Синдром Кернса-Сейра
| Синдром Кернса-Сейра | |
|---|---|
| Другие имена | Окулокраниосоматическое расстройство или окулокраниономатическое нервно-мышечное расстройство с рваными красными волокнами. |
| Специальность | Офтальмология  |
Синдром Кернса-Сейра ( КСС), окулокраниосоматическое расстройство или окулокраниономатическое нервно-мышечное расстройство с рваными красными волокнами — это митохондриальная миопатия с типичным началом в возрасте до 20 лет. СКС — более тяжелый синдромальный вариант хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (сокращенно CPEO) — синдрома, характеризующегося изолированным поражением мышц, контролирующих движение века (леватора век, круговой мышцы глаза) и глаза (экстраокулярных мышц). Это приводит к птозу и офтальмоплегии соответственно. СКС включает в себя сочетание уже описанного CPEO, а также пигментной ретинопатии обоих глаз и нарушений сердечной проводимости . Другие симптомы могут включать мозжечковую атаксию , слабость проксимальных мышц, глухоту , сахарный диабет , дефицит гормона роста , гипопаратиреоз и другие эндокринопатии . [ 1 ] При обоих этих заболеваниях поражение мышц может начинаться односторонне, но всегда перерастает в двусторонний дефицит и течение прогрессирующее. Это обсуждение ограничивается конкретно более серьезным и системным вариантом.
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Лица с KSS первоначально проявляются так же, как и люди с типичным CPEO. Начало заболевания приходится на первое и второе десятилетия жизни. [ нужна ссылка ]
Первым симптомом этого заболевания является односторонний птоз или затруднение открывания век, которое постепенно переходит в двусторонний птоз. По мере усугубления птоза человек обычно вытягивает шею, приподнимая подбородок, пытаясь предотвратить перекрытие веками зрительной оси. Наряду с коварным развитием птоза, движения глаз со временем становятся ограниченными, заставляя человека больше полагаться на повороты головы из стороны в сторону или вверх и вниз, чтобы рассмотреть объекты в периферийном поле зрения . [ нужна ссылка ]
Митохондриальная ретинопатия
[ редактировать ]
Кернс и Сэйр описали пациентов с «пигментной дегенерацией» при глазной хирургии, нарушениями ночного зрения и некоторыми гистологическими сходствами, но также и клиническими различиями с пигментным ретинитом. [ 2 ] Впоследствии фенотип сетчатки при ССК был описан как пигментный ретинит, атипичный пигментный ретинит, тапеторетинальная дегенерация, ретинопатия типа «соль и перец» и пигментная ретинопатия. Однако, поскольку клиническая характеристика не всегда была исчерпывающей, термин «митохондриальная ретинопатия» кажется наиболее точным, а диагноз РП мог быть неточным. [ 3 ] У пациентов с СКС обнаруживаются широко распространенные гранулярные пигментные изменения в задней части глазного дна , которые соответствуют зернистым рисункам при аутофлюоресцентной визуализации глазного дна. Сопутствующие изменения при оптической когерентной томографии (ОКТ) включают изменения отражательной способности преимущественно на уровне эллипсоида и междигитальной зоны, а также увеличение расстояния между эллипсоидной полосой и пигментным эпителием сетчатки . [ 3 ] Куриная слепота может наблюдаться у пациентов с ССК. Потеря остроты зрения обычно легкая и встречается только у 40–50% пациентов. [ 4 ]
Нарушения сердечной проводимости
[ редактировать ]Чаще всего они возникают спустя годы после развития птоза и офтальмоплегии. [ 4 ] Атриовентрикулярная (сокращенно «АВ») блокада является наиболее частым нарушением сердечной проводимости. Это часто прогрессирует до атриовентрикулярной блокады третьей степени , которая представляет собой полную блокировку электрической проводимости от предсердия к желудочку. Симптомы блокады сердца включают обморок , непереносимость физической нагрузки и брадикардию . [ нужна ссылка ]
Церебральный дефицит фолиевой кислоты
