Ира Паста
.jpg)
Ира Пастан (родилась в Уинтропе, Массачусетс, 1 июня 1931 года) — американский учёный из Национального института рака . Он является членом Национальной академии наук , членом AAAS и Американского общества микробиологии. В 2009 году он был удостоен престижной Международной премии Антонио Фельтринелли в области медицины. Его жена Линда Пастан была американской поэтессой.
Биография [ править ]
Пастан посещал Бостонскую государственную латинскую школу , колледж Тафтса и медицинскую школу Тафтса . Он прошел ординатуру в Йельской медицинской школе (1957–1959).
Пастан проводил исследовательскую подготовку в области эндокринологии в НИЗ вместе с Эрлом Штадтманом, начиная с 1959 года. В 1970 году он основал Лабораторию молекулярной биологии (LMB) в Национальном институте рака (крупнейший институт Национальных институтов здравоохранения ). В настоящее время он является соруководителем LMB и работает над различными методами лечения иммунотоксинами .
Научно-исследовательская деятельность [ править ]
Пастан был пионером в области биологии рецепторов в клетках животных и определил основной рецептор-опосредованный путь регуляции генов у бактерий. Вместе с Робертом Л. Перлманом он установил первый общий механизм позитивной регуляции генов у бактерий, показав, что циклический АМФ и его рецепторный белок CRP (белок-рецептор циклического АМФ) положительно регулируют активность многих генов. [1] [2] Эти исследования служат парадигмой механизма действия циклического АМФ и стероидных гормонов на экспрессию генов в клетках животных. Его текущие исследования сосредоточены на разработке рекомбинантных иммунотоксинов (RIT) как нового метода лечения рака. Методы сплайсинга генов используются для создания химерных белков, в которых Fv антитела, преимущественно связывающегося с раковой клеткой, присоединен к мощному бактериальному токсину.
Кроме того, вместе со своим коллегой Джесси Ротом он первым наглядно продемонстрировал наличие специфических белковых рецепторов на поверхности клеток животных. [3] [4] [5] Чтобы объяснить биохимическую основу гипертиреоза, Пастан показал, что антитела из сыворотки пациентов с гипертиреозом специфически активируют щитовидной железы аденилатциклазу , обеспечивая иммунологический механизм гипертиреоза . [6] Затем он приступил к изучению взаимодействия гормонов с живыми клетками, используя флуоресцентное фотообесцвечивание для визуализации полипептидных комплексов гормон-рецептор, связанных с мембраной живых клеток. Он показал, что эти комплексы очень подвижны и группируются перед входом в клетки, и измерил их коэффициенты латеральной диффузии. [7] [8] В сотрудничестве с Марком Уиллингемом он разработал и использовал усиленную видеомикроскопию для визуализации флуоресцентно меченных инсулина и EGF, образующих кластеры на поверхности живых клеток перед их проникновением по эндоцитарному пути. [9] [10] Эти исследования определили путь, по которому факторы роста проникают в клетки, и установили механизм, который помог объяснить подавление рецепторов и потерю чувствительности к факторам роста.
После идентификации рецептора EGF Стэнли Коэном Пастан и его коллеги сделали несколько важных открытий, которые идентифицировали рецептор EGF как протоонкоген. Помимо того, что она является одной из первых трех лабораторий, получивших последовательность ДНК рецептора ЭФР, [11] они показали, что ген рецептора EGF амплифицируется, перестраивается и сверхэкспрессируется во многих раковых клетках, включая плоскоклеточный рак, [12] [13] и с Дугом Лоуи показали, что сверхэкспрессия рецептора EGF в присутствии EGF достаточна для трансформации нормальных клеток 3T3 и, следовательно, является протоонкогеном. [14] В целом эти исследования заложили основу, которая в конечном итоге привела к использованию антител, нацеленных на рецептор EGF, в качестве лечения рака.
В настоящее время Пастан разрабатывает новую терапию рака, создавая слитые белки, состоящие из Fv-части моноклональных антител, направленных на рецепторные белки раковых клеток, слитых с генетически модифицированной формой мощного бактериального токсина, экзотоксина А Pseudomonas. [15] Три из этих генно-инженерных белков, которые он назвал рекомбинантными иммунотоксинами (RIT), тестируются на людях с различными формами рака. Один из них, HA22 или моксетумомаб пасудотокс (Moxe), воздействует на CD22 при злокачественных новообразованиях В-клеток; он привел к множеству полных и длительных ремиссий при волосатоклеточном лейкозе, устойчивом к химиотерапии , и в настоящее время проходит третью фазу испытаний для получения одобрения FDA. [16] [17] Moxe также привел к полной ремиссии у детей с лекарственно-резистентным острым лимфобластным лейкозом и разрабатывается для лечения этого заболевания.
Другой иммунотоксин , SS1P, [18] нацелен на антиген мезотелина . Мезотелин был открыт Пастаном и его коллегой Марком Уиллингемом и является многообещающей мишенью для иммунотерапии рака, поскольку он экспрессируется при многих видах рака: мезотелиоме, раке яичников, легких, раке поджелудочной железы, желудка и холангиокарциноме, но не на жизненно важных органах. [19] [20] [21] SS1P продемонстрировал противоопухолевую активность в исследовании фазы I в сочетании с химиотерапией. В недавно завершившемся клиническом исследовании SS1P в сочетании с иммунодепрессантами циклофосфамидом и пентостатином вызвал значительную и устойчивую регрессию опухоли, продолжающуюся до 2 лет, у пациентов с мезотелиомой, резистентной к химиотерапии. [22] Сокращение опухоли такой величины и продолжительности никогда ранее не наблюдалось при мезотелиоме.
Текущие усилия Пастана направлены на улучшение активности и полезности разработанных им иммунотоксинов. Одним из основных препятствий на пути к успеху терапии РИТ является то, что антитела часто образуют и нейтрализуют РИТ, предотвращая дополнительные циклы лечения. Пастан разработал методы активизации RIT, в которых основные эпитопы B- и T-клеток были идентифицированы и подавлены. [23] [24] RIT с пониженной иммуногенностью, нацеленный на раковые клетки, экспрессирующие мезотелин, готовится к клиническим испытаниям, которые начнутся в 2014 году.
Награды [ править ]
- Премия Ван Метера , 1971 г.
- Лекция Дж. Берроуза Майдера, Национальные институты здравоохранения, 1973 г.
- Членство в Национальной академии наук , 1982 г.
- Американская академия искусств и наук , 1997 г.
- Сотрудник Американской академии микробиологии , 1997 г.
- Сотрудник Американской ассоциации содействия развитию науки , 1997 г.
- Международная премия Фельтринелли в области медицины , 2009 г.
- Премия Натана Дэвиса за выдающуюся государственную службу от Американской медицинской ассоциации , 2010 г.
- Членство в Медицинском институте национальных академий , 2010 г.
- Победитель 2020 года - Сэмюэл Дж. Хейман, медалист за службу Америке, Пол А. Волкер. Карьерные достижения. [1]
Ссылки [ править ]
- ^ Пастан И. и Перлман Р.Л.: Роль локуса промотора lac в регуляции синтеза β-галактозидазы с помощью циклического 3',5'-АМФ. Учеб. Натл. акад. наук. США 61: 1336–1342, 1968 г.
- ^ Пастан И. и Перлман Р.Л.: Циклический аденозинмонофосфат в бактериях. (Обзор-справочная статья). Наука 169: 339–344, 1970.
- ^ Пастан И., Рот Дж. и Маккиа В.: Связывание гормона с тканями: первый шаг в действии полипептидных гормонов. Учеб. Натл. акад. наук. США 56: 1802–1809, 1966 г.
- ^ Лефковиц Р., Рот Дж., Прайсер В. и Пастан И.: Рецепторы АКТГ в надпочечниках: специфическое связывание АКТГ-125I и его связь с аденилциклазой. Учеб. Натл. акад. наук. США 65: 745–752, 1970 г.
- ^ Лефковиц Р., Рот Дж. и Пастан И.: Влияние кальция на стимуляцию АКТГ надпочечников: отделение связывания гормона от активации аденилциклазы. Природа 228: 864-866, 1970.
- ^ Леви, Г.С. и Пастан, И.: Активация аденилциклазы щитовидной железы стимулятором щитовидной железы длительного действия. Наука о жизни. 9: 67-73, 1970 г.
- ^ Шлессингер Дж., Шехтер Ю., Куатрекасас П., Уиллингем М. и Пастан И.: Количественное определение коэффициентов латеральной диффузии гормон-рецепторных комплексов инсулина и эпидермального фактора роста на плазматической мембране. культивируемых фибробластов. Учеб. Натл. акад. наук. США 75: 5353-5357, 1978 г.
- ^ Шлессингер Дж., Шехтер Ю., Уиллингем М.К. и Пастан И.: Прямая визуализация связывания, агрегации и интернализации инсулина и эпидермального фактора роста на фибробластических клетках. Учеб. Натл. акад. наук. США 75: 2659–2663, 1978 г.
- ^ Уиллингем, М.К. и Пастан, И.: Визуализация флуоресцентных белков в живых клетках с помощью видеоинтенсифицирующей микроскопии (VIM). Ячейка 13: 501-507, 1978 г.
- ^ Уиллингем, М.К. и Пастан, И.: Рецептосома: промежуточная органелла или рецептор-опосредованный эндоцитоз в культивируемых фибробластах. Камера 21: 67-77, 1980 г.
- ^ Сюй, Ю.Х., Исии, С., Кларк, Эй.Дж.Л, Салливан, М., Уилсон, Р.К., Ма, Д.П., Роу, Б.А., Мерлино, Г.Т. и Пастан, И.: кДНК рецептора эпидермального фактора роста человека гомологична к множеству РНК, которые сверхпродуцируются в клетках карциномы А431. Природа 309: 806-810, 1984.
- ^ Мерлино, Г.Т., Сюй, Ю.Х., Исии, С., Кларк, Эй.Дж.Л., Семба, К. Тойошима, К., Ямамото, Т. и Пастан, И.: Амплификация и усиленная экспрессия гена рецептора эпидермального фактора роста в клетках карциномы человека А431. Наука 224: 417–419, 1984.
- ^ Мерлино, Г.Т., Сюй, Ю.-х., Ричерт, Н., Кларк, Эй.Дж., Исии, С., Бэнкс-Шлегель, С. и Пастан, И.: Повышенное количество копий и экспрессия гена рецептора эпидермального фактора роста. в клеточной линии плоскоклеточного рака. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 75: 1077-1079, 1985 г.
- ^ Велу, Т.Дж., Бегино, Л., Васс, В.К., Уиллингем, М.К., Мерлино, Г.Т., Пастан, И. и Лоуи, Д.Р.: ЭФР-зависимая трансформация с помощью протоонкогена рецептора ЭФР человека. Наука 238: 1408-1410, 1987.
- ^ Хванг Дж., Фитцджеральд Д.П., Адхья С. и Пастан И.: Функциональные домены экзотоксина псевдомонад, идентифицированные с помощью анализа делеции гена, экспрессируемого в E. coli. Ячейка 48: 129–136, 1987 г.
- ^ Крейтман, Р.Дж., Уилсон, У.Х., Бержерон, К., Раджио, М., Стетлер-Стивенсон, М., Фитцджеральд, Дж., и Пастан, И.: Эффективность рекомбинантного иммунотоксина против CD22 BL22 у волосатых, устойчивых к химиотерапии. -клеточный лейкоз. Н. англ. Дж. Мед. 345: 241–247, 2001 г.
- ^ Крейтман, Р.Дж., Таллман, М.С., Робак, Т., Коутре, С., Уилсон, У.Х., Стетлер-Стивенсон, М., Фитцджеральд, Д.Д., Лехлейдер, Р. и Пастан, И.: Фаза I испытания анти -Рекомбинантный иммунотоксин CD22 моксетумомаб пасудотокс (CAT-8015 или HA22) у пациентов с волосатоклеточным лейкозом. Дж. Клин. Онкол. 30: 1822-1828, 2012 г.
- ^ Чоудхури, П.С. и Пастан, И. Улучшение аффинности антител путем имитации соматической гипермутации in vitro. Природные биотехнологии. 17: 568-572, 1999 г.
- ^ Чанг, К., Пай, Л.Х., Батра, Дж. К., Пастан, И. и Уиллингем, MC: Характеристика антигена (CAK1), распознаваемого моноклональным антителом K1, которое присутствует при раке яичников и нормальном мезотелии. Рак Рез. 52: 181-186, 1992
- ^ Чанг, К., Пастан, И. и Уиллингем, MC: Выделение и характеристика моноклонального антитела K1, реагирующего на рак яичников и нормальный мезотелий. Межд. Дж. Рак. 50: 373–381, 1992.
- ^ Чанг К. и Пастан И.: Молекулярное клонирование мезотелина, дифференцировочного антигена, присутствующего в мезотелии, мезотелиоме и раке яичников. Учеб. Натл. акад. наук. США 93: 136–140, 1996 г.
- ^ Хасан Р., Миллер, А.С., Шэрон, Э., Томас, А., Рейнольдс, Дж.К., Линг, А., Крейтман, Р.Дж., Миеттинен, ММ, Стейнберг, С.М., Фаулер, Д.Х. и Пастан, И. : Серьезная регрессия рака при мезотелиоме после лечения иммунотоксином против мезотелина и подавления иммунитета. наук. Перевод Мед. 5: 208ра147, 2013
- ^ Лю, В., Онда, М., Ли, Б., Крейтман, Р.Дж., Хассан, Р., Сян, Л. и Пастан, И.: Рекомбинантный иммунотоксин, созданный для низкой иммуногенности и антигенности путем идентификации и подавления человеческого B. -клеточные эпитопы. Учеб. Натл. акад. наук. США 109: 11782-11787, 2012 г.
- ^ Мазор, Р., Вассал, А.Н., Эберле, Дж.А., Бирс, Р., Уэлдон, Дж.Э., Вензон, Д.Д., Цанг, К.Ю., Бенхар, И., и Пастан, И.: Идентификация и устранение иммунодоминантного Т- клеточный эпитоп в рекомбинантных иммунотоксинах на основе экзотоксина А Pseudomonas. Тез. Натл. акад. наук. США 109: E3597-3603, 2012 г.
Внешние ссылки [ править ]
| Международный | |
|---|---|
| Национальный | |
| академики | |
| Другой | |
