Агрин
| AGRN | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | AGRN , CMS8, CMSPPD, агрин | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 103320 ; МГИ : 87961 ; Гомологен : 27907 ; GeneCards : AGRN ; ОМА : AGRN - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Домен Агрин NtA | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | НТА | ||
| Пфам | PF03146 | ||
| ИнтерПро | ИПР004850 | ||
| СКОП2 | 1jc7 / SCOPe / СУПФАМ | ||
| |||
Агрин представляет собой крупный протеогликан , роль которого наиболее изучена в развитии нервно-мышечного соединения во время эмбриогенеза . Агрин назван в честь его участия в агрегации рецепторов ацетилхолина во время синаптогенеза . У человека этот белок кодируется геном AGRN . [5] [6] [7]
Этот белок имеет девять доменов, гомологичных ингибиторам протеаз. [8] Он также может иметь функции в других тканях и на других стадиях развития. Он является основным протеогликановым компонентом базальной мембраны клубочков и может играть роль в почечной фильтрации и взаимодействиях между клетками и матриксом. [9]
Агрин действует путем активации белка MuSK ( мышечно-специфической киназы ), [10] который представляет собой рецепторную тирозинкиназу, необходимую для формирования и поддержания нервно-мышечного соединения . [11] Агрин необходим для активации MuSK. [12] Агрин также необходим для формирования нервно-мышечных соединений. [13]
Открытие
[ редактировать ]Агрин был впервые идентифицирован в лаборатории У. Дж. МакМахана Стэнфордского университета. [14]
Механизм действия
[ редактировать ]Во время развития у человека растущие концы аксонов двигательных нейронов секретируют белок, называемый агрин. [15] При секретировании агрин связывается с несколькими рецепторами на поверхности скелетных мышц. Рецептор, который, по-видимому, необходим для формирования нервно-мышечного соединения (НМС), называется рецептором MuSK (мышечная специфическая киназа). [16] [17] MuSK представляет собой рецепторную тирозинкиназу, то есть она индуцирует клеточную передачу сигналов, вызывая присоединение молекул фосфата к определенным тирозинам на себе и на белках, которые связывают цитоплазматический домен рецептора.
Помимо MuSK, агрин связывает несколько других белков на поверхности мышц, включая дистрогликан и ламинин . Видно, что эти дополнительные шаги связывания необходимы для стабилизации НМС.
Потребность в Agrin и MuSK для формирования NMJ была продемонстрирована главным образом в исследованиях на мышах с нокаутом . У мышей, у которых наблюдается дефицит любого белка, нервно-мышечный переход не формируется. [18] Многие другие белки также включают НМС и необходимы для поддержания его целостности. Например,MuSK также связывает белок под названием « растрёпанный » (Dvl), который участвует в сигнальном пути Wnt . Dvl дополнительно необходим для MuSK-опосредованной кластеризации AChR, поскольку ингибирование Dvl блокирует кластеризацию.
Сигнализация
[ редактировать ]Нерв секретирует агрин, что приводит к фосфорилированию рецептора MuSK .
Похоже, что рецептор MuSK рекрутирует казеинкиназу 2, которая необходима для кластеризации. [19]
Затем белок, называемый рапсином, рекрутируется в первичный каркас MuSK, чтобы вызвать дополнительную кластеризацию рецепторов ацетилхолина (AChR). Это считается вторичным каркасом. Было показано, что белок Dok-7 дополнительно необходим для формирования вторичного каркаса; он, по-видимому, рекрутируется после фосфорилирования MuSK и до того, как рецепторы ацетилхолина объединяются в кластеры.
Структура
[ редактировать ]В первичной структуре агрина есть три потенциальных места прикрепления гепарансульфата (HS), но считается, что только два из них фактически несут цепи HS при экспрессии белка.