[ редактировать ]У пациентов Кернса-Сейра постоянно обнаруживается церебральный дефицит фолиевой кислоты - синдром, при котором уровни 5-MTHF снижаются в спинномозговой жидкости , несмотря на то, что их уровень в сыворотке нормальный. [ 5 ] Лечение фолиниевой кислотой может в некоторых случаях облегчить сопутствующие симптомы и частично скорректировать сопутствующие нарушения головного мозга, особенно если оно начато на ранних стадиях заболевания. [ 6 ] Предполагаемой причиной церебрального дефицита фолатов при синдроме Кернса-Сейра является нарушение работы механизмов сосудистого сплетения , ответственных за переход фолатов из сыворотки в спинномозговую жидкость. [ 7 ]
Причина и распространенность
[ редактировать ]Как охарактеризовано в оригинальной публикации Кернса в 1965 году и в более поздних публикациях, противоречивыми особенностями ССК, которые могут возникнуть, являются слабость мышц лица, глотки, туловища и конечностей, потеря слуха , маленький рост, электроэнцефалографические изменения, мозжечковая атаксия и повышенный уровень спинномозговой жидкости. белок. [ 8 ]
Синдром Кернса-Сейра в большинстве случаев возникает спонтанно. Было показано, что в некоторых случаях он наследуется по митохондриальному, аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу наследования. Пристрастий к расе или полу нет, а также неизвестных факторов риска. По состоянию на 1992 г. в опубликованной литературе было зарегистрировано только 226 случаев. [ 9 ] Хотя НИЗ и другие исследования оценивают частоту возникновения заболевания в популяции в 1–3, а в некоторых случаях и в 9 случаев на 100 000 человек, неспособность направить его в специализированные центры и распознать симптомы заболевания является обычным явлением. [ 9 ]
Генетика
[ редактировать ]ССК является результатом делеций митохондриальной ДНК (мтДНК), которые вызывают определенное сочетание медицинских признаков и симптомов. мтДНК передается исключительно из материнской яйцеклетки. [ 10 ] Митохондриальная ДНК состоит из 37 генов, обнаруженных в одной кольцевой хромосоме 16 569 пар оснований длиной . Среди них 13 генов кодируют белки цепи переноса электронов (сокращенно «ETC»), 22 — кодируют транспортную РНК (тРНК), а два — большую и малую субъединицы, образующие рибосомальную РНК (рРНК). 13 белков, участвующих в ЭТС митохондрии, необходимы для окислительного фосфорилирования . Мутации в этих белках приводят к нарушению производства энергии митохондриями. Этот дефицит клеточной энергии наиболее легко проявляется в тканях, которые в значительной степени зависят от аэробного метаболизма, таких как мозг, скелетные и сердечные мышцы, органы чувств и почки. Это один из факторов, участвующих в проявлении митохондриальных заболеваний. [ нужна ссылка ]
Помимо размера и местоположения мутации, на проявление митохондриального заболевания влияют и другие факторы. Митохондрии реплицируются при каждом делении клеток во время беременности и на протяжении всей жизни. Поскольку при этих заболеваниях мутация при митохондриальном заболевании чаще всего возникает на ранних стадиях беременности, дефектными являются только те митохондрии в мутированной линии. Это приводит к неравномерному распределению дисфункциональных митохондрий внутри каждой клетки и между различными тканями организма. Это описывает термин гетероплазматический , который характерен для митохондриальных заболеваний, включая ССК. Распределение мутировавшей мтДНК в каждой клетке, ткани и органе зависит от того, когда и где происходит мутация. [ 11 ] Это может объяснить, почему два пациента с одинаковой мутацией в мтДНК могут иметь совершенно разные фенотипы и, в свою очередь, разные синдромы. Публикация Фишеля-Годсиана и др. в 1992 году. выявили одну и ту же делецию 4977 п.н. в мтДНК у двух пациентов с двумя совершенно разными заболеваниями. У одного из пациентов был характерный СКС, в то время как у другого пациента было совсем другое заболевание, известное как синдром Пирсона поджелудочной железы . [ 12 ] Ситуация усложняется тем, что в некоторых случаях синдром Пирсона в более позднем возрасте прогрессирует в ССК. [ 13 ]
