Синдром Криглера-Найяра

Синдром Криглера-Найяра
Синдром Криглера-Найяра
Другие имена	ЦНС
	Билирубин
Специальность	Педиатрия , гепатология

Синдром Криглера-Найяра — редкое наследственное заболевание, влияющее на , химического метаболизм билирубина вещества, образующегося в результате распада гема в эритроцитах. Заболевание приводит к форме негемолитической желтухи , которая приводит к повышению уровня неконъюгированного билирубина и часто приводит к повреждению головного мозга у младенцев . Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ежегодная заболеваемость оценивается в 1 на 1 000 000. ^{[ 1 ]}

Этот синдром делится на типы I и II, причем последний иногда называют синдромом Ариаса. Эти два типа, наряду с синдромом Жильбера , синдромом Дубина-Джонсона и синдромом Ротора , составляют пять известных наследственных дефектов метаболизма билирубина. В отличие от синдрома Жильбера, известно лишь несколько случаев синдрома Криглера-Найяра. ^{[ нужна ссылка ]}

Признаки и симптомы

Признаки и симптомы синдрома Криглера-Найяра включают желтуху, диарею, рвоту, лихорадку, спутанность сознания, невнятную речь, затруднение глотания, изменение походки, пошатывание, частые падения и судороги. ^{[ 2 ]}

Причина

Это вызвано аномалиями в гене, кодирующем уридиндифосфоглюкуронатглюкуронозилтрансферазу ( UGT1A1 ). UGT1A1 обычно катализирует конъюгацию билирубина и глюкуроновой кислоты в гепатоцитах. Конъюгированный билирубин более водорастворим и выводится с желчью.

Диагностика

Тип I

Это очень редкое заболевание (по оценкам, 0,6–1,0 на миллион живорожденных), и кровное родство увеличивает риск этого состояния (могут присутствовать и другие редкие заболевания). Наследование аутосомно - рецессивный .

Интенсивная желтуха появляется в первые дни жизни и сохраняется в дальнейшем. Тип 1 характеризуется сывороточным билирубином, обычно превышающим 345 мкмоль/л [20 мг/дл] (диапазон 310–755 мкмоль/л [18–44 мг/дл]) (тогда как референтный диапазон общего билирубина составляет 2–14 мкмоль). /л [0,1–0,8 мг/дл]).

не Экспрессия УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1-А1 обнаруживается в ткани печени . Следовательно, нет ответа на лечение фенобарбиталом . ^{[ 3 ]} который вызывает индукцию фермента CYP450 . У большинства пациентов (тип IA) имеется мутация в одном из общих экзонов (от 2 до 5) и возникают трудности с конъюгацией нескольких дополнительных субстратов (несколько лекарств и ксенобиотиков ). Меньший процент пациентов (тип IB) имеет мутации, ограниченные билирубин-специфичным экзоном А1; дефект их конъюгации в основном ограничивается самим билирубином.

До появления фототерапии эти дети умирали от ядерной энцефалопатии (билирубиновой энцефалопатии) или доживали до раннего взросления с явными неврологическими нарушениями. Сегодня терапия включает в себя

обменные трансфузии в ближайшем неонатальном периоде
12 часов/день фототерапии
ингибиторы гемоксигеназы для уменьшения преходящего ухудшения гипербилирубинемии (хотя эффект препарата со временем снижается)
пероральный фосфат и карбонат кальция для образования комплексов с билирубином в кишечнике
трансплантация печени до начала повреждения головного мозга и до того, как фототерапия станет неэффективной в более позднем возрасте

Тип II

Типы наследования обоих типов синдрома Криглера-Найяра I и II являются аутосомно-рецессивными . ^{[ 4 ]}

Однако тип II отличается от типа I по ряду аспектов:

Уровни билирубина обычно ниже 345 мкмоль/л [20 мг/дл] (диапазон 100–430 мкмоль/л [6–24 мг/дл]; таким образом, иногда может происходить перекрытие), а некоторые случаи выявляются только в более позднем возрасте.
Из-за низкого уровня билирубина в сыворотке ядерная желтуха при типе II встречается редко.
Желчь пигментирована, а не бледна при типе I или темна, как в норме, и моноконъюгаты составляют наибольшую долю конъюгатов желчи.
UGT1A1 присутствует в сниженных, но обнаруживаемых уровнях (обычно <10% от нормального) из-за одной пары оснований мутаций .
Таким образом, лечение фенобарбиталом эффективно, как правило, при снижении уровня билирубина в сыворотке крови не менее чем на 25%. Фактически, это можно использовать, наряду с другими факторами, для дифференциации типа I и II.

