Кальпаинопатия

Кальпаинопатия
Кальпаинопатия
Другие имена	ЛГМДР1, ЛМГД2А
	Обзор кальпаинопатии
Специальность	Неврология , нервно-мышечная медицина
Симптомы	слабость проксимальных мышц, крыловидность лопатки
Обычное начало	2 - 40 лет
Продолжительность	Долгосрочная перспектива
Типы	Тазово-феморальный, лопаточно-плечевой, гиперКемия, аутосомно-доминантный тип
Причины	Генетический (наследственная или новая мутация)
Метод диагностики	Генетическое тестирование
Дифференциальный диагноз	Другие ПКМД 2, лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия , дистрофинопатия , метаболическая миопатия
Управление	Физиотерапия, корсет, ортопедическая хирургия
Частота	1-9/100,000

Кальпаинопатия — наиболее распространенный тип аутосомно-рецессивной поясно- конечностной мышечной дистрофии (ЛГМД). ^{[ 2 ]} Преимущественно воздействует на мышцы тазобедренного и плечевого пояса.

По состоянию на 2019 год не было разработано никаких фармацевтических препаратов, влияющих на заболевание, хотя физиотерапия, изменение образа жизни и ортопедическая хирургия могут устранить симптомы.

Признаки и симптомы

Тяжесть заболевания сильно различается даже среди членов семьи с одинаковыми мутациями. ^{[ 1 ]} Возраст начала сильно варьирует, хотя симптомы обычно появляются в возрасте от 8 до 15 лет. ^{[ 3 ]} Пациенты обычно теряют способность передвигаться через 10–20 лет после появления симптомов. ^{[ 3 ]} Более легкие формы проявляются симптомами, отличными от слабости, такими как мышечные боли, судороги или непереносимость физической нагрузки, и люди в этой группе могут продолжать передвигаться после 60 лет. ^{[ 3 ]} Слабость симметричная, прогрессирующая и проксимальная (на туловище или вблизи него), обычно затрагивающая мышцы тазобедренного и плечевого пояса. ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]} Слабость бедра может проявляться в виде хождения вразвалку. ^{[ 1 ]} Слабость плеч может проявляться в виде крылатых лопаток . ^{[ 1 ]} Также могут возникнуть мышечные контрактуры , особенно ахиллова сухожилия, и сколиоз . ^{[ 1 ]}

Функция сердца и интеллект обычно не страдают. ^{[ 1 ]} Кроме того, сохраняются мышцы лица, глаз, языка и шеи. ^{[ 1 ]}

Подтипы

Описаны три подтипа аутосомно-рецессивной формы.

Тазово-феморальная (Лейден-Мебиус) ПКМД: слабость сначала проявляется в тазовом поясе, а затем в плечевом поясе. Начало раннее. Это наиболее частый подтип. ^{[ 1 ]}
Лопаточно-плечевая (Erb) ПКМД: слабость проявляется сначала в плечевом поясе, а затем в тазовом поясе. Начало позднее, симптомы менее выражены. ^{[ 1 ]}
ГиперКемия: симптомов нет, хотя уровни креатинкиназы в сыворотке высоки. ^{[ 1 ]}

Существует менее распространенная аутосомно-доминантная форма, которая протекает мягче, чем аутосомно-рецессивные формы, и варьируется от отсутствия симптомов до зависимости от инвалидной коляски после 60 лет. ^{[ 1 ]}

Генетика

Мутация гена CAPN3 , который кодирует белок кальпаин-3 (CAPN3), является причиной кальпаинопатии. ^{[ 1 ]} более 480 мутаций CAPN3 , некоторые из которых могут быть связаны с тяжелым или доброкачественным течением заболевания. По состоянию на 2019 год зарегистрировано ^{[ 3 ]} Обычно заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, поэтому CAPN3 . для возникновения заболевания требуется мутация обоих аллелей ^{[ 1 ]} Однако могут быть мутации CAPN3 , которые следуют аутосомно-доминантному типу наследования. ^{[ 1 ]}

Патофизиология

Схематическое изображение структуры CAPN3. Регионы, специфичные для CAPN3, показаны синим цветом (NS, IS1 и IS2). Области, общие со сходными белками, представляют собой основные домены протеазы (PC1 и PC2), β-сэндвич-домен кальпаинового типа (CBSW) и ручной домен пента-EF (PEF), который связывает четыре иона кальция.

