Врожденный миастенический синдром
| Врожденные миастенические синдромы | |
|---|---|
| Специальность | Неврология  |
Врожденный миастенический синдром ( ВМС ) — наследственное нервно-мышечное заболевание, обусловленное дефектами нескольких типов нервно-мышечных соединений . Последствия заболевания аналогичны синдрому Ламберта-Итона и миастении , с той разницей, что CMS не является аутоиммунным заболеванием . Известно только 600 семейных случаев этого расстройства, и, по оценкам, его общая частота в человеческой популяции составляет 1 на 200 000.
Типы
[ редактировать ]Типы ЦМС подразделяются на три категории: пресинаптические , постсинаптические и синаптические . [ нужна ссылка ]
- Пресинаптические симптомы включают кратковременные остановки дыхания, слабость мышц глаз, рта и горла. Эти симптомы часто приводят к двоению в глазах и затруднениям при жевании и глотании.
- Постсинаптические симптомы у младенцев включают тяжелую мышечную слабость, проблемы с питанием и дыханием, а также задержку способности сидеть, ползать и ходить.
- Синаптические симптомы включают проблемы с кормлением и дыханием в раннем детстве, снижение подвижности, искривление позвоночника и слабость, что вызывает задержку двигательных показателей.
Презентация
[ редактировать ]Появление симптомов для всех возрастов может включать опущение век . Особая форма постсинаптической CMS (CMS с медленными каналами) включает тяжелую слабость, начинающуюся в младенчестве или детстве, которая прогрессирует до респираторных проблем и приводит к потере подвижности в подростковом или более позднем возрасте. [ нужна ссылка ]
Механизмы
[ редактировать ]Постсинаптическая ЦМС
[ редактировать ]CMS связан с генетическими дефектами, которые влияют на белки нервно-мышечного соединения . Постсинаптические дефекты являются наиболее частой причиной CMS и часто приводят к нарушениям рецептора ацетилхолина (AChR). В нервно-мышечном соединении имеется жизненно важный путь, который поддерживает синаптическую структуру и приводит к агрегации и локализации АХР на постсинаптических складках. Этот путь состоит из агрина , специфической для мышц тирозинкиназы ( MuSK ), ацетилхолиновых рецепторов (AChR) и AChR-кластерного белка рапсина, кодируемого геном RAPSN . Подавляющее большинство мутаций, вызывающих CMS, обнаружено в субъединицах AChR и генах рапсина. [1]
Из всех мутаций, связанных с CMS, более половины являются мутациями в одном из четырех генов, кодирующих субъединицы взрослого ацетилхолинового рецептора (AChR). Мутации AChR часто приводят к дефициту концевой пластинки. Большинство мутаций AChR являются мутациями гена CHRNE . Ген CHRNE кодирует эпсилон-субъединицу AChR. Большинство мутаций являются аутосомно-рецессивными мутациями с потерей функции, в результате чего возникает дефицит AChR концевой пластинки. CHRNE связан с изменением кинетических свойств AChR. Один тип мутации эпсилон-субъединицы AChR приводит к введению аргинина в сайт связывания на границе раздела субъединиц α/ε рецептора. Добавление катионного Arg в анионное окружение сайта связывания AChR значительно снижает кинетические свойства рецептора. Результатом нового введения Arg является 30-кратное снижение сродства к агонисту, 75-кратное снижение эффективности гейтирования и чрезвычайно ослабленная вероятность открытия канала. Этот тип мутации приводит к чрезвычайно фатальной форме CMS.
Другим распространенным механизмом, лежащим в основе CMS, является мутация белка рапсина, кодируемого геном RAPSN . Рапсин напрямую взаимодействует с AChR и играет жизненно важную роль в агрин -индуцированной кластеризации AChR. Без рапсина функциональные синапсы не могут быть созданы, так как складки мембраны не формируются должным образом. Пациенты с мутациями белка рапсина, связанными с CMS, обычно являются либо гомозиготными по N88K, либо гетерозиготными по N88K и второй мутации. Основным эффектом мутации N88K в рапсине является снижение стабильности кластеров AChR. Вторая мутация может быть определяющим фактором тяжести заболевания. [1]
Исследования показали, что большинство пациентов с CMS, имеющими мутации рапсина, несут общую мутацию N88K по крайней мере в одном аллеле . Однако исследования показали, что существует небольшая популяция пациентов, которые не являются носителями мутации N88K ни на одной из своих аллелей, но вместо этого имеют разные мутации гена RAPSN, который кодирует рапсин на обеих их аллелях. две новые миссенс-мутации Были обнаружены : R164C и L283P; результатом является уменьшение совместной кластеризации AChR с рапсином. Третья мутация — изменение интронного основания IVS1-15C>A, которое вызывает аномальный сплайсинг РНК RAPSN . Эти результаты показывают, что диагностический скрининг мутаций CMS гена RAPSN не может быть основан исключительно на обнаружении мутаций N88K.
