Эпилептогенез
Эпилептогенез – это постепенный процесс, в результате которого в типичном мозге развивается эпилепсия . [1] Эпилепсия – хроническое заболевание, при котором возникают судороги . [2] Эти изменения в мозге иногда вызывают нейронов ненормальное, гиперсинхронное возбуждение , известное как судороги . [3]
Причины
[ редактировать ]Причины эпилепсии широко классифицируются как генетические, структурные/метаболические или неизвестные. [4] Все, что вызывает эпилепсию, вызывает эпилептогенез, поскольку эпилептогенез – это процесс развития эпилепсии. Структурные причины эпилепсии включают нейродегенеративные заболевания , черепно-мозговую травму , инсульт , опухоль головного мозга , инфекции центральной нервной системы и эпилептический статус (длительный приступ или серию приступов, возникающих в быстрой последовательности). [5]
Скрытый период
[ редактировать ]После черепно-мозговой травмы часто наступает «тихий» или «скрытый период», продолжающийся месяцы или годы, в течение которого судороги не возникают; [6] Канадский нейрохирург Уайлдер Пенфилд назвал этот период между травмой и припадком «тихим периодом странного созревания». [7] В этот латентный период изменения в физиологии мозга приводят к развитию эпилепсии. [6] Этот процесс, в ходе которого формируются гипервозбудимые нейронные сети, называется эпилептогенезом. [6] Если исследователи лучше поймут эпилептогенез, латентный период может позволить медицинским работникам вмешиваться в развитие эпилепсии или снижать ее тяжесть. [6]
Патофизиология
[ редактировать ]Изменения, происходящие во время эпилептогенеза, плохо изучены, но считается, что они включают гибель клеток, отрастание аксонов, реорганизацию нейронных сетей, изменения в высвобождении нейротрансмиттеров и нейрогенез . [5] Эти изменения приводят к тому, что нейроны становятся гипервозбудимыми и могут привести к спонтанным судорогам. [5]
Области мозга, которые очень чувствительны к повреждениям и могут вызывать эпилептогенез, включают структуры височных долей, такие как гиппокамп , миндалина и грушевидная кора . [6]
Нейронная реорганизация
[ редактировать ]Помимо химических процессов, может изменяться физическая структура нейронов головного мозга.При приобретенной эпилепсии как у людей, так и у животных пирамидные нейроны теряются и новые синапсы . образуются [3]
Гипервозбудимость, характерная особенность эпилептогенеза, при которой увеличивается вероятность нейронных сетей активации , может быть связана с потерей тормозных нейронов, таких как ГАМКергические интернейроны , которые в норме уравновешивают возбудимость других нейронов. [3] Нейронные цепи, являющиеся эпилептическими, известны своей гипервозбудимостью и отсутствием нормального баланса глутаматергических нейронов (тех, которые обычно повышают возбуждение) и ГАМКергических (тех, которые его уменьшают). [6] Кроме того, уровни ГАМК и чувствительность ГАМК А рецепторов к нейротрансмиттеру могут снижаться, что приводит к меньшему торможению. [3]
Другой предполагаемый механизм эпилептогенеза при ЧМТ заключается в том, что повреждение белого вещества вызывает гипервозбудимость, эффективно подрывая кору головного мозга . [8]
Активация глутаматных рецепторов
[ редактировать ]Считается, что в эпилептогенезе участвует активация биохимических рецепторов на поверхности нейронов; TrkB к ним относятся рецептор нейротрофина , а также ионотропные рецепторы глутамата и метаботропные рецепторы глутамата (те, которые напрямую связаны с ионным каналом, и те, которые нет, соответственно). [2] Каждый из этих типов рецепторов может при активации вызывать увеличение концентрации кальция ионов (Ca 2+ ) в пределах области клетки, на которой расположены рецепторы, и это Ca 2+ может активировать такие ферменты, как Src и Fyn , что может привести к эпилептогенезу. [2]
Чрезмерное высвобождение нейромедиатора глутамата широко признано важной частью эпилептогенеза на раннем этапе после травмы головного мозга , в том числе у людей. [6] Чрезмерное высвобождение глутамата приводит к эксайтотоксичности , при которой нейроны чрезмерно деполяризуются , внутриклеточный Ca 2+ концентрации резко возрастают, что приводит к повреждению клеток или смерти. [6] Чрезмерная глутаматергическая активность также является особенностью нейрональных цепей после развития эпилепсии, но глутамат, по-видимому, не играет важной роли в эпилептогенезе в латентный период. [6] Еще одним фактором повышенной возбудимости может быть снижение концентрации Са . 2+ вне клеток (т.е. во внеклеточном пространстве ) и снижение активности АТФазы в глиальных клетках . [3]