По состоянию на 2019 год патофизиология в значительной степени не изучена, хотя все чаще признается, что определенную роль играет нарушение регуляции кальция. ^{[ 3 ]}

Кальпаин 3 отличается от других протеаз кальпаина тем, что он относительно специфичен для мышц. ^{[ 4 ]} Кальпаин 3 является одновременно протеазой и структурным белком. ^{[ 4 ]} Как протеаза, она расщепляет белки саркомера и цитоскелета, представляя их для разрушения протеасомами , что является частью ремоделирования мышц. ^{[ 4 ]} Структурная роль кальпаина 3 заключается в стабилизации триадных белковых комплексов. ^{[ 4 ]} Триадный белковый комплекс играет роль в преобразовании электрического возбуждения в высвобождение кальция и состоит из двух кальциевых каналов: рианодинового рецептора (RYR1) и дигидропиридинового рецептора (DHPR). ^{[ 4 ]}

При мутации кальпаина 3 количество белков, обычно встречающихся в триаде, снижается, включая CaMKII ( Ca2+/кальмодулин-зависимая протеинкиназа II ). ^{[ 4 ]} Снижение активности CaMKII нарушает индукцию медленной окислительной экспрессии генов, что, в свою очередь, нарушает работу генов, участвующих в митохондриях и липидном обмене. ^{[ 4 ]}

Диагностика

Генетическое тестирование является наиболее точным тестом. ^{[ 1 ]}

Если генетическое тестирование невозможно, можно использовать мышечную биопсию с иммуноанализом белков. ^{[ 1 ]} Биопсия показывает общие дистрофические признаки, такие как участки гибели мышц, изменчивость размеров мышц, ядра в центре мышечных волокон и дезорганизацию мышечных волокон внутри мышечных клеток. ^{[ 3 ]}

Сывороточная креатинкиназа , неспецифический маркер повреждения мышц, может повышаться на ранних стадиях заболевания. ^{[ 3 ]}

Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия (ЛЛПД) может проявляться аналогичным образом, хотя при ЛЛПД часто встречается слабость лица и асимметричная слабость.

Управление

По состоянию на 2019 год о фармацевтических препаратах, модифицирующих заболевание, не известно. ^{[ 3 ]}

Как силовые, так и аэробные упражнения оказались полезными. ^{[ 3 ]} хотя следует избегать напряженных и чрезмерных физических упражнений. ^{[ 1 ]}

Физиотерапия может помочь при контрактурах. ^{[ 1 ]}

Ортопедическая хирургия лечит деформации стоп, сколиоз, контрактуры ахиллова сухожилия и крылатую лопатку. Крылатую лопатку можно устранить с помощью скапулопексии или лопаточно-грудного спондилодеза. ^{[ 1 ]}

Обстоятельства, которых следует избегать, включают чрезмерную массу тела, переломы костей и длительную неподвижность. ^{[ 1 ]}

Эпидемиология

Распространенность колеблется от 1 до 9 случаев на 100 000 человек. ^{[ 3 ]} LGMDR1 составляет 30% всех случаев LGMD. ^{[ 3 ]}

История

Мутация CAPN3 была первой мутацией гена, связанной с LGMD. ^{[ 4 ]}

Направления исследований

Проводятся исследования по идентификации белков, расщепляемых кальпаином-3. ^{[ 5 ]}