Фактически, одно исследование пришло к выводу, что для индукции синтетических агентов необходимы как минимум два места прикрепления. Поскольку фрагменты агрина индуцируют агрегацию рецептора ацетилхолина, а также фосфорилирование рецептора MuSK, исследователи соединили их и обнаружили, что этот вариант не запускает фосфорилирование. Также было показано, что домен G3 агрина очень пластичен, то есть он может различать партнеров по связыванию для лучшего соответствия. [20]
Было показано, что гепарансульфатгликозаминогликаны , ковалентно связанные с белком агрином, играют роль в кластеризации AChR. Нарушение правильного образования гепарансульфата путем добавления хлората к культуре клеток скелетных мышц приводит к снижению частоты спонтанной кластеризации рецептора ацетилхолина (АХР). Возможно, что вместо непосредственного связывания с ядром белка агрина ряд компонентов вторичного каркаса может также взаимодействовать с его боковыми цепями гепарансульфата. [21]
Роль связанного с агрином ГС в удержании анионных макромолекул в сосудистой сети также была предложена на клубочковой или альвеолярной базальной мембране .
Функции
[ редактировать ]Агрин может играть важную роль в базальной мембране микроциркуляторного русла, а также в синаптической пластичности . Кроме того, агрин может участвовать в гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). формировании и/или функционировании [22] [23] и это влияет на гомеостаз Aβ. [24]
Исследовать
[ редактировать ]Агрин исследуют в связи с остеоартритом. [25] [26] Кроме того, благодаря своей способности активировать сигнальный путь Hippo , агрин становится ключевым протеогликаном в микроокружении опухоли . [27]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутация гена AGRN приводит к врожденным миастеническим синдромам [28] [29] [30] и миастения гравис . [31] [32]
Недавнее полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) показало, что генетические вариации AGRN связаны со спорадической болезнью Альцгеймера с поздним началом (LOAD) . Эти генетические вариации изменяют гомеостаз β-амилоида, способствуя его накоплению и образованию бляшек. [33] [34]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000188157 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000041936 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Рупп Ф., Паян Д.Г., Магилл-Солк К., Коуэн Д.М., Шеллер Р.Х. (май 1991 г.). «Структура и выражение крысиного агрина». Нейрон . 6 (5): 811–823. дои : 10.1016/0896-6273(91)90177-2 . ПМИД 1851019 . S2CID 44440186 .
- ^ Крегер С., Шредер Дж.Э. (октябрь 2002 г.). «Агрин в развивающейся ЦНС: новые роли организатора синапсов» . Новости физиологических наук . 17 (5): 207–212. дои : 10.1152/nips.01390.2002 . ПМИД 12270958 . S2CID 2988918 .
- ^ Гроффен А.Дж., Бускенс К.А., ван Куппевельт Т.Х., Веркамп Дж.Х., Монненс Л.А., ван ден Хеувел Л.П. (май 1998 г.). «Первичная структура и высокая экспрессия агрина человека в базальных мембранах легких и почек взрослых» . Европейский журнал биохимии . 254 (1): 123–128. дои : 10.1046/j.1432-1327.1998.2540123.x . ПМИД 9652404 .
- ^ Цен Г., Халфтер В., Крегер С., Коул Г.Дж. (февраль 1995 г.). «Агрин – протеогликан гепарансульфат» . Журнал биологической химии . 270 (7): 3392–3399. дои : 10.1074/jbc.270.7.3392 . ПМИД 7852425 .
- ^ Гроффен А.Дж., Рюгг М.А., Дейкман Х., ван де Вельден Т.Дж., Бускенс К.А., ван ден Борн Дж. и др. (январь 1998 г.). «Агрин является основным протеогликаном гепарансульфата в базальной мембране клубочков человека». Журнал гистохимии и цитохимии . 46 (1): 19–27. дои : 10.1177/002215549804600104 . ПМИД 9405491 . S2CID 24353753 .
- ^ Валенсуэла Д.М., Ститт Т.Н., ДиСтефано П.С., Рохас Э., Мэттссон К., Комптон Д.Л., Нуньес Л., Парк Дж.С., Старк Дж.Л., Гис Д.Р., Томас С., ЛеБо М.М., Фернальд А.А., Коупленд Н.Г., Дженкинс Н.А., Берден С.Дж., Glass DJ , Янкопулос Г.Д. (сентябрь 1995 г.). «Рецепторная тирозинкиназа, специфичная для скелетных мышц: экспрессия в эмбриональных мышцах, в нервно-мышечных соединениях и после травмы» . Нейрон . 15 (3): 573–584. дои : 10.1016/0896-6273(95)90146-9 . ПМИД 7546737 .
