Синапсин I
| СОН1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | SYN1 , SYN1a, SYN1b, SYNI, Синапсин I, MRX50, EPILX | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 313440 ; МГИ : 98460 ; Гомологен : 48483 ; Генные карты : SYN1 ; OMA : SYN1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Синапсин I — это собирательное название синапсин Ia и синапсин Ib, двух почти идентичных фосфопротеинов , которые у человека кодируются SYN1 геном . [ 5 ] [ 6 ] В своей фосфорилированной форме синапсин I может также называться фосфосинаспином I. Синапсин I является первым из белков семейства синапсиновых фосфопротеинов в синаптических пузырьках, присутствующих в центральной и периферической нервной системе. Синапсин Ia и Ib близки по длине и почти одинаковы по составу, однако синапсин Ib не доходит до последнего сегмента C-конца аминокислотной последовательности, обнаруженной в синапсине Ia.
Белок
[ редактировать ]Белок синапсин I является членом семейства синапсинов , которые представляют собой нейрональные фосфопротеины , которые связываются с цитоплазматической поверхностью синаптических везикул . Члены семейства характеризуются общими белковыми доменами и участвуют в синаптогенезе и модуляции высвобождения нейротрансмиттеров , что указывает на их потенциальную роль в некоторых нейропсихических заболеваниях.
Фосфопротеин играет роль в регуляции аксоногенеза и синаптогенеза . Белок служит субстратом для нескольких различных протеинкиназ , и фосфорилирование может участвовать в регуляции этого белка в нервном окончании. [ 6 ]
Синапсин I встречается в двух изоформах белка: синапсин Ia и синапсин Ib, причем синапсин Ib является немного более короткой версией белка. Оба белка синапсин I являются высокоосновными с pI в диапазоне 10,3 и 10,2 соответственно. Обе изоформы фосфорилируются в идентичных местах белковых последовательностей по одним и тем же трем остаткам серина.
Фосфопротеины синапсин I составляют примерно 6% от общего количества белка в синаптических везикулах. [ 7 ] Было показано, что у крупного рогатого скота, крыс и человека он гомологичен на 95%, при этом центральный домен «C» эволюционно консервативен. Этот фосфопротеин слабо связан с везикулярной мембраной и легко диссоциирует при обработке солью, тогда как для его удаления из мембраны требуется детергент.
Структура
[ редактировать ]Белки синапсин I состоят из глобулярной части на N-конце и удлиненного С-концевого домена, что делает их значительно удлиненными. Синапсин Ib имеет те же белковые домены, что и синапсин Ia, однако у синапсин Ib отсутствует последний С-концевой сегмент, что делает его удлиненный домен немного короче. 706 аминокислот составляют синапсин Ia, а начиная с N-конца те же первые 670 аминокислот составляют синапсин Ib.
Богатый аминокислотами пролином и глицином , состав и структура этого белка несколько схожи с коллагеном . Это помогло на ранней стадии определить его структуру с помощью коллагеназы , что позже было подтверждено секвенированием аминокислот и современными методами. Расщепление синапсин I коллагеназой фрагментирует удлиненный С-конец и оставляет нетронутым глобулярный N-концевой домен. [ 8 ]
Секвенирование аминокислот показало, что синапсин I имеет общие N-концы в обеих изоформах и имеет тот же N-конец, что и синапсин II . Изоформы синапсина I также отличаются от изоформ синапсина II своими С-концевыми доменами. [ 9 ] Дальнейшие исследования были проведены по изучению взаимодействия синапсин I, синапсин II и синапсин III друг с другом для создания гетеродимеров белков в клетках COS . [ 10 ]
Функция
[ редактировать ]Синапсин I присутствует в нервных окончаниях аксонов, особенно в мембранах синаптических везикул, согласно данным иммуноцитохимии. [ 11 ] Этот фосфопротеин является эндогенным субстратом, связанным с мембраной везикул. Он фосфорилируется четырьмя известными классами протеинкиназ, включая те, которые активируются цАМФ . [ 12 ] [ 13 ] кальций/кальмодулин, [ 14 ] митоген и циклин . Обе изоформы имеют одинаковые шесть сайтов фосфорилирования:
N-концевой глобулярный домен содержит три сайта: сайт фосфорилирования, опосредованного цАМФ-зависимой протеинкиназой, рядом с концом домена А, и два сайта дальше, в домене B, опосредованные митоген-активируемой протеинкиназой (MAP-киназой). Хвостовая часть белка, С-концевой конец, несет три сайта фосфорилирования: два сайта, в которых действует кальций/кальмодулин-зависимая протеинкиназа II , и третий сайт, в котором действуют MAP-киназа и циклин-зависимая протеинкиназа (CDK). Специфичность связывания кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназы с синапсином I очень высока по сравнению с другими белками-субстратами. [ 15 ] Циклическая АМФ-зависимая протеинкиназа уникальна по своему механизму активации. Протеинкиназа состоит из двух регуляторных (R) субъединиц и двух каталитических (C) субъединиц, образующих тетрамерный голофермент. Циклический АМФ связывается с регуляторными субъединицами цАМФ-зависимой протеинкиназы и вызывает диссоциацию ее регуляторных субъединиц от каталитических субъединиц, образуя активную форму киназы. Эта активная форма протеинкиназы катализирует фосфорилирование синапсина I. Фосфорилированная форма синапсина I называется фосфосинапсином I.