Дифференциальный диагноз

Неонатальная желтуха может развиваться на фоне сепсиса , гипоксии , гипогликемии , гипотиреоза , гипертрофического стеноза привратника , галактоземии , фруктоземии и др.

Гипербилирубинемия неконъюгированного типа может быть вызвана:

увеличение производства
- гемолиз (например, гемолитическая болезнь новорожденных , наследственный сфероцитоз , серповидноклеточная анемия )
- неэффективный эритропоэз
- массивный некроз тканей или большие гематомы
уменьшенный клиренс
- вызванный наркотиками
- физиологическая неонатальная желтуха и недоношенность
- заболевания печени, такие как прогрессирующий гепатит или цирроз печени
- грудного молока желтуха и синдром Люси-Дрисколла
- Синдром Криглера-Найяра и синдром Гилберта

При синдроме Криглера-Найяра и синдроме Гилберта рутинные функциональные тесты печени в норме, и печени гистология обычно также в норме. Признаков гемолиза не обнаружено. Случаи, вызванные приемом лекарств, обычно регрессируют после прекращения приема вещества. Физиологическая неонатальная желтуха может достигать пика в 85–170 мкмоль/л и снижаться до нормальных концентраций у взрослых в течение двух недель. Недоношенность приводит к более высоким уровням.

Уход

Для лечения применяют плазмаферез и фототерапию. Трансплантация печени является излечивающей. ^{[ 1 ]}

Исследовать

Компания Audentes Therapeutics из Сан-Франциско в настоящее время исследует возможность лечения синдрома Криглера-Наджара с помощью одного из своих продуктов генной заместительной терапии, AT342. Предварительный успех был достигнут на ранних стадиях клинического исследования фазы 1/2. ^{[ 5 ]}

Одну 10-летнюю девочку с синдромом Криглера-Найяра I типа успешно вылечили трансплантацией клеток печени . ^{[ 6 ]}

Гомозиготная крыса Gunn , у которой отсутствует фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (UDPGT), является животной моделью для изучения синдрома Криглера-Найяра. Поскольку только один фермент работает неправильно, генная терапия Криглера-Наджара является теоретическим вариантом, который исследуется. ^{[ 7 ]}

Эпоним

Заболевание названо в честь Джона Филдинга Криглера (1919 – 13 мая 2018), американского педиатра, и Виктора Асада Наджара (1914–2002), американского педиатра ливано-американского происхождения. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ЗАРЕЗЕРВИРОВАНО, ВСТАВИТЬ US14 -- ВСЕ ПРАВА. «Сирота: синдром Криглера-Найяра» . www.orpha.net . Проверено 10 марта 2021 г. {{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
^ «Синдром Криглера-Найяра, симптомы и лечение» . Детская больница Питтсбурга . Медицинский центр Университета Питтсбурга. 2023 . Проверено 17 июня 2023 г.
^ Янсен П.Л. (декабрь 1999 г.). «Диагностика и лечение синдрома Криглера-Найяра». Европейский журнал педиатрии . 158 (Приложение 2): S89–S94. дои : 10.1007/PL00014330 . ПМИД 10603107 . S2CID 24242888 .
^ Синдром Криглера-Наджара. Национальная организация по редким заболеваниям (NORD) . 2016 г.; https://rarediseases.org/rare-diseases/crigler-najjar-syndrome/ .
^ «AT342 – Синдром Криглера-Найяра – Audentes Therapeutics» . www.audentestx.com . Архивировано из оригинала 11 февраля 2019 г. Проверено 9 марта 2019 г.
^ Фокс И.Дж., Чоудхури-младший, Кауфман С.С., Герцен Т.К., Чоудхури Н.Р., Варкентин П.И., Дорко К., Саутер Б.В., Стром СК (май 1998 г.). «Лечение синдрома Криглера-Найяра I типа трансплантацией гепатоцитов» . Медицинский журнал Новой Англии . 338 (20): 1422–6. дои : 10.1056/NEJM199805143382004 . ПМИД 9580649 .
^ Тойетта Дж., Мане В.П., Норона В.С., Файнголд М.Дж., Нг П., Макдонах А.Ф., Боде А.Л., Ли Б. (март 2005 г.). «Пожизненное устранение гипербилирубинемии у крыс Ганна с помощью однократной инъекции хелпер-зависимого аденовирусного вектора» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (11): 3930–5. Бибкод : 2005PNAS..102.3930T . дои : 10.1073/pnas.0500930102 . ПМК 554836 . ПМИД 15753292 .
^ Криглер Дж. Ф. младший, Наджар В. А. (февраль 1952 г.). «Врожденная семейная негемолитическая желтуха с ядерной желтухой; новая клиническая форма». Американский журнал болезней детей . 83 (2): 259–60. ISSN 0096-8994 . ПМИД 14884759 .
^ Synd/86 в Who Named It?

Внешние ссылки

Синдром Криглера-Наджара, тип 1 , Управление НИЗ . редких заболеваний
Синдром Криглера-Наджара, тип 2, Управление . НИЗ редких заболеваний

[:0-1] Перейти обратно: ^а ^б ЗАРЕЗЕРВИРОВАНО, ВСТАВИТЬ US14 -- ВСЕ ПРАВА. «Сирота: синдром Криглера-Найяра» . www.orpha.net . Проверено 10 марта 2021 г. {{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )

[2] «Синдром Криглера-Найяра, симптомы и лечение» . Детская больница Питтсбурга . Медицинский центр Университета Питтсбурга. 2023 . Проверено 17 июня 2023 г.

[3] Янсен П.Л. (декабрь 1999 г.). «Диагностика и лечение синдрома Криглера-Найяра». Европейский журнал педиатрии . 158 (Приложение 2): S89–S94. дои : 10.1007/PL00014330 . ПМИД 10603107 . S2CID 24242888 .

[4] Синдром Криглера-Наджара. Национальная организация по редким заболеваниям (NORD) . 2016 г.; https://rarediseases.org/rare-diseases/crigler-najjar-syndrome/ .

[5] «AT342 – Синдром Криглера-Найяра – Audentes Therapeutics» . www.audentestx.com . Архивировано из оригинала 11 февраля 2019 г. Проверено 9 марта 2019 г.

[6] Фокс И.Дж., Чоудхури-младший, Кауфман С.С., Герцен Т.К., Чоудхури Н.Р., Варкентин П.И., Дорко К., Саутер Б.В., Стром СК (май 1998 г.). «Лечение синдрома Криглера-Найяра I типа трансплантацией гепатоцитов» . Медицинский журнал Новой Англии . 338 (20): 1422–6. дои : 10.1056/NEJM199805143382004 . ПМИД 9580649 .

[7] Тойетта Дж., Мане В.П., Норона В.С., Файнголд М.Дж., Нг П., Макдонах А.Ф., Боде А.Л., Ли Б. (март 2005 г.). «Пожизненное устранение гипербилирубинемии у крыс Ганна с помощью однократной инъекции хелпер-зависимого аденовирусного вектора» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (11): 3930–5. Бибкод : 2005PNAS..102.3930T . дои : 10.1073/pnas.0500930102 . ПМК 554836 . ПМИД 15753292 .

[8] Криглер Дж. Ф. младший, Наджар В. А. (февраль 1952 г.). «Врожденная семейная негемолитическая желтуха с ядерной желтухой; новая клиническая форма». Американский журнал болезней детей . 83 (2): 259–60. ISSN 0096-8994 . ПМИД 14884759 .

[9] Synd/86 в Who Named It?

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

Классификация	Д МКБ - 10 : Е80.5 МКБ - 9-СМ : 277,4 Опустить : 218800 606785 МеШ : D003414 БолезниБД : 3176
Внешние ресурсы	МедлайнПлюс : 001127 Электронная медицина : med/476 Пациент из Великобритании : синдром Криглера-Наджара.