Генная терапия изучается для замены функции кальпаина-3. Инъекция плазмид, содержащих CAPN3, в мышиные модели привела к повышению уровня кальпаина-3. ^{[ 6 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в Анджелини, К; Фанин М; Адам, член парламента; Ардингер, Х.Х.; Пагон, РА; Уоллес, ЮВ; Бин, LJH; Стивенс, К; Амемия, А (1993). Кальпаинопатия в GeneReviews . ПМИД 20301490 .
^ Поллитт, К; Андерсон, Л.В.; Пог, Р; Дэвисон, К; Пайл, А; Бушби, КМ (апрель 2001 г.). «Фенотип кальпаинопатии: диагностика на основе мультидисциплинарного подхода» . Нервно-мышечные расстройства . 11 (3): 287–96. дои : 10.1016/s0960-8966(00)00197-8 . ПМИД 11297944 . S2CID 20081475 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Ласа-Эльгарреста, Дж.; Москейра-Мартин, Л; Налдаиз-Гастеси, Н; Саенс, А; Лопес де Мунаин, А; Вальехо-Ильярраменди, А (13 сентября 2019 г.). «Кальциевые механизмы при мышечной дистрофии конечностей с CAPN3 мутациями » . Международный журнал молекулярных наук . 20 (18):4548.doi : 10.3390 /ijms20184548 . ПМК 6770289 . ПМИД 31540302 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Даулинг, Джей-Джей; Вейль, CC; Спенсер, MJ (ноябрь 2021 г.). «Молекулярные и клеточные основы генетически наследственных заболеваний скелетных мышц» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 22 (11): 713–732. дои : 10.1038/s41580-021-00389-z . ПМЦ 9686310 . ПМИД 34257452 . S2CID 235822532 .
^ Леви, Дженнифер (21 января 2020 г.). «Лаборатория Дюфура для исследования биологической роли кальпаина 3 в мышцах» . Коалиция за лечение Кальпаина 3 . Архивировано из оригинала 6 мая 2020 года . Проверено 6 мая 2020 г.
^ Гуха, ТК; Пишавант, К; Калос, член парламента (13 декабря 2019 г.). «Плазмидно-опосредованная генная терапия на мышиных моделях поясничной мышечной дистрофии конечностей» . Молекулярная терапия: методы и клиническое развитие . 15 : 294–304. дои : 10.1016/j.omtm.2019.10.002 . ПМК 6923511 . ПМИД 31890729 .

Внешние ссылки

[Angelini1993Review-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в Анджелини, К; Фанин М; Адам, член парламента; Ардингер, Х.Х.; Пагон, РА; Уоллес, ЮВ; Бин, LJH; Стивенс, К; Амемия, А (1993). Кальпаинопатия в GeneReviews . ПМИД 20301490 .

[Pollitt2001Phenotype-2] Поллитт, К; Андерсон, Л.В.; Пог, Р; Дэвисон, К; Пайл, А; Бушби, КМ (апрель 2001 г.). «Фенотип кальпаинопатии: диагностика на основе мультидисциплинарного подхода» . Нервно-мышечные расстройства . 11 (3): 287–96. дои : 10.1016/s0960-8966(00)00197-8 . ПМИД 11297944 . S2CID 20081475 .

[Lasa2019Calcium-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Ласа-Эльгарреста, Дж.; Москейра-Мартин, Л; Налдаиз-Гастеси, Н; Саенс, А; Лопес де Мунаин, А; Вальехо-Ильярраменди, А (13 сентября 2019 г.). «Кальциевые механизмы при мышечной дистрофии конечностей с CAPN3 мутациями » . Международный журнал молекулярных наук . 20 (18):4548.doi : 10.3390 /ijms20184548 . ПМК 6770289 . ПМИД 31540302 .

[Weihl2021myopathy-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Даулинг, Джей-Джей; Вейль, CC; Спенсер, MJ (ноябрь 2021 г.). «Молекулярные и клеточные основы генетически наследственных заболеваний скелетных мышц» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 22 (11): 713–732. дои : 10.1038/s41580-021-00389-z . ПМЦ 9686310 . ПМИД 34257452 . S2CID 235822532 .

[5] Леви, Дженнифер (21 января 2020 г.). «Лаборатория Дюфура для исследования биологической роли кальпаина 3 в мышцах» . Коалиция за лечение Кальпаина 3 . Архивировано из оригинала 6 мая 2020 года . Проверено 6 мая 2020 г.

[6] Гуха, ТК; Пишавант, К; Калос, член парламента (13 декабря 2019 г.). «Плазмидно-опосредованная генная терапия на мышиных моделях поясничной мышечной дистрофии конечностей» . Молекулярная терапия: методы и клиническое развитие . 15 : 294–304. дои : 10.1016/j.omtm.2019.10.002 . ПМК 6923511 . ПМИД 31890729 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

v т и Мышечная дистрофия
Типы	Врожденный Дистрофинопатия Беккера Дюшенн Дистальный Эмери-Дрейфус Лицево-лопаточно-плечевой Конечностно-поясная мышечная дистрофия Кальпаинопатия миотонический окулоглоточный
Национальные/Международные организации	Ассоциация мышечной дистрофии (США) Мышечная дистрофия Канада Фонд миотонической дистрофии Маскельсвиндфонден (Дания)
Национальные/международные мероприятия	MDA Muscle Walk (США) Телемарафон в честь Дня труда (несуществующий; США/Канада) Декриптон (Франция) Зеленый концерт (Дания)
Клинические испытания	Стамулумаб (MYO-029)
Категория