Деполяризация пресинаптической мембраны вызывает приток ионов кальция в аксональные нервные окончания нейронов и увеличивает внутриклеточную концентрацию ионов кальция. Было показано, что синапсин I фосфорилируется в результате притока кальция. [ 16 ] Ион кальция Ca 2+ , связывается с кальмодулином с образованием комплекса кальций/кальмодулин, который затем активирует кальций/кальмодулин-зависимую протеинкиназу, в свою очередь запуская фосфорилирование. [ 14 ] Кальций/кальмодулин-зависимое фосфорилирование синапсин I вызывает диссоциацию синапсин I от везикулярной мембраны.
В нервном окончании имеются два пула синаптических пузырьков: резервный пул и пул готового высвобождения. Резервный пул относится к синаптическим везикулам, которые не готовы высвобождать нейромедиаторы, а пул готовых к высвобождению относится к везикулам, которые готовы высвободить свои нейротрансмиттеры через пресинаптическую цитоплазматическую мембрану и в синаптическую щель. Считается, что удаление синапсина I из синаптических везикул мобилизует синаптические везикулы из резервного пула в готовый к высвобождению пул, тем самым модулируя высвобождение нейромедиатора. Поскольку он присутствует только в везикулах резервного пула, нефосфорилированная форма синапсина I считается ингибирующим регулятором нейротрансмиссии.
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что белок синапсин I взаимодействует с NOS1AP. [ 17 ] и СИН2 . [ 10 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации в гене SYN1 могут быть связаны с Х-сцепленными заболеваниями с первичной дегенерацией нейронов, такими как синдром Ретта . [ 6 ]
Открытие
[ редактировать ]Первоначальный член семейства синапсинов, Синапсин I, является первым белком синаптической мембраны нейронов, который впервые был обнаружен в 1973 году Тецуфуми Уэда в лаборатории Нобелевской премии лауреата Пола Грингарда . [ 18 ] Первоначально названный Белком I, Синапсином I, он был обнаружен с помощью радиоактивного фосфора ( P-32 ), включенного посредством фосфорилирования белка , катализируемого циклической АМФ -зависимой протеинкиназой (ферментом), естественным образом обнаруживаемой в мембране нейронов в синаптической щели у крыс. В 1977 году этот первый синаптический фосфопротеин также был очищен и впервые охарактеризован Тецуфуми Уэдой в той же лаборатории Йельского университета под руководством Пола Грингарда.
Новые методы, использованные для открытия синапсина I, представляли собой комбинацию гель-электрофореза с SDS и авторадиографии, разработанную Тецуфуми Уэдой в лаборатории Грингарда, что значительно расширило возможности наблюдения за белками, активированными фосфорилированием. Более конкретно, это было достигнуто с помощью авторадиографии, измеряющей радиоактивность отдельных полос белка, фосфорилированных радиоактивным аденозинтрифосфатом. Хироо Маэно, коллега по лаборатории, помогал с подготовкой проб и радиомечением АТФ с помощью P-32 в гамма-фосфате. [ 18 ]
Открытие белка синаптической мембраны и методологии, с помощью которой он был открыт, считаются новаторскими достижениями в анализе фосфорилированных белков и способствовали идентификации конкретных белков.
Синапсин I также является первым коллагеновым белком, описанным в нервной системе. [ 13 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000008056 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000037217 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Зюдхоф ТЦ (май 1990 г.). «Строение гена и белка синапсина I человека» . Ж. Биол. Хим . 265 (14): 7849–52. дои : 10.1016/S0021-9258(19)39008-8 . ПМИД 2110562 .
- ^ Jump up to: а б с «Ген Энтрез: синапсин I SYN1» .
- ^ Хаттнер В.Б., Шиблер В., Грингард П., Де Камилли П. (май 1983 г.). «Синапсин I (белок I), фосфопротеин, специфичный для нервных окончаний. III. Его связь с синаптическими везикулами изучена в высокоочищенном препарате синаптических везикул» . Дж. Клеточная Биол . 96 (5): 1374–88. дои : 10.1083/jcb.96.5.1374 . ПМК 2112660 . ПМИД 6404912 .
- ^ Уэда Т., Грингард П. (1977–1978). «Неопубликованные выводы». Оригинальная рукопись .
- ^ Зюдхоф ТК, Черник А.Дж., Као Х.Т., Такей К., Джонстон П.А., Хориучи А., Каназир С.Д., Вагнер М.А., Перин М.С., Де Камилли П. (сентябрь 1989 г.). «Синапсины: мозаика общих и отдельных доменов в семействе фосфопротеинов синаптических везикул». Наука . 245 (4925): 1474–80. Бибкод : 1989Sci...245.1474S . дои : 10.1126/science.2506642 . ПМИД 2506642 .
- ^ Jump up to: а б Хосака М., Südhof TC (июнь 1999 г.). «Гомо- и гетеродимеризация синапсинов» . Ж. Биол. Хим . 274 (24): 16747–53. дои : 10.1074/jbc.274.24.16747 . ПМИД 10358015 .
- ^ Де Камилли П., Кэмерон Р., Грингард П. (май 1983 г.). «Синапсин I (белок I), фосфопротеин, специфичный для нервных окончаний. I. Его общее распределение в синапсах центральной и периферической нервной системы продемонстрировано методом иммунофлуоресценции в замороженных и пластиковых срезах» . Дж. Клеточная Биол . 96 (5): 1337–54. дои : 10.1083/jcb.96.5.1337 . ПМК 2112636 . ПМИД 6404910 .
- ^ Уэда Т., Маэно Х., Грингард П. (декабрь 1973 г.). «Регуляция эндогенного фосфорилирования специфических белков во фракциях синаптических мембран мозга крысы аденозин-3':5'-монофосфатом» . Ж. Биол. Хим . 248 (23): 8295–305. дои : 10.1016/S0021-9258(19)43227-4 . ПМИД 4356625 .
- ^ Jump up to: а б Уэда Т., Грингард П. (июль 1977 г.). «Аденозин-3':5'-монофосфат-регулируемая фосфопротеиновая система мембран нейронов. I. Солюбилизация, очистка и некоторые свойства эндогенного фосфопротеина» . Ж. Биол. Хим . 252 (14): 5155–63. дои : 10.1016/S0021-9258(17)40170-0 . ПМИД 194903 .
- ^ Jump up to: а б Шульман Х., Грингард П. (февраль 1978 г.). «Стимуляция фосфорилирования белков мембран головного мозга кальцием и эндогенным термостабильным белком». Природа . 271 (5644): 478–9. Бибкод : 1978Natur.271..478S . дои : 10.1038/271478a0 . ПМИД 628428 . S2CID 4288598 .
- ^ Кеннеди М.Б., МакГиннесс Т., Грингард П. (апрель 1983 г.). «Кальмодулин-зависимая протеинкиназа из мозга млекопитающих, которая фосфорилирует синапсин I: частичная очистка и характеристика» . Дж. Нейроски . 3 (4): 818–31. doi : 10.1523/JNEUROSCI.03-04-00818.1983 . ПМК 6564459 . ПМИД 6403674 .
- ^ Крюгер Б.К., Форн Дж., Грингард П. (апрель 1977 г.). «Вызванное деполяризацией фосфорилирование специфических белков, опосредованное притоком ионов кальция, в синаптосомах мозга крысы» . Ж. Биол. Хим . 252 (8): 2764–73. дои : 10.1016/S0021-9258(17)40523-0 . ПМИД 323254 .
- ^ Джеффри С.Р., Бенфенати Фабио, Снеговик Адель М., Черник Эндрю Дж., Снайдер Соломон Х. (март 2002 г.). «Локализация синтазы оксида азота в нейронах, опосредованная тройным комплексом с синапсином и CAPON» . Учеб. Натл. акад. наук. США 99 (5). США: 3199–204. Бибкод : 2002PNAS...99.3199J . дои : 10.1073/pnas.261705799 . ISSN 0027-8424 . ПМК 122496 . ПМИД 11867766 .
- ^ Jump up to: а б Уэда Т., Маэно Х., Грингард П. (10 декабря 1973 г.). «Регуляция эндогенного фосфорилирования специфических белков во фракциях синаптических мембран мозга крысы аденозин-3':5'-монофосфатом» . Журнал биологической химии . 248 (23): 8295–8305. дои : 10.1016/S0021-9258(19)43227-4 . ПМИД 4356625 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Крюгер Б.К., Форн Дж., Грингард П. (апрель 1977 г.). «Вызванное деполяризацией фосфорилирование специфических белков, опосредованное притоком ионов кальция, в синаптосомах мозга крысы» . Ж. Биол. Хим . 252 (8): 2764–73. дои : 10.1016/S0021-9258(17)40523-0 . ПМИД 323254 .
- Грингард, Пол (1978). Циклические нуклеотиды, фосфорилированные белки и функции нейронов . Нью-Йорк: Рэйвен Пресс. ISBN 0-89004-281-0 .
- Грингард, П. (1981). Внутриклеточные сигналы в мозге. Серия лекций Харви . Том. 75. Академическая пресса. стр. 277–331.
галерея PDB |
|---|