Более поздние исследования пришли к выводу, что дупликации мтДНК также могут играть значительную роль в определении того, какой фенотип присутствует. Дупликации мтДНК, по-видимому, характерны для всех случаев СКС и синдрома Пирсона, тогда как при СПЭО они отсутствуют. [ 13 ] [ 14 ]
Делеции мтДНК в KSS различаются по размеру (1,3–8 т.п.н.), а также по положению в митохондриальном геноме . Самая распространенная делеция имеет размер 4,9 КБ и простирается от позиции 8469 до позиции 13147 в геноме . Эта делеция присутствует примерно у ⅓ людей с ССК. [ 15 ]
Диагностика
[ редактировать ]
нейроофтальмолог . Диагностикой и лечением ССК обычно занимается Человека следует подозревать в наличии ССК на основании результатов клинического обследования. Подозрение на миопатию должно быть повышено у пациентов, у которых офтальмоплегия не соответствует определенному набору параличов черепных нервов ( паралич глазодвигательного нерва , паралич четвертого нерва , паралич шестого нерва ). Первоначально часто проводятся визуализирующие исследования, чтобы исключить более распространенные патологии. Диагноз может быть подтвержден биопсией мышц и дополнен ПЦР- определением мутаций мтДНК. [ нужна ссылка ]
Результаты биопсии
[ редактировать ]Нет необходимости проводить биопсию глазной мышцы для выявления гистопатологических отклонений. Поперечное сечение мышечных волокон, окрашенных трихромным красителем Гёмори, просматривают с помощью световой микроскопии . В мышечных волокнах, содержащих большое количество мутировавших митохондрий, наблюдается более высокая концентрация митохондрий. Это придает этим волокнам более темный красный цвет, в результате чего общий вид биопсии описывается как « рваные красные волокна ». Аномалии также могут быть продемонстрированы в образцах мышечной биопсии с использованием других гистохимических исследований, таких как окрашивание митохондриальных ферментов, электронная микроскопия, биохимические анализы. мышечной ткани (т.е. активности ферментов цепи переноса электронов) и путем анализа мышечной митохондриальной ДНК». [ 16 ]
Лабораторные исследования
[ редактировать ]в крови Уровни лактата и пирувата обычно повышаются в результате усиления анаэробного метаболизма и снижения соотношения АТФ : АДФ . Анализ спинномозговой жидкости показывает повышенный уровень белка, обычно >100 мг/дл, а также повышенный уровень лактата. [ 9 ]
Управление
[ редактировать ]В настоящее время радикального лечения СКС не существует. Поскольку это редкое заболевание, имеются лишь сообщения о случаях лечения с очень небольшим количеством данных, подтверждающих их эффективность. Сообщалось о нескольких многообещающих открытиях, которые могут способствовать открытию новых методов лечения при дальнейших исследованиях. Клетки-сателлиты отвечают за регенерацию мышечных волокон. Было отмечено, что мутантная мтДНК встречается редко или не обнаруживается в сателлитных клетках, культивируемых у пациентов с ССК. Шубридж и др. (1997) задали вопрос, можно ли восстановить мтДНК дикого типа в мышечной ткани, стимулируя регенерацию мышц. В вышеупомянутом исследовании регенерирующие мышечные волокна были отобраны из исходного места биопсии, и было обнаружено, что они были по существу гомоплазматическими для мтДНК дикого типа. [ 11 ] Возможно, с появлением в будущем методов стимуляции регенерации мышечных клеток и пролиферации сателлитных клеток функциональный статус пациентов с ССК можно будет значительно улучшить. [ нужна ссылка ]
В одном исследовании описывался пациент с СКС, у которого были снижены уровни коэнзима Q 10 в сыворотке крови . Прием 60–120 мг коэнзима Q 10 в течение трех месяцев приводил к нормализации уровней лактата и пирувата , улучшению ранее диагностированной АВ-блокады первой степени и улучшению движений глаз. [ 17 ]