- ^ ДеКьяра ТМ, Боуэн Д.К., Валенсуэла Д.М., Симмонс М.В., Пуэймиру В.Т., Томас С., Кинец Э., Комптон Д.Л., Рохас Э., Парк Дж.С., Смит С., ДиСтефано П.С., Гласс DJ, Берден С.Дж., Янкопулос Г.Д. (май 1996 г.). «Рецепторная тирозинкиназа MuSK необходима для формирования нервно-мышечных соединений in vivo» . Клетка . 85 (4): 501–512. дои : 10.1016/s0092-8674(00)81251-9 . ПМИД 8653786 .
- ^ Гласс DJ, Боуэн, округ Колумбия, Ститт Т.Н., Радзиевски С., Бруно Дж., Райан Т.Э., Гис Д.Р., Шах С., Мэттсон К., Берден С.Дж., ДиСтефано П.С., Валенсуэла Д.М., ДеКьяра Т.М., Янкопулос Г.Д. (май 1996 г.). «Агрин действует через рецепторный комплекс MuSK» . Клетка . 85 (4): 513–523. дои : 10.1016/s0092-8674(00)81252-0 . ПМИД 8653787 .
- ^ Гаутам М., Ноукс П.Г., Москосо Л., Рупп Ф., Шеллер Р.Х., Мерли Дж.П., Санес Дж.Р. (май 1996 г.). «Дефектный нервно-мышечный синаптогенез у мутантных мышей с дефицитом агрина» . Клетка . 85 (4): 525–535. дои : 10.1016/s0092-8674(00)81253-2 . ПМИД 8653788 .
- ^ Мэгилл С., Рейст Н.Э., Фэллон Дж.Р., Ниткин Р.М., Уоллес Б.Г., МакМэхан У.Дж. (1987). «Глава 32 Агрин». Нейронная регенерация . Прогресс в исследованиях мозга. Том. 71. С. 391–396. дои : 10.1016/S0079-6123(08)61840-3 . ISBN 978-0-444-80814-1 . ПМИД 3035610 .
- ^ Санес-младший, Лихтман Дж.В. (ноябрь 2001 г.). «Индукция, сборка, созревание и поддержание постсинаптического аппарата». Обзоры природы. Нейронаука . 2 (11): 791–805. дои : 10.1038/35097557 . ПМИД 11715056 . S2CID 52802445 .
- ^ Гласс DJ, Боуэн Д.С., Ститт Т.Н., Радзиевски С., Бруно Дж., Райан Т.Э. и др. (май 1996 г.). «Агрин действует через рецепторный комплекс MuSK» . Клетка . 85 (4): 513–523. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81252-0 . ПМИД 8653787 . S2CID 14930468 .
- ^ Санес Дж.Р., Апель Э.Д., Гаутам М., Гласс Д., Грейди Р.М., Мартин П.Т. и др. (май 1998 г.). «Рецепторы агрина в скелетных нервно-мышечных соединениях». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 841 (1): 1–13. Бибкод : 1998NYASA.841....1S . дои : 10.1111/j.1749-6632.1998.tb10905.x . ПМИД 9668217 . S2CID 20097480 .
- ^ Гаутам М., Ноукс П.Г., Москосо Л., Рупп Ф., Шеллер Р.Х., Мерли Дж.П., Санес Дж.Р. (май 1996 г.). «Дефектный нервно-мышечный синаптогенез у мутантных мышей с дефицитом агрина» . Клетка . 85 (4): 525–535. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81253-2 . ПМИД 8653788 . S2CID 12517490 .
