✖


Jump to content

Джеральд Крэбтри

Джеральд Р. Крэбтри
Рожденный ( 1946-12-18 ) 18 декабря 1946 г. (77 лет)
Уилинг, Западная Вирджиния
Национальность Американский
Альма-матер Государственный колледж Вест-Либерти , Университет Темпл
Научная карьера
Поля Биология развития
Учреждения Стэнфордский университет

Джеральд Р. Крэбтри — профессор Дэвида Корна в Стэнфордском университете и исследователь в Медицинском институте Говарда Хьюза . Он известен тем, что определил сигнальный путь Ca2+-кальцинейрин-NFAT, был пионером в разработке синтетических лигандов для регуляции биологических процессов и открытием механизмов регуляции хроматина, участвующих в развитии рака и мозга. Он является основателем компаний Ariad Pharmaceuticals , Amplyx Pharmaceuticals , Foghorn Therapeutics и Shenandoah Therapeutics (Shenandoah Therapeutics упоминалась в в New York Times онлайн-статье Джины Колата от 26 июля 2023 года ).

Образование и обучение

[ редактировать ]

Крэбтри вырос недалеко от Уэллсбурга, Западная Вирджиния , получил степень бакалавра химии и математики в Государственном колледже Вест-Либерти и степень доктора медицины в Университете Темпл . Во время учебы в медицинской школе он увлекся лабораторными исследованиями и начал работать в Дартмутском колледже вместе с Алланом Мунком над биохимией стероидных гормонов .

Ключевые открытия 1980-х, 1990-х и 2010-х годов

[ редактировать ]

В начале 1980-х годов Крэбтри работал с Альбертом Дж. Форнесом-младшим над использованием ранних подходов биоинформатики для выявления остатков событий транспозиции (перестроек) в геноме человека. [ 1 ] и обнаружить