 1605–12. дои : 10.1002/jcc.20084 . ПМИД 15264254 . S2CID 8747218 .
- ^ Верховен Н.М., Хак Дж.Х., Роос Б. и др. (май 2001 г.). «Дефицит трансальдолазы: цирроз печени, связанный с новой врожденной ошибкой пентозофосфатного пути» . Являюсь. Дж. Хум. Жене . 68 (5): 1086–92. дои : 10.1086/320108 . ПМК 1226089 . ПМИД 11283793 .
- ^ Jump up to: а б с д Леффен Ю.Г., Бибайк Н., Вамелинк М.М., Якобс С., Малдер М.Ф., Тылки-Шиманьска А., Фунг К.В., Валаяннопулос В., Бёкенкамп А. (август 2012 г.). «Нефрологические нарушения у больных с дефицитом трансальдолазы» . Трансплантация нефрола . 27 (8): 3224–7. дои : 10.1093/ndt/gfs061 . ПМИД 22510381 .
- ^ Jump up to: а б с д Баласубраманиам С., Вамелинк М.М., Нгу Л.Х., Талиб А., Саломонс Г.С., Джейкобс К., Кенг В.Т. (январь 2011 г.). «Новые гетерозиготные мутации в гене TALDO1, вызывающие дефицит трансальдолазы и раннюю детскую печеночную недостаточность» . J Pediatr Gastroenterol Nutr . 52 (1): 113–6. дои : 10.1097/MPG.0b013e3181f50388 . ПМИД 21119539 . S2CID 7342726 .
- ^ Вас Г, Конкрит К, Амидон В, Цянь Ю, Банки К, Перл А (апрель 2006 г.). «Исследование дефицита трансальдолазы в образцах мочи методом капиллярной ЖХ-МС/МС» . J Масс-спектр . 41 (4): 463–9. Бибкод : 2006JMSp...41..463V . дои : 10.1002/jms.1004 . ПМК 3127395 . ПМИД 16470722 .
- ^ Jump up to: а б Перл А., Цянь Ю., Чохан К.Р., Ширли Ч.Р., Амидон В., Банерджи С., Миддлтон Ф.А., Конкрит К.Л., Барча М., Гончоров Н., Суарес С.С., Банки К. (октябрь 2006 г.). «Трансальдолаза необходима для поддержания трансмембранного потенциала митохондрий и фертильности сперматозоидов» . Proc Natl Acad Sci США . 103 (40): 14813–8. Бибкод : 2006PNAS..10314813P . дои : 10.1073/pnas.0602678103 . ПМК 1595434 . ПМИД 17003133 .
- ^ Jump up to: а б с Перл А (июнь 2007 г.). «Патогенез дефицита трансальдолазы» . ИУБМБ Жизнь . 59 (6): 365–73. дои : 10.1080/15216540701387188 . ПМИД 17613166 .
- ^ Jump up to: а б Ромеро П.; Вагг Дж.; Зеленый МЛ; Кайзер Д.; Крумменакер М.; Карп П.Д. (2004). «Вычислительное предсказание метаболических путей человека на основе полного генома человека» . Геномная биология . 6 (1): 1–17. дои : 10.1186/gb-2004-6-1-r2 . ПМК 549063 . ПМИД 15642094 .
- ^ Самланд А.К., Шпренгер Г.А. (июль 2009 г.). «Трансальдолаза: от биохимии к болезням человека». Int J Biochem Cell Biol . 41 (7): 1482–94. doi : 10.1016/j.biocel.2009.02.001 . ПМИД 19401148 .
- ^ Вамелинк М.М., Стрейс Е.А., Якобс К. (декабрь 2008 г.). «Биохимия, метаболизм и наследственные дефекты пентозофосфатного пути: обзор» . J Наследовать Metab Dis . 31 (6): 703–17. дои : 10.1007/s10545-008-1015-6 . ПМИД 18987987 . S2CID 30263176 .
- ^ Jump up to: а б Джассим Н., Альгайхаб М., Аль Салех С., Альфадель М., Вамелинк М.М., Эйяид В. (2013). «Легочные проявления у пациента с дефицитом трансальдолазы». Отчеты JIMD — Том 12 . Том. 12. С. 47–50. дои : 10.1007/8904_2013_243 . ISBN 978-3-319-03460-7 . ПМЦ 3897798 . ПМИД 23846909 .
{{cite book}}:|journal=игнорируется ( помогите ) - ^ Вамелинк М.М., Стрейс Э.А., Саломонс Г.С., Фаулер Д., Джейкобс К., Клейтон П.Т. (июнь 2008 г.). «Дефицит трансальдолазы у двухлетнего мальчика с циррозом печени». Мол Генет Метаб . 94 (2): 255–8. дои : 10.1016/j.ymgme.2008.01.011 . ПМИД 18331807 .
- ^ Jump up to: а б Хаттинг М.; Траутвейн К.; Куберо Ф.Дж. (2009). «Дефицит ТАЛ, все дороги ведут к окислительному стрессу?» . Гепатология . 50 (3): 979–981. дои : 10.1002/hep.23227 . ПМИД 19714731 .
- ^ Эйяид В., Аль Харби Т., Анази С., Вамелинк М.М., Джейкобс С., Аль Саламма М., Аль Балви М., Альфадель М., Алькурая Ф.С. (ноябрь 2013 г.). «Дефицит трансальдолазы: сообщение о 12 новых случаях и дальнейшее определение фенотипа». J Наследовать Metab Dis . 36 (6): 997–1004. дои : 10.1007/s10545-012-9577-8 . ПМИД 23315216 . S2CID 25110878 .