Последовательности сигналов рекомбинации

Сигнальные последовательности рекомбинации представляют собой консервативные последовательности некодирующей ДНК , которые распознаются ферментным комплексом RAG1/RAG2 во время рекомбинации V(D)J в незрелых В-клетках и Т-клетках . ^{[ 1 ]} Сигнальные последовательности рекомбинации направляют ферментный комплекс к сегментам генов V, D и J, которые будут подвергаться рекомбинации во время формирования вариабельных областей тяжелой и легкой цепей в рецепторах Т-клеток и молекулах иммуноглобулинов . ^{[ 1 ]}

Структура

RSS состоят из высококонсервативных гептамерных последовательностей (7 пар оснований), спейсерных последовательностей и консервативных нонамерных последовательностей (9 пар оснований), которые соседствуют с последовательностями V, D и J в области тяжелой цепи ДНК, а также V и J-последовательности в области ДНК легкой цепи . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Спейсерные последовательности расположены между гептамерными и нонамерными последовательностями и демонстрируют разнообразие пар оснований, но всегда имеют длину либо 12 пар оснований, либо 23 пары оснований. ^{[ 3 ]} Гептамерные последовательности обычно CACAGTG а нонамеры обычно ACAAAAACC. Нуклеотиды, выделенные жирным шрифтом, более консервативны. ^{[ 3 ]} Ферментный комплекс RAG1/RAG2 следует правилу 12-23 при соединении сегментов V, D и J, соединяя спейсерные RSS длиной 12 п.н. со спейсерными RSS длиной 23 п.н. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Это предотвращает рекомбинацию двух разных генов, кодирующих одну и ту же область (например, рекомбинацию VV). ^{[ 1 ]} RSS расположены между сегментами V, D и J ДНК зародышевой линии созревающих В- и Т-лимфоцитов и навсегда вырезаются из конечного продукта мРНК Ig после завершения рекомбинации V(D)J. ^{[ 1 ]}

Функция

Ферментный комплекс RAG1/RAG2 распознает гептамерные последовательности, фланкирующие кодирующие области V и J, и разрывает их 5'-конец, высвобождая промежуточную ДНК между кодирующими областями V и J. ^{[ 1 ]} В кодирующей области тяжелой цепи ДНК ферментный комплекс RAG1/RAG2 распознает RSS, фланкирующие сегменты D и J, и объединяет их, образуя петлю, содержащую промежуточную ДНК. ^{[ 1 ]}^{[ 4 ]} Затем комплекс RAG1/RAG2 вводит разрыв на 5'-конце гептамеров RSS, прилегающих к кодирующим областям как на D-, так и на J-сегментах, навсегда удаляя петлю промежуточной ДНК и создавая двухцепочечный разрыв, который восстанавливается с помощью VDJ. ферменты рекомбиназы. ^{[ 1 ]}^{[ 4 ]} Этот процесс повторяется для присоединения V к DJ. ^{[ 1 ]} При перегруппировке легкой цепи соединяются только сегменты V и J. ^{[ 1 ]}

Сопутствующие заболевания и расстройства

cRSS

Загадочные RSS представляют собой последовательности генов, которые напоминают подлинные RSS и иногда ошибочно принимаются за них ферментным комплексом RAG1/RAG2. ^{[ 3 ]} Рекомбинация RSS с cRSS может привести к хромосомным транслокациям , которые могут привести к раку. ^{[ 3 ]}

Синдром Оменна

У некоторых младенцев, рожденных с аутосомно-рецессивным ТКИДС, отсутствуют функциональные копии генов, кодирующих ферментный комплекс RAG1/RAG2, из-за миссенс-мутаций . ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} У этих детей образуется нефункциональный ферментный комплекс RAG1/RAG2, который не может распознавать RSS и, следовательно, не может эффективно инициировать рекомбинацию V(D)J. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Это заболевание характеризуется отсутствием функционирующих В- и Т-клеток. ^{[ 1 ]}^{[ 5 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Оуэн, Джудит А.; Пунт, Дженни; Стрэнфорд, Шэрон А. (2013). Куби Иммунология . Нью-Йорк: WH Freeman and Company. стр. 233–235.
^ Перейти обратно: ^а ^б Шац, Дэвид Г.; Эттингер, Марджори А.; Шлиссель, Марк С. (1992). «Рекомбинация V (D) J: молекулярная биология и регуляция». Ежегодный обзор иммунологии . 10 : 359–383. doi : 10.1146/annurev.immunol.10.1.359 . ПМИД 1590991 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Рот, Дэвид Б. (2014). «Рекомбинация V (D) J: механизм, ошибки и точность» . Микробиологический спектр . 2 (6): 1–11. doi : 10.1128/microbiolspec.MDNA3-0041-2014 . ISBN 9781555819200 . ПМК 5089068 . ПМИД 26104458 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Роджерс, Карла (2017). «Богатство RAG: выявление рекомбиназы V (D) J через структуры высокого разрешения» . Тенденции биохимических наук . 42 (1): 72–84. дои : 10.1016/j.tibs.2016.10.003 . ПМК 5182142 . ПМИД 27825771 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Бакли, Ребекка Х. (2004). «Молекулярные дефекты при тяжелом комбинированном иммунодефиците человека и подходы к восстановлению иммунитета». Ежегодный обзор иммунологии . 22 : 625–655. doi : 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104614 . ПМИД 15032591 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Эльнур, Ибтисам Б; Ахмед, Шакил; Халим, Камель; Нирмала, В. (2007). «Синдром Оменна: редкое первичное иммунодефицитное заболевание» . Медицинский журнал Университета Султана Кабуса . 7 (2): 1–6. ПМК 3074865 . ПМИД 21748095 .

[:02-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Оуэн, Джудит А.; Пунт, Дженни; Стрэнфорд, Шэрон А. (2013). Куби Иммунология . Нью-Йорк: WH Freeman and Company. стр. 233–235.

[:12-2] Перейти обратно: ^а ^б Шац, Дэвид Г.; Эттингер, Марджори А.; Шлиссель, Марк С. (1992). «Рекомбинация V (D) J: молекулярная биология и регуляция». Ежегодный обзор иммунологии . 10 : 359–383. doi : 10.1146/annurev.immunol.10.1.359 . ПМИД 1590991 .

[:22-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Рот, Дэвид Б. (2014). «Рекомбинация V (D) J: механизм, ошибки и точность» . Микробиологический спектр . 2 (6): 1–11. doi : 10.1128/microbiolspec.MDNA3-0041-2014 . ISBN 9781555819200 . ПМК 5089068 . ПМИД 26104458 .

[:52-4] Перейти обратно: ^а ^б Роджерс, Карла (2017). «Богатство RAG: выявление рекомбиназы V (D) J через структуры высокого разрешения» . Тенденции биохимических наук . 42 (1): 72–84. дои : 10.1016/j.tibs.2016.10.003 . ПМК 5182142 . ПМИД 27825771 .

[:32-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с Бакли, Ребекка Х. (2004). «Молекулярные дефекты при тяжелом комбинированном иммунодефиците человека и подходы к восстановлению иммунитета». Ежегодный обзор иммунологии . 22 : 625–655. doi : 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104614 . ПМИД 15032591 .

[:42-6] Перейти обратно: ^а ^б Эльнур, Ибтисам Б; Ахмед, Шакил; Халим, Камель; Нирмала, В. (2007). «Синдром Оменна: редкое первичное иммунодефицитное заболевание» . Медицинский журнал Университета Султана Кабуса . 7 (2): 1–6. ПМК 3074865 . ПМИД 21748095 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]