Скрининговая ЭКГ рекомендуется всем пациентам с СПЭО. При СКС имплантацию кардиостимулятора рекомендуется проводить после развития значительных нарушений проводимости, даже у бессимптомных пациентов. [ 18 ]
Необходимо провести скрининг эндокринологических нарушений, включая измерение уровня глюкозы в сыворотке , функциональные тесты щитовидной железы , уровни кальция и магния, а также электролитов уровни в сыворотке. Гиперальдостеронизм наблюдается у 3% пациентов с ССК. [ 19 ]
В декабре 2022 года исследователи сообщили об исследовании с скромными результатами у пяти пациентов, страдающих синдромом Пирсона или синдромом Кернса-Сейра. [ 20 ] [ 21 ]
История
[ редактировать ]Триада CPEO, двусторонней пигментной ретинопатии и нарушений сердечной проводимости была впервые описана в истории болезни двух пациентов в 1958 году Томасом П. Кернсом (1922–2011), доктором медицины, и Джорджем Помроем Сейром (1911–1992), доктором медицины. . [ 22 ] Второй случай был опубликован в 1960 году Ягером и соавторами, сообщившими об этих симптомах у 13-летнего мальчика. [ 23 ] Ранее были опубликованы случаи внезапной смерти пациентов с СПЭО, иногда документированные как от сердечной аритмии. В других случаях отмечалась своеобразная пигментация сетчатки, но ни в одной из этих публикаций не было документально подтверждено, что эти три патологии протекают вместе как генетический синдром. [ 24 ] Кернс опубликовал в 1965 году определяющий случай, описывающий девять несвязанных случаев с этой триадой. [ 24 ] В 1988 году была впервые установлена связь между СКС и масштабными делециями мышечной митохондриальной ДНК (сокращенно мтДНК). [ 25 ] [ 26 ] С момента этого открытия многочисленные делеции в митохондриальной ДНК были связаны с развитием KSS. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Харви, JN; Барнетт, Д. (июль 1992 г.). «Эндокринная дисфункция при синдроме Кернса-Сейра». Клиническая эндокринология . 37 (1): 97–104. дои : 10.1111/j.1365-2265.1992.tb02289.x . ПМИД 1424198 . S2CID 24560049 .
- ^ КЕРНС Т.П.; САЙР ГП (1958). «Пигментный ретинит, внешняя офтальмоплегия и необычный синдром полной блокады сердца с гистологическим исследованием в одном из двух случаев» . Архив офтальмологии АМА . 60 (2): 280–289. doi : 10.1001/archopht.1958.00940080296016 . ПМИД 13558799 .
- ^ Jump up to: а б Биртель, Джон; фон Ланденберг, Кристина; Глим, Мартин; Глим, Карла; Рейманн, Йенс; Кунц, Вольфрам С.; Херрманн, Филипп; Бетц, Кристиан; Касвелл, Ричард; Несбитт, Виктория; Корнблюм, Корнелия; Шарбель Исса, Питер (2022). «Митохондриальная ретинопатия» . Офтальмология сетчатки . 6 (1): 65–79. дои : 10.1016/j.oret.2021.02.017 . ПМИД 34257060 . S2CID 235822866 .
- ^ Jump up to: а б Миллер, Нил Р.; Ньюман, Нэнси Дж., ред. (2007). Клиническая нейроофтальмология Уолша и Хойта: основы . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 9780781763790 .
- ^ Гарсиа-Касорла, А.; Квадрос, EV; Насименто, А.; Гарсия-Сильва, Монтана; Брионес, П.; Монтойя, Дж.; Ормазабаль, А.; Артуч Р.; Секейра, JM; Блау, Н.; Аренас, Дж.; Пинеда, М.; Рамаекерс, В.Т. (2008). «Митохондриальные заболевания, связанные с дефицитом церебральной фолиевой кислоты». Неврология . 70 (16): 1360–1362. дои : 10.1212/01.wnl.0000309223.98616.e4 . ПМИД 18413591 . S2CID 44622892 .
- ^ Кихада-Фрайле, Пилар; о'Каллаган, вторник; Мартин-Эрнандес, Елена; Монтеро, Ракель; Гарсиа-Касорла, Ангелы; Де Арагон, Ана Мартинес; Мушар, Хорди; Малага, Игнасио; Пардо, Рафаэль; Гарсиа-Гонсалес, Педро; Джоу, Кристина; Монтойя, Хулио; Эмперадор, Соня; Руис-Песини, Эдуардо; Аренас, Хоакин; Мартин, Мигель Анхель; Ормазабаль, Аида; Пинеда, Мерсе; Гарсиа-Сильва, Мария Т.; Артуч, Рафаэль (2014). «Наблюдение за приемом добавок фолиевой кислоты у пациентов с церебральным дефицитом фолиевой кислоты и синдромом Кернса-Сейра» . Сиротский журнал редких заболеваний . 9 :217.дои 10.1186 : /s13023-014-0217-2 . ПМК 4302586 . ПМИД 25539952 .