Нарушение гематоэнцефалического барьера
[ редактировать ]Нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) часто встречается после всех поражений головного мозга, которые могут вызвать посттравматическую эпилепсию, таких как инсульт, черепно-мозговая травма, инфекция головного мозга или опухоль головного мозга. [9] С помощью нескольких экспериментальных моделей было показано, что разрушение ГЭБ лежит в основе эпилептогенеза. [10] [11] Кроме того, было показано, что альбумин , наиболее часто встречающийся белок в сыворотке, является агентом, который просачивается из крови в паренхиму головного мозга в условиях разрушения ГЭБ и индуцирует эпилептогенез путем активации трансформирующего фактора роста бета рецептора на астроцитах . [12] [13] [14] Дополнительное исследование показало, что этот процесс опосредован уникальным воспалительным паттерном. [13] [15] и образование возбуждающих синапсов . [16] Патогенное влияние приписывалось также экстравазации других веществ, переносимых кровью, таких как гемосидерин или железо . [8] Железо из гемоглобина , молекулы в эритроцитах, может привести к образованию свободных радикалов , которые повреждают клеточные мембраны ; этот процесс связан с эпилептогенезом. [17]
Уход
[ редактировать ]Основной целью исследований эпилепсии является определение методов лечения, способных прервать или обратить вспять эпилептогенез. Исследования, в основном на животных моделях, предложили широкий спектр возможных противоэпилептогенных стратегий, хотя на сегодняшний день в клинических исследованиях не было продемонстрировано противоэпилептогенного действия такой терапии. [18] Некоторые противосудорожные препараты, в том числе леветирацетам и этосуксимид, показали многообещающую активность на животных моделях. Другими многообещающими стратегиями являются ингибирование передачи сигналов интерлейкина 1β такими лекарствами, как VX-765 ; модуляция передачи сигналов сфингозин-1-фосфата такими лекарствами, как финголимод ; активация мишени рапамицина ( mTOR ) у млекопитающих с помощью таких препаратов, как рапамицин ; гормон эритропоэтин ; и, как ни парадоксально, такие препараты, как антагонист α2-адренергических рецепторов атипамезол и каннабиноидный антагонист CB1 SR141716A ( римонабант ) с провозбудительной активностью.Открытие роли, которую играет активация TGF-бета в эпилептогенезе, породило гипотезу о том, что блокирование этой передачи сигналов может предотвратить эпилептогенез. На животных моделях было показано, что лозартан , широко используемый препарат для лечения гипертонии, предотвращает эпилепсию и способствует заживлению ГЭБ. Проверка потенциала противоэпилептогенных агентов (например, лозартана) или препаратов, заживляющих ГЭБ, требует биомаркеров для отбора пациентов и последующего наблюдения за лечением. [19] На животных моделях было показано, что визуализация разрушения ГЭБ может служить биомаркером эпилептогенеза . [20] и было показано, что определенные паттерны ЭЭГ предсказывают эпилепсию в нескольких моделях. [21]
История
[ редактировать ]На протяжении большей части истории, о которой существуют письменные свидетельства по этому вопросу, вероятно, считалось, что эпилепсия возникла в результате сверхъестественного процесса. [22] Даже в медицинской среде только в 18 веке идеи эпилептогенеза как сверхъестественного явления были оставлены. [22] Однако биологические объяснения также существовали давно, и иногда объяснения содержали как биологические, так и сверхъестественные элементы. [22]
Исследовать
[ редактировать ]Эпилептогенез, происходящий в мозге человека, моделировался на различных моделях животных и моделях клеточных культур . [2] Эпилептогенез плохо изучен, [6] и более глубокое понимание этого процесса может помочь исследователям в предотвращении судорог, диагностике эпилепсии, [23] и разработка методов лечения для его предотвращения. [2]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Лукасюк, К. (2014). «Эпилептогенез». В Аминофф, Майкл Дж; Дарофф, Роберт Б. (ред.). Энциклопедия неврологических наук (второе издание) . Том. 2 (Второе изд.). Лондон: Академическая пресса. стр. 196–199. ISBN 978-0-12-385157-4 .