- ^ Чеусова Т., Хан М.А., Шуберт С.В., Гэвин А.С., Президент Т., Джейкоб Г. и др. (июль 2006 г.). «Зависимое от казеинкиназы 2 сериновое фосфорилирование MuSK регулирует агрегацию рецепторов ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях» . Гены и развитие . 20 (13): 1800–1816. дои : 10.1101/gad.375206 . ПМК 1522076 . ПМИД 16818610 .
- ^ PDB : 1PZ7 ; Стетефельд Дж., Александреску А.Т., Мацеевски М.В., Дженни М., Ратгеб-Сабо К., Шультесс Т. и др. (март 2004 г.). «Модуляция функции агрина путем альтернативного сплайсинга и связывания Ca2+» . Структура . 12 (3): 503–515. дои : 10.1016/j.str.2004.02.001 . ПМИД 15016366 .
- ^ Макдоннелл К.М., Grow WA (2004). «Пониженное сульфатирование гликозаминогликанов уменьшает путь передачи сигнала агрина». Развивающая нейронаука . 26 (1): 1–10. дои : 10.1159/000080706 . ПМИД 15509893 . S2CID 42558266 .
- ^ Донахью Дж.Э., Берзин Т.М., Рафии М.С., Гласс DJ, Янкопулос Г.Д., Фэллон Дж.Р., Стопа Э.Г. (май 1999 г.). «Агрин при болезни Альцгеймера: измененная растворимость и аномальное распределение в микроциркуляторном русле и паренхиме головного мозга» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (11): 6468–6472. Бибкод : 1999PNAS...96.6468D . дои : 10.1073/pnas.96.11.6468 . ПМК 26905 . ПМИД 10339611 .
- ^ Вольбург Х., Ноэлл С., Вольбург-Бухгольц К., Мак А., Фаллиер-Беккер П. (апрель 2009 г.). «Агрин, аквапорин-4 и полярность астроцитов как важная особенность гематоэнцефалического барьера». Нейробиолог . 15 (2): 180–193. дои : 10.1177/1073858408329509 . ПМИД 19307424 . S2CID 25922007 .
- ^ Раух С.М., Хуэн К., Миллер М.К., Чаудри Х., Лау М., Санес Дж.Р. и др. (декабрь 2011 г.). «Изменения в отложении β-амилоида в мозге и уровнях аквапорина 4 в ответ на изменение экспрессии агрина у мышей» . Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 70 (12): 1124–1137. дои : 10.1097/NEN.0b013e31823b0b12 . ПМЦ 3223604 . ПМИД 22082664 .
- ^ Торуп А.С., Делл'Аччо Ф., Элдридж С.В. (16 сентября 2020 г.). «Восстановление коленного хряща: новые исследования на животных обещают» . Разговор . Проверено 12 октября 2020 г.
- ^ Элдридж С.Е., Барави А., Ван Х., Рулофс А.Дж., Канева М., Гуан З. и др. (сентябрь 2020 г.). «Агрин вызывает долгосрочную костно-хрящевую регенерацию, поддерживая восстановительный морфогенез». Наука трансляционной медицины . 12 (559): eaax9086. doi : 10.1126/scitranslmed.aax9086 . hdl : 2164/15360 . ПМИД 32878982 . S2CID 221469142 .
- ^ Чакраборти С., Хонг В. (февраль 2018 г.). «Связь внеклеточного матрикса Агрина с путем бегемота при раке печени и за его пределами» . Раки . 10 (2): 45. дои : 10.3390/cancers10020045 . ПМЦ 5836077 . ПМИД 29415512 .
- ^ Ган С., Ян Х., Сяо Т., Пань З., Ву Л. (октябрь 2020 г.). «Мутация гена AGRN приводит к врожденным синдромам миастении: отчет о педиатрическом случае и обзор литературы». Нейропедиатрия . 51 (5): 364–367. дои : 10.1055/s-0040-1708534 . ПМИД 32221959 . S2CID 214694892 .
- ^ Окавара Б., Шен Х., Селцен Д., Назим М., Бриль В., Тарнопольский М.А. и др. (апрель 2020 г.). «Варианты агрина, связанные с врожденным миастеническим синдромом, влияют на кластеризацию рецепторов ацетилхолина домен-специфичным образом» . JCI-инсайт . 5 (7): 132023. doi : 10.1172/jci.insight.132023 . ПМК 7205260 . ПМИД 32271162 .