- ^ Спектор, Рейнольд; Йохансон, Конрад Э. (2010). «Недостаточность сосудистого сплетения при синдроме Кернса-Сейра» . Исследование спинномозговой жидкости . 7:14 . дои : 10.1186/1743-8454-7-14 . ПМЦ 2939631 . ПМИД 20731822 .
- ^ Батлер, Ян Дж. (1 ноября 1976 г.). «Синдром Кернса-Сейра: обзор мультисистемного расстройства у детей и молодых людей» . Архив внутренней медицины . 136 (11): 1290–1293. дои : 10.1001/archinte.1976.03630110054014 . ISSN 0003-9926 . ПМИД 791168 .
- ^ Jump up to: а б с Синдром Кернса-Сейра в электронной медицине
- ^ Хорошо, Поль.М. (сентябрь 1978 г.). «Митохондриальное наследование и болезни». Ланцет . 312 (8091): 659–662. дои : 10.1016/S0140-6736(78)92764-2 . ПМИД 80581 . S2CID 40192499 .
- ^ Jump up to: а б Шубридж, Э.; Джонс, Т.; Карпати, Г. (декабрь 1997 г.). «Полное восстановление генотипа мтДНК дикого типа в регенерирующих мышечных волокнах у пациента с точечной мутацией тРНК и митохондриальной энцефаломиопатией» . Молекулярная генетика человека . 6 (13): 2239–2242. дои : 10.1093/hmg/6.13.2239 . ПМИД 9361028 .
- ^ Фишель-Годсиан, Натан; Больман, М. Шарлотта; Презант, Тони Р.; Грэм, Джон М.; Седербаум, Стивен Д.; Эдвардс, Мэтью Дж. (июнь 1992 г.). «Делеция в митохондриальной ДНК крови при синдроме Кернса-Сейра» . Педиатрические исследования . 31 (6): 557–560. дои : 10.1203/00006450-199206000-00004 . ПМИД 1635816 .
- ^ Jump up to: а б Поултон, Джоанна; Мортен, Карл Дж.; Вебер, Катарина; Браун, Гарри К.; Биндофф, Лоуренс (июнь 1994 г.). «Характерны ли дупликации митохондриальной ДНК для синдрома Кернса-Сейра?». Молекулярная генетика человека . 3 (6): 947–951. дои : 10.1093/hmg/3.6.947 . ПМИД 7951243 .
- ^ Миллер, Нил Р.; Ньюман, Нэнси Дж.; Биусси, Валери; Керрисон, Джон Б. (2008). «Глава 20, адаптированная из главы 22 Пола Н. Хоффмана». Клиническая нейроофтальмология Уолша и Хойта: основы . Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 432–436 . ISBN 9780781763790 .
- ^ PMID 11715003
- ^ Рубин, Ричард М.; Садун, Альфредо А. (2008). «Глава 9.17 Глазные миопатии». В Янове, Мирон; Дукер, Джейсон (ред.). Офтальмология (Интернет-учебник) (3-е изд.). Мосби.
- ^ Огасахара, С.; Ёрифудзи, С.; Нисикава, Ю.; Такахаши, М.; Вада, К.; Хазама, Т.; Накамура, Ю.; Хасимото, С.; Коно, Н.; Таруи, С. (1985). «Улучшение аномального метаболизма пирувата и нарушения сердечной проводимости с помощью коэнзима Ql0 при синдроме Кернса-Сейра». Неврология . 35 (3): 372–377. дои : 10.1212/WNL.35.3.372 . ПМИД 3974895 . S2CID 27569662 .
- ^ Грегораратос, Габриэль; Абрамс, Джонатан; Эпштейн, Эндрю Э.; Фридман, Роджер А.; Хейс, Дэвид Л.; Хлатки, Марк А.; Кербер, Ричард Э.; Наккарелли, Джеральд В.; Шенфельд, Марк Х.; Силка, Майкл Дж.; Уинтерс, Стивен Л.; Гиббонс, Раймонд Дж.; Антман, Эллиот М.; Альперт, Джозеф С.; Грегораратос, Габриэль; Хирацка, Лорен Ф.; Факсон, Дэвид П.; Джейкобс, Элис К.; Фустер, Валентин; Смит, Сидни К. (2002). «Обновление рекомендаций ACC/AHA/NASPE 2002 г. по имплантации кардиостимуляторов и антиаритмических устройств: сводная статья» . Тираж . 106 (16): 2145–2161. дои : 10.1161/01.CIR.0000035996.46455.09 . ПМИД 12379588 .
- ^ Синдром Кернса-Сейра ~ диагностика в eMedicine
- ^ «Митохондрии мам могут обновлять клетки больных детей» . www.science.org . Проверено 9 января 2023 г.
- ^ Джейкоби, Элад; и др. (21 декабря 2022 г.). «Митохондриальная аугментация гемопоэтических стволовых клеток у детей с синдромами одиночной крупномасштабной делеции митохондриальной ДНК» . Наука трансляционной медицины . 4 (676): eabo3724. doi : 10.1126/scitranslmed.abo3724 . ПМИД 36542693 . S2CID 254998216 .
- ^ Кернс, Томас П. (1958). «Пигментный ретинит, внешняя офтальмоплегия и полная блокада сердца». Архив офтальмологии АМА . 60 (2): 280. doi : 10.1001/archopht.1958.00940080296016 .
- ^ Ягер, Б.В.; Фред, Герберт Л.; Батлер, Рональд Б.; Карнс, Уильям Х. (1960). «Возникновение пигментации сетчатки, офтальмоплегии, атаксии, глухоты и блокады сердца». Американский медицинский журнал . 29 (5): 888–893. дои : 10.1016/0002-9343(60)90122-4 . ПМИД 13789175 .
- ^ Jump up to: а б Кернс, Т.П. (1965). «Внешняя офтальмоплегия, пигментная дегенерация сетчатки и кардиомиопатия: недавно выявленный синдром» . Труды Американского офтальмологического общества . 63 : 559–625. ПМК 1310209 . ПМИД 16693635 .
- ^ Зевиани, М.; Мораес, Коннектикут; Димауро, С.; Накасе, Х.; Бонилья, Э.; Шон, Э.А.; Роуленд, LP (1988). «Делеции митохондриальной ДНК при синдроме Кернса-Сейра». Неврология . 38 (9): 1339–1346. дои : 10.1212/wnl.38.9.1339 . ПМИД 3412580 . S2CID 30046555 .
- ^ Лестьенн, Патрик; Понсо, Жерар (1988). «Синдром Кернса-Сейра с делецией мышечной митохондриальной ДНК». Ланцет . 331 (8590): 885. doi : 10.1016/S0140-6736(88)91632-7 . ПМИД 2895391 . S2CID 6811844 .
- ^ Зевиани, М.; Мораес, Коннектикут; Димауро, С.; Накасе, Х.; Бонилья, Э.; Шон, Э.А.; Роуленд, LP (1988). «Делеции митохондриальной ДНК при синдроме Кернса-Сейра». Неврология . 38 (9): 1339–1346. дои : 10.1212/wnl.38.9.1339 . ПМИД 3412580 . S2CID 30046555 .
- ^ Лертрит, П.; Имсумран, А.; Карнкираваттана, П.; Девахасдин, В.; Санручи, Т.; Атчанеясакул, Л.; Мунгкорнкарн, К.; Ньюнгтон, Н. (1999). «Уникальная делеция митохондриального генома размером 3,5 КБ у тайских пациентов с синдромом Кернса-Сейра» . Генетика человека . 105 (1–2): 127–131. дои : 10.1007/s004390051074 . ПМИД 10480366 . Архивировано из оригинала 29 сентября 2000 г.
- ^ Сога, Ф.; Уэно, С.; Ёрифудзи, С. (сентябрь 1993 г.). «Делеции митохондриальной ДНК при синдроме Кернса-Сейра». Нихон Ринсё. Японский журнал клинической медицины . 51 (9): 2386–2390. ПМИД 8411717 .