Док-7

Dok-7 представляет собой некаталитический цитоплазматический адаптерный белок , который специфически экспрессируется в мышцах и необходим для формирования нервно-мышечных синапсов. Кроме того, Dok-7 содержит домены гомологии плекстрина (PH) и фосфотирозин-связывающего (PTB) домена, которые имеют решающее значение для функции Dok-7. Наконец, мутации в Dok-7 обычно обнаруживаются у пациентов с врожденной миастенией пояса конечностей.

Dok-7 регулирует образование нервно-мышечных синапсов путем активации MuSK.

Для формирования нервно-мышечных синапсов необходим мышечный рецептор тирозинкиназа (MuSK). У мышей, генетически мутантных по MuSK, рецепторы ацетилхолина (AChR) не кластеризуются, а мотонейроны не дифференцируются. Поскольку мыши-мутанты Dok-7 неотличимы от мышей-мутантов MuSK, эти наблюдения позволяют предположить, что Dok-7 может регулировать активацию MuSK. Действительно, Dok-7 связывает фосфорилированный MuSK и активирует MuSK в препаратах очищенного белка и в мышцах in vivo путем трансгенной сверхэкспрессии. Более того, организующий фактор нервного происхождения агрин не способен стимулировать активацию MuSK в мышечных клетках, генетически не содержащих Dok-7. Таким образом, Dok-7 одновременно необходим и достаточен для активации MuSK.

Сигнализация Док-7

Потребность в MuSK в формировании NMJ была прежде всего продемонстрирована исследованиями «нокаута» на мышах . У мышей с дефицитом агрина или MuSK нервно-мышечный синапс не формируется.

При активации своим лигандом агрином MuSK передает сигнал через белки Dok-7 и рапсин , вызывая «кластеризацию» рецепторов ацетилхолина ( AChR ). Для передачи сигналов клеток ниже MuSK требуется Dok-7. У мышей, у которых отсутствует этот белок, концевые пластинки не развиваются. Кроме того, принудительная экспрессия Dok-7 индуцирует фосфорилирование тирозина и, следовательно, активацию MuSK. Dok-7 взаимодействует с MuSK посредством белкового «домена», называемого « доменом PTB ».

В дополнение к AChR , MuSK и Dok-7 затем собираются другие белки, чтобы сформировать концевую пластинку нервно-мышечного соединения. Нерв заканчивается на замыкательной пластинке, образуя нервно-мышечное соединение — структуру, которая необходима для передачи нервных импульсов мышцам и, таким образом, инициирует мышечное сокращение.

Синдром врожденной миастении

Гомозиготная мутация Dok-7 ответственна за форму врожденного миастенического синдрома (ВМС), которая уникальна среди заболеваний этой категории, поскольку поражает мышцы конечностей и туловища, но в основном затрагивает лицо, глаза и функции рта и глотки. (жевание, глотание и речь). Сальбутамол может быть эффективен для облегчения симптомов CMS, связанных с мутациями Dok-7.

Ссылки

Валенсуэла Д.М., Ститт Т.Н., ДиСтефано П.С. и др. (сентябрь 1995 г.). «Рецепторная тирозинкиназа, специфичная для скелетных мышц: экспрессия в эмбриональных мышцах, в нервно-мышечных соединениях и после травмы» . Нейрон . 15 (3): 573–84. дои : 10.1016/0896-6273(95)90146-9 . ПМИД 7546737 . S2CID 17575761 .
ДеКьяра ТМ, Боуэн Д.К., Валенсуэла Д.М. и др. (май 1996 г.). «Рецепторная тирозинкиназа MuSK необходима для формирования нервно-мышечных соединений in vivo» . Клетка . 85 (4): 501–12. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81251-9 . ПМИД 8653786 . S2CID 17455481 .
Гласс DJ, Боуэн, округ Колумбия, Ститт, Т.Н. и др. (май 1996 г.). «Агрин действует через рецепторный комплекс MuSK» . Клетка . 85 (4): 513–23. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81252-0 . ПМИД 8653787 . S2CID 14930468 .
Хох В., МакКонвилл Дж., Хелмс С., Ньюсом-Дэвис Дж., Мелмс А., Винсент А. (март 2001 г.). «Аутоантитела к рецептору тирозинкиназы MuSK у пациентов с миастенией без антител к рецептору ацетилхолина». Нат. Мед . 7 (3): 365–8. дои : 10.1038/85520 . ПМИД 11231638 . S2CID 18641849 .
Штрохлич Л., Карто А., Карто Дж. (ноябрь 2005 г.). «Комплекс синаптической мышечно-специфической киназы (MuSK): новые партнеры, новые функции» (PDF) . Биоэссе . 27 (11): 1129–35. дои : 10.1002/bies.20305 . ПМИД 16237673 . S2CID 7386607 .
Окада К., Иноуэ А., Окада М. и др. (июнь 2006 г.). «Мышечный белок Dok-7 необходим для нервно-мышечного синаптогенеза». Наука . 312 (5781): 1802–5. Бибкод : 2006Sci...312.1802O . дои : 10.1126/science.1127142 . ПМИД 16794080 . S2CID 45730054 .
Пэлас Дж., Лэшли Д., Ньюсом-Дэвис Дж. и др. (июнь 2007 г.). «Клинические особенности синаптопатии нервно-мышечного соединения DOK7». Мозг . 130 (Часть 6): 1507–15. CiteSeerX 10.1.1.547.7662 . дои : 10.1093/brain/awm072 . ПМИД 17452375 .