Dok-7 — постсинаптический белок, который связывает и активирует белок MuSK , что затем приводит к кластеризации AChR и типичному сворачиванию постсинаптической мембраны. Мутации Dok-7 являются еще одним механизмом, лежащим в основе постсинаптической CMS. [2]
Диагностика
[ редактировать ]Врожденный миастенический синдром (ВМС) «часто трудно диагностировать из-за широкой дифференциальной диагностики и отсутствия конкретных лабораторных данных. Идентификация основной мутации имеет решающее значение, поскольку некоторые мутации приводят к состояниям, поддающимся лечению, а другие - нет». [3] Секвенирование всего экзома (WES) часто используется в качестве диагностического инструмента, позволяющего «начать специфическое лечение». [3]
Управление
[ редактировать ]Лечение зависит от формы (категории) заболевания. Хотя симптомы аналогичны симптомам миастении гравис , методы лечения, применяемые при MG, бесполезны при CMS. МГ лечат иммунодепрессантами , но СМС не является аутоиммунным заболеванием . Вместо этого CMS является генетическим заболеванием и реагирует на другие формы медикаментозного лечения. Форма пресинаптической CMS вызвана недостаточным высвобождением ацетилхолина ( АХ) и лечится ингибиторами холинэстеразы. [ нужна ссылка ]
Постсинаптическая CMS быстрых каналов, при которой рецепторы ACh не остаются открытыми достаточно долго, лечат ингибиторами холинэстеразы и 3,4-диаминопиридином . [4] [5] В США более стабильная форма фосфатной соли 3,4-диаминопиридина (фосфат амифампридина) находится в стадии разработки в качестве орфанного препарата для лечения CMS и доступна соответствующим пациентам бесплатно в рамках программы расширенного доступа. [6] [7] Постсинаптический CMS с медленными каналами лечат хинидином или флуоксетином , которые блокируют рецептор ACh. [ нужна ссылка ]
Эфедрин , агонист β(2)-адренергических рецепторов с альфа-активностью , был протестирован на пациентах в клинических испытаниях и оказался эффективным средством лечения CMS DOK7. Большинство пациентов переносят этот тип лечения, и улучшение силы может быть существенным. Эффект от эфедрина задерживается, и улучшение наступает в течение нескольких месяцев. [2] [8]
сальбутамол , селективный агонист β(2)-адренергических рецепторов Было обнаружено, что , у взрослых вызывает меньше побочных эффектов, чем эфедрин, и его легче приобрести в некоторых странах. Он был опробован на детях и дал положительные результаты. [9]
С 2022 года стандартом лечения CMS DOK7 является эфедрин или сальбутамол. [10]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Коссинс, Дж.; Берк, Г.; Максвелл, С.; Спирман, Х.; Ман, С.; Кукс, Дж.; Винсент, А.; Палас, Дж.; Фюрер, К.; Бисон, Д. (2006). «Различные молекулярные механизмы, участвующие в дефиците AChR из-за мутаций рапсина» . Мозг . 129 (10): 2773–2783. дои : 10.1093/brain/awl219 . ПМИД 16945936 .
- ^ Jump up to: а б Палас, Дж. (2012). «Врожденный миастенический синдром ДОК7». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1275 (1): 49–53. Бибкод : 2012NYASA1275...49P . дои : 10.1111/j.1749-6632.2012.06779.x . ПМИД 23278577 . S2CID 8403500 .
- ^ Jump up to: а б Элвин Дас; Дмитрий Агаманолис; Брюс Коэн (8 апреля 2014 г.). «Использование секвенирования нового поколения в качестве инструмента диагностики врожденного миастенического синдрома». Неврология . 51 (10): 717–20. doi : 10.1016/j.pediatrneurol.2014.07.032 . ПМИД 25194721 .
Как и другие редкие детские неврологические заболевания, CMS часто трудно диагностировать из-за широкой дифференциальной диагностики и отсутствия специфических лабораторных данных. Идентификация основной мутации имеет решающее значение, поскольку некоторые мутации приводят к состояниям, поддающимся лечению, а другие - нет. Этот случай подчеркивает важность WES как диагностического инструмента, который поможет поставить правильный диагноз и, в некоторых случаях, позволит начать специфическое лечение.
- ^ Энгель А.Г. и др. (апрель 2015 г.). «Врожденные миастенические синдромы: патогенез, диагностика и лечение» . Ланцет Нейрол . 14 (4): 420–34. дои : 10.1016/S1474-4422(14)70201-7 . ПМК 4520251 . ПМИД 25792100 .
- ^ Энгель А.Г. и др. (2012). «Новые горизонты врожденных миастенических синдромов» . Энн, Нью-Йоркская академия наук . 1275 (1): 1275:54–62. Бибкод : 2012NYASA1275...54E . дои : 10.1111/j.1749-6632.2012.06803.x . ПМЦ 3546605 . ПМИД 23278578 .
- ^ «Поиск наименований и разрешений к орфанным лекарствам» . Архивировано из оригинала 21 мая 2015 г. Проверено 22 мая 2015 г.
- ^ «Catalyst использует программу расширенного доступа для проведения исследования фазы IV с пациентами LEMS» . 25 июля 2015 г. Архивировано из оригинала 25 июля 2015 г. Проверено 27 февраля 2021 г.
- ^ Лэшли, Д.; Палас, Дж.; Джаявант, С.; Робб, С.; Бисон, Д. (2010). «Лечение эфедрином при врожденном миастеническом синдроме, обусловленном мутациями DOK7» . Неврология . 74 (19): 1517–1523. дои : 10.1212/WNL.0b013e3181dd43bf . ПМЦ 2875925 . ПМИД 20458068 .
- ^ Берк, Джорджина; Хискок, Эндрю; и др. (февраль 2013 г.). «Сальбутамол приносит пользу детям с врожденным миастеническим синдромом из-за мутации DOK7» . Нервно-мышечные расстройства . 23 (2): 170–175. дои : 10.1016/j.nmd.2012.11.004 . ПМИД 23219351 . S2CID 15093159 .
- ^ «Врожденные миастенические синдромы (лечение)» . Информационный центр генетических и редких заболеваний (GARD) . Национальные институты здравоохранения (США). Архивировано из оригинала 31 января 2022 года . Проверено 1 февраля 2022 г.