- ^ Си Дж, Ян С, Лю В.В., Цяо К., Линь Дж., Тянь Икс и др. (декабрь 2017 г.). «Новые мутации агрина SEA и LG2, вызывающие врожденный миастенический синдром» . Сиротский журнал редких заболеваний . 12 (1): 182. дои : 10.1186/s13023-017-0732-z . ПМК 5735900 . ПМИД 29258548 .
- ^ Чжан Б., Шен С., Билмир Б., Рагеб С., Сюн В.К., Льюис Р.А. и др. (14 марта 2014 г.). «Аутоантитела к агрину у больных миастенией» . ПЛОС ОДИН . 9 (3): е91816. Бибкод : 2014PLoSO...991816Z . дои : 10.1371/journal.pone.0091816 . ПМЦ 3954737 . ПМИД 24632822 .
- ^ Ян М., Син Г.Л., Сюн В.К., Мэй Л. (февраль 2018 г.). «Антитела к агрину и LRP4 как новые биомаркеры миастении». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1413 (1): 126–135. Бибкод : 2018NYASA1413..126Y . дои : 10.1111/nyas.13573 . ПМИД 29377176 . S2CID 46757850 .
- ^ Вайтман Д.П., Янсен И.Е., Сэвидж Дж.Э., Шадрин А.А., Бахрами С., Холланд Д. и др. (сентябрь 2021 г.). «Полногеномное исследование ассоциации с участием 1 126 563 человек выявило новые локусы риска болезни Альцгеймера» . Природная генетика . 53 (9): 1276–1282. дои : 10.1038/s41588-021-00921-z . hdl : 1871.1/61f01aa9-6dc7-4213-be2a-d3fe622db488 . ПМЦ 10243600 . ПМИД 34493870 . S2CID 237442349 .
- ^ Рахман М.М., Лендел С. (август 2021 г.). «Внеклеточные белковые компоненты амилоидных бляшек и их роль в патологии болезни Альцгеймера» . Молекулярная нейродегенерация . 16 (1): 59. дои : 10.1186/s13024-021-00465-0 . ПМЦ 8400902 . ПМИД 34454574 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Грос К., Маткович У., Парато Г., Миш К., Луин Э., Бернареджи А. и др. (октябрь 2022 г.). «Нейронал Агрин способствует пролиферации первичных миобластов человека в зависимости от возраста» . Международный журнал молекулярных наук . 23 (19): 11784. doi : 10.3390/ijms231911784 . ПМЦ 9570459 . ПМИД 36233091 .
- Кесари С., Ласнер Т.М., Бальсара К.Р., Рандаццо Б.П., Ли В.М., Трояновски Дж.К., Фрейзер Н.В. (март 1998 г.). «Нейроаттенуированный вирус простого герпеса типа 1 с дефицитом ICP34.5 реплицируется в эпендимальных клетках центральной нервной системы мышей» . Журнал общей вирусологии . 79 (Часть 3) (3): 525–36. дои : 10.1099/0022-1317-79-3-525 . ПМИД 9519831 .
- д де Соуза Рамос Х.Т., Феррари Ф.С., Андраде М.Ф., де Мело К.С., Боас П.Дж., Коста Н.А. и др. (февраль 2022 г.). «Связь между слабостью и C-концевым фрагментом агрина с 3-месячной смертностью после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST». Экспериментальная геронтология . 158 : 111658. doi : 10.1016/j.exger.2021.111658 . ПМИД 34920013 . S2CID 245149341 .
- Зелинский А.Е. (1996). «Специфическая иммунотерапия при поллинозе: I. Оценка некоторых цитоиммунологических показателей на протяжении четырех лет иммунотерапии при поллинозе». Журнал исследовательской аллергологии и клинической иммунологии . 6 (5): 307–14. ПМИД 8959542 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- человека Местоположение генома AGRN и AGRN страница сведений о гене в браузере генома UCSC .