- ^ Jump up to: а б с д и Макнамара Д.О., Хуан Ю.З., Леонард А.С. (октябрь 2006 г.). «Молекулярные сигнальные механизмы, лежащие в основе эпилептогенеза». наук. СТКЕ . 2006 (356): re12. дои : 10.1126/stke.3562006re12 . ПМИД 17033045 . S2CID 42882078 .
- ^ Jump up to: а б с д и Армихо Х.А., Валдизан Э.М., Пещеры I, Площадь А (2002). «Достижения в патофизиологии эпилептогенеза: молекулярные аспекты». Преподобный Нейрол (на испанском языке). 34 (5): 409–29. ПМИД 12040510 .
- ^ Ноэбельс, Джеффри Л.; Аволи, Массимо (29 июня 2012 г.). Основные механизмы эпилепсии Джаспера . Издательство Оксфордского университета. п. 3. ISBN 9780199746545 . Проверено 16 октября 2014 г.
- ^ Jump up to: а б с Герман С.Т. (январь 2006 г.). «Клинические исследования по профилактике эпилептогенеза». Эпилепсия Рез . 68 (1): 35–8. doi : 10.1016/j.eplepsyres.2005.09.015 . ПМИД 16377141 . S2CID 46017678 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Арониаду-Андерьяска В, Фрич Б, Кашу Ф, Брага МФ (февраль 2008 г.). «Патология и патофизиология миндалевидного тела при эпилептогенезе и эпилепсии » Эпилепсия Рез . 78 (2–3): 102–16. дои : 10.1016/j.eplepacid.2007.11.011 . ПМК 2272535 . ПМИД 18226499 .
- ^ «Посттравматическая эпилепсия» . Бр Мед Дж . 2 (6132): 229. 1978. doi : 10.1136/bmj.2.6132.229 . ПМК 1606365 . ПМИД 98198 .
- ^ Jump up to: а б Фирлик КС, Спенсер Д.Д. (2004). «Хирургия посттравматической эпилепсии». В Додсон В.Е., Аванзини Г., Шорвон С.Д., Фиш Д.Р., Перукка Э. (ред.). Лечение эпилепсии . Оксфорд: Блэквелл Сайенс. п. 775. ИСБН 0-632-06046-8 . Проверено 9 июня 2008 г.
- ^ Шевон К.А., Тобочник С., Эйсса Т., Меррикс Э., Гилл Б., Пэрриш Р.Р., Бейтман Л.М., МакХанн Г.М.-младший, Эмерсон Р.Г., Тревельян А.Дж. (2019). «Многомасштабные записи раскрывают динамическую пространственную структуру человеческих приступов» . Нейробиол Дис . 127 : 303–311. дои : 10.1016/j.nbd.2019.03.015 . ПМК 6588430 . ПМИД 30898669 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Зайферт Э., Драйер Дж.П., Ивенс С., Бехманн И., Хайнеманн Ю., Фридман А. (2004). «Длительное нарушение гематоэнцефалического барьера вызывает эпилептический очаг в соматосенсорной коре головного мозга крысы. J» . Нейронаука . 24 (36): 7829–36. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1751-04.2004 . ПМК 6729929 . ПМИД 15356194 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ ван Влит Э.А., да Коста Араужо С., Редекер С., ван Шайк Р., Ароника Э., Гортер Дж.А. (2007). «Утечка гематоэнцефалического барьера может привести к прогрессированию височной эпилепсии» . Мозг . 130 (2): 521–534. дои : 10.1093/brain/awl318 . ПМИД 17124188 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Ивенс С., Кауфер Д., Зейфферт Э., Бекманн И., Томкинс О., Хайнеманн Ю., Фридман А. (2007). «Поглощение альбумина астроцитами, опосредованное рецептором TGF-бета, участвует в неокортикальном эпилептогенезе» . Мозг . 130 (Часть 2): 535–47. дои : 10.1093/brain/awl317 . ПМИД 17121744 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б Кашо Л.П., Ивенс С., Дэвид Ю., Лахтер А.Дж., Бар-Кляйн Г., Шапира М., Хайнеманн У., Фридман А., Кауфер Д. (2009). «Профилирование транскриптома показывает участие передачи сигналов TGF-бета в эпилептогенезе» . Журнал неврологии . 29 (28): 8927–8935. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0430-09.2009 . ПМК 2875073 . ПМИД 19605630 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Дэвид Ю., Флорес Л.П., Ивенс С., Хайнеманн У., Кауфер Д., Фридман А. (2009). «Астроцитарная дисфункция при эпилептогенезе: последствия изменения буферности калия и глутамата?» . Журнал неврологии . 29 (34): 10588–99. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2323-09.2009 . ПМК 2875068 . ПМИД 19710312 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Леви Н., Миликовский Д.З., Баранаускас Г., Виноградов Е., Дэвид Ю., Кецеф М., Абутбул С., Вайсберг И., Каминтский Л., Флейдервиш И., Фридман А., Монсонего А. (2015). «Дифференциальная передача сигналов TGF-β в глиальных подпопуляциях лежит в основе IL-6-опосредованного эпилептогенеза у мышей» . Дж Иммунол . 195 (4): 1713–22. doi : 10.4049/jimmunol.1401446 . ПМИД 26136430 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Вайсберг И., Вуд Л., Каминтский Л., Васкес О., Миликовский Д.З., Александр А., Оппенгейм Х., Ардиццоне С., Беккер А., Фриджерио Ф., Веццани А., Баквальтер М.С., Хугенард Дж.Р., Фридман А., Кауфер Д. (2015). «Альбумин индуцирует возбуждающий синаптогенез посредством астроцитарной передачи сигналов TGF-β/ALK5 в модели приобретенной эпилепсии после дисфункции гематоэнцефалического барьера» . Нейробиол Дис . 78 : 115–25. дои : 10.1016/j.nbd.2015.02.029 . ПМЦ 4426044 . ПМИД 25836421 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Беги Э (2004). «Этиология эпилепсии». В Додсон В.Е., Аванзини Г., Шорвон С.Д., Фиш Д.Р., Перукка Э. (ред.). Лечение эпилепсии . Оксфорд: Блэквелл Сайенс. п. 61. ИСБН 0-632-06046-8 . Проверено 9 июня 2008 г.
- ^ Камински, Р.М.; Рогавский, Массачусетс; Клитгаард, Х (2014). «Потенциал противосудорожных препаратов и агентов, действующих на новые молекулярные мишени, в качестве противоэпилептогенного лечения» . Нейротерапия . 11 (2): 385–400. дои : 10.1007/s13311-014-0266-1 . ПМЦ 3996125 . ПМИД 24671870 .
- ^ Фридман А., Бар-Кляйн Г., Серлин Ю., Пармет Ю., Хайнеманн У., Кауфер Д. (2014). «Следует ли назначать лозартан после черепно-мозговой травмы?». Эксперт преподобный Нейротер . 14 (12): 1365–75. дои : 10.1586/14737175.2014.972945 . ПМИД 25346269 . S2CID 207193826 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Бар-Кляйн Г , Люблинский С , Каминтский Л , Нойман И , Векслер Р , Далипай Х , Сенаторов В.В. младший , Свисса Е , Розенбах Д , Елазари Н , Миликовский ДЗ , Милк Н , Кассирер М , Росман Ю , Серлин Ю , Айзенкрафт А , Хасиды Ю., Пармет Ю., Кауфер Д., Фридман А. (2017). «Визуализация дисфункции гематоэнцефалического барьера как биомаркера эпилептогенеза» . Мозг 140 (6): 1692–1705. дои : 10.1093/brain/awx073 . ПМИД 28444141 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Миликовский Д.З., Вайсберг И., Каминтский Л., Липпманн К., Шефенбауэр О., Фригерио Ф., Рицци М., Шейнтух Л., Зелиг Д., Офер Дж., Веццани А., Фридман А. (2017). «Электрокортикографическая динамика как новый биомаркер в пяти моделях эпилептогенеза» . Дж. Нейроски . 37 (17): 4450–4461. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2446-16.2017 . ПМК 6596657 . ПМИД 28330876 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с Иди М.Дж., Бладин П.Ф. (2001). «Толкование эпилептического процесса» . Болезнь, когда-то священная: история медицинского понимания эпилепсии . Лондон: Джон Либби. п. 80. ИСБН 0-86196-607-4 . Проверено 12 июня 2008 г.
- ^ Лескевич М., Ласонь В. (2007). «Нейрохимические механизмы височной эпилепсии: обновленная информация». Прз. Лек. (на польском языке). 64 (11): 960–4. ПМИД 18409413 .