Диабет и глухота
| Диабет и глухота (DAD) | |
|---|---|
| Другие имена | Сахарный диабет и глухота, наследуемые по материнской линии (MIDD); Синдром диабета-глухоты, передающийся по материнской линии; синдром Баллинджера-Уоллеса; Инсулиннезависимый сахарный диабет с глухотой; Сахарный диабет II типа с глухотой. |
 | |
| Это состояние наследуется по митохондриальному типу наследования. | |
| Симптомы | Инсулиннезависимый диабет, глухота, также могут иметь системные симптомы, включая нарушения со стороны глаз, мышц, головного мозга, почек, сердца и желудочно-кишечного тракта, редко эндокринные нарушения и остеопороз. |
| Причины | Мутация в MT-TL1 , MT-TE или MT-TK. |
| Дифференциальный диагноз | Митохондриальная болезнь |
Диабет и глухота ( DAD ), или наследственный диабет и глухота по материнской линии ( MIDD ), или митохондриальный диабет — это подтип диабета , который возникает в результате мутации в митохондриальной ДНК , которая состоит из кольцевого генома. Он связан с генами MT-TL1 , MT-TE и MT-TK . [ 1 ] Точечная мутация в положении 3243A>G в гене MT-TL1, кодирующем тРНК лейцин 1, является наиболее распространенной. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Поскольку митохондриальная ДНК передается эмбриону ооцитом , а не сперматозоидами , это заболевание наследуется только от членов семьи по материнской линии. [ 2 ] Как следует из названия, MIDD характеризуется диабетом и нейросенсорной тугоухостью . [ 2 ] У некоторых людей также наблюдаются более системные симптомы, включая нарушения глаз, мышц, головного мозга, почек, сердца и желудочно-кишечного тракта, аналогичные другим митохондриальным заболеваниям . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Как следует из названия, пациенты с MIDD подвержены нейросенсорной тугоухости . [ 2 ] Это начинается со снижения восприятия частот выше кГц примерно 5 , которое с годами постепенно снижается до тяжелой потери слуха на всех частотах . [ 2 ] Диабет, сопровождающий потерю слуха, может быть похож на диабет 1-го или 2-го типа ; однако диабет типа 1 является более распространенной формой из этих двух. MIDD также связан с рядом других проблем, включая дисфункцию почек , желудочно-кишечные проблемы и кардиомиопатию . [ 4 ]
В глазах MIDD характеризуется прогрессирующей атрофией пигментного эпителия сетчатки . Первоначально ямка сохраняется. Таким образом, у пациентов часто наблюдается хорошая острота зрения. Однако со временем области атрофии расширяются с возможной потерей центрального зрения. [ 7 ]
Таблица 1. Метаболически активные органы, на которые может повлиять точечная митохондриальная мутация и связанные с ней осложнения: [ 1 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ]
| Поражен орган | Сопутствующее осложнение |
|---|---|
| Ухо ( улитка ) | Нейросенсорная потеря слуха |
| Мозг ( Гипоталамус ) | Маленький рост |
| Мозг (общий) | Инсульты, судороги, атрофия мозжечка головного или мозга , атаксия , заболевания центральной нервной системы , энцефалатрофия, кальцификация базальных ганглиев , мигрень, инфаркт мозга , дизартрия |
| Глаз | Дистрофия желтого пятна, дегенерация желтого пятна , пролиферативная ретинопатия , наружная офтальмоплегия , птоз |
| Сердце | Застойная сердечная недостаточность , гипертрофия желудочков , аритмия. |
| Почка | Фокально-сегментарный гломерулосклероз , нефропатия |
| Кишечник | Мальабсорбция или запор |
| Мышцы | Митохондриальная миопатия , периферическая нейропатия |
| Яички | Гипогонадизм |
| Надпочечники | Гипоальдостеронизм |
| Кости | Остеопороз |
Генетика
[ редактировать ]Пенетрантность и возраст начала
[ редактировать ]MIDD составляет 1% людей, страдающих диабетом . Более 85% людей, несущих мутацию в митохондриальной ДНК в положении 3243, имеют симптомы диабета. Средний возраст, в котором у людей с диагнозом MIDD обычно диагностируется, составляет 37 лет, но наблюдается диапазон от 11 до 68 лет. Из этих людей с диабетом, несущими мутацию митохондриальной ДНК в положении 3243, 75% испытывают нейросенсорную тугоухость . [ 2 ] В этих случаях потеря слуха обычно появляется до начала диабета и характеризуется снижением восприятия высоких частот тонов. [ 4 ] Связанная с диабетом потеря слуха обычно встречается чаще и быстрее снижается у мужчин, чем у женщин. [ 8 ]
Влияние мутации на tRNALeu(UUR)
[ редактировать ]Митохондрии имеют собственный кольцевой геном , содержащий 37 генов , 22 из которых кодируют тРНК . [ 9 ] Эти тРНК играют важную роль в синтезе белка , транспортируя аминокислоты к рибосоме . [ 2 ] MIDD вызван заменой A на G в митохондриальной ДНК в положении 3243, которая кодирует тРНКLeu(UUR). [ 2 ] Эта мутация обычно имеет гетероплазматическую форму. Мутация в этом гене (A3243G) вызывает нативной конформации дестабилизацию , а также димеризацию тРНКLeu(UUR). Уридин распознавание в первом положении антикодона tRNALeu(UUR) обычно модифицируется посттранскрипционно, чтобы гарантировать правильное кодона . Такая модификация известна как модификация таурина , уровень которой снижается в результате неправильной структуры тРНКЛеу(УУР). [ 10 ] Неправильная структура tRNALeu(UUR) также приводит к снижению аминоацилирования . [ 9 ] Также было показано, что мутация приводит к снижению функции тРНК и , следовательно, к снижению синтеза белка . [ 11 ]
Характеристики диабета
[ редактировать ]Мутация A3243G в митохондриальной ДНК может присутствовать в любой ткани, однако чаще всего она присутствует в тканях с более низкой скоростью репликации , таких как мышцы . [ 4 ] Наличие этой мутации может привести к снижению потребления кислорода в результате снижения функции дыхательной цепи и снижения окислительного фосфорилирования . [ 12 ] Предполагается, что у некоторых людей это снижение функции дыхательной цепи вызвано несбалансированным количеством белков , кодируемых митохондриальной ДНК , из-за наличия мутации A3243G. [ 4 ] такое же количество белков Однако у других людей образуется , но их стабильность нарушена из-за неправильного включения аминокислот в кодоны UUR митохондриальных митохондриальных мРНК . Это результат мутированной тРНКLeu(UUR) с пониженной функцией синтеза белка . [ 12 ] Снижение функции дыхательной цепи в результате мутации митохондриальной ДНК может привести к снижению продукции АТФ . Это снижение АТФ может иметь пагубные последствия для других процессов в организме. Одним из таких процессов является инсулина секреция бета-клетками поджелудочной железы . [ 4 ] В бета-клетках поджелудочной железы точные уровни АТФ / АДФ регулируют открытие и закрытие канала КАТФ, который контролирует секрецию инсулина . Когда мутации в митохондриях нарушают соотношение АТФ / АДФ , этот канал не может функционировать должным образом, и это может привести к дефициту инсулина у человека . [ 4 ] Поскольку возраст начала заболевания приходится на более поздний период жизни человека, было высказано предположение, что возраст, наряду со снижением соотношения АТФ / АДФ , играет роль в медленном ухудшении функции В-клеток . [ 4 ]
Характеристики глухоты
[ редактировать ]Потеря слуха , вызванная мутацией митохондриальной ДНК 3243 , проявляется в форме прогрессирующей дисфункции улитки . Хотя механизм, с помощью которого мутация tRNALeu(UUR) вызывает эту дисфункцию улитки, все еще изучается, было высказано предположение, что он задействует ионные насосы, необходимые для передачи звука . [ 13 ] Поскольку мутация в tRNALeu(UUR) приводит к несбалансированному количеству или нестабильности дыхательной цепи ферментов , дыхание и окислительное фосфорилирование снижаются, что приводит к снижению уровня АТФ . [ 4 ] [ 12 ] повлияет на наиболее метаболически активные органы человека Естественно, дефицит АТФ . В число этих метаболически активных органов входит сосудистая полоска улитки . [ 2 ] Сосудистые полоски и волосковые клетки , необходимые для передачи звука, используют ионные насосы для регулирования концентрации ионов, включая K+, Na+ и Ca2+, с помощью АТФ . Без достаточного уровня АТФ эти градиенты концентрации не поддерживаются, и это может привести к гибели клеток как в сосудистой полоске, так и в волосковых клетках , вызывая потерю слуха. [ 13 ]
Диагностика
[ редактировать ]Физический осмотр, анализы крови, семейный анамнез, биопсия, тестирование ДНК . [ 6 ] Мутации в митохондриальных генах MT-TE , MT-TL1 и MT-TK связаны с MIDD. [ 1 ] Наиболее распространенной мутацией является переход 3243A>G в гене митохондриальной тРНК-лейцин 1 (MT-TL1). [ 1 ]
Уход
[ редактировать ]Исходный
[ редактировать ]Первоначально человека лечат изменением диеты и применением гипогликемических средств. Это длится недолго, прежде чем человеку придется начинать прием инсулина (в течение 2 лет после постановки диагноза). [ 14 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и «Диабет и глухота, наследуемые по материнской линии; MIDD» . Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM) . Проверено 2 марта 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Мерфи Р., Тернбулл Д.М., Уокер М., Хаттерсли А.Т. (апрель 2008 г.). «Клинические особенности, диагностика и лечение наследственного диабета и глухоты по материнской линии (MIDD), связанных с точечной митохондриальной мутацией 3243A>G». Диабетическая медицина . 25 (4): 383–99. дои : 10.1111/j.1464-5491.2008.02359.x . ПМИД 18294221 . S2CID 205548877 .
- ^ де Андраде П.Б., Руби Б., Фригерио Ф., ван ден Оувеланд Х.М., Массен Х.А., Меклер П. (август 2006 г.). «Связанная с диабетом мутация митохондриальной ДНК A3243G нарушает клеточные метаболические пути, необходимые для функции бета-клеток». Диабетология . 49 (8): 1816–1826. дои : 10.1007/s00125-006-0301-9 . ПМИД 16736129 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Маассен Дж.А., Т. Харт Л.М., Ван Эссен Э., Хейне Р.Дж., Найпелс Г., Джахангир Тафречи Р.С. и др. (февраль 2004 г.). «Митохондриальный диабет: молекулярные механизмы и клиническая картина». Диабет . 53 (Приложение 1): S103–S109. doi : 10.2337/diabetes.53.2007.S103 . ПМИД 14749274 .
- ^ Перейти обратно: а б Финстерер Дж., Фрэнк М. (сентябрь 2018 г.). «Вершина айсберга наследственного диабета и глухоты по материнской линии» . Оманский медицинский журнал . 33 (5): 437–440. дои : 10.5001/omj.2018.80 . ПМК 6131922 . ПМИД 30210725 .
- ^ Перейти обратно: а б с Ян М., Сюй Л., Сюй С., Цуй Ю., Цзян С., Донг Дж. и др. (ноябрь 2021 г.). «Мутации и клиническая изменчивость при диабете и глухоте, передающихся по материнской линии: анализ 161 пациента» . Границы эндокринологии . 12 : 728043. дои : 10.3389/fendo.2021.728043 . ПМЦ 8654930 . ПМИД 34899594 .
- ^ Мюллер П.Л., Трейс Т., Пфау М., Эспости С.Д., Алсаеди А., Малока П. и др. (май 2020 г.). «Прогрессирование ретинопатии, вторичной по отношению к наследственному диабету и глухоте по материнской линии - оценка прогностических параметров» . Американский журнал офтальмологии . 213 : 134–144. дои : 10.1016/j.ajo.2020.01.013 . ПМИД 31987901 . S2CID 210935778 .
- ^ Уймонен С., Мойланен Дж.С., Сорри М., Хасинен И.Е., Маямаа К. (апрель 2001 г.). «Нарушение слуха у пациентов с мутацией мтДНК 3243A -> G: фенотип и скорость прогрессирования». Генетика человека . 108 (4): 284–289. дои : 10.1007/s004390100475 . ПМИД 11379873 . S2CID 20513165 .
- ^ Перейти обратно: а б Виттенхаген Л.М., Келли С.О. (август 2002 г.). «Димеризация патогенной митохондриальной тРНК человека». Структурная биология природы . 9 (8): 586–590. ПМИД 12101407 .
- ^ Сузуки Т, Сузуки Т, Вада Т, Сайго К, Ватанабэ К (декабрь 2002 г.). «Таурин как составная часть митохондриальных тРНК: новый взгляд на функции таурина и митохондриальные заболевания человека» . Журнал ЭМБО . 21 (23): 6581–6589. дои : 10.1093/emboj/cdf656 . ПМЦ 136959 . ПМИД 12456664 .
- ^ Флирл А., Райхманн Х., Зайбель П. (октябрь 1997 г.). «Патофизиология переходной мутации MELAS 3243» . Журнал биологической химии . 272 (43): 27189–27196. дои : 10.1074/jbc.272.43.27189 . ПМИД 9341162 .
- ^ Перейти обратно: а б с Янссен ГМ, Маассен Дж.А., ван Ден Оувеланд Дж.М. (октябрь 1999 г.). «Связанная с диабетом мутация 3243 в гене митохондриальной тРНК (Leu(UUR)) вызывает тяжелую митохондриальную дисфункцию без сильного снижения скорости синтеза белка» . Журнал биологической химии . 274 (42): 29744–29748. дои : 10.1074/jbc.274.42.29744 . ПМИД 10514449 .
- ^ Перейти обратно: а б Ямасоба Т., Ока Ю., Цукуда К., Накамура М., Кага К. (январь 1996 г.). «Аудиологические данные у пациентов с диабетом и глухотой, унаследованными по материнской линии, с точечной мутацией в гене митохондриальной транспортной РНК (Leu) (UUR)». Ларингоскоп . 106 (1 Пт 1): 49–53. дои : 10.1097/00005537-199601000-00010 . ПМИД 8544627 . S2CID 44601058 .
- ^ «Митохондриальный диабет – Другие виды сахарного диабета» . Диапедия, Живой учебник диабета . Проверено 06 февраля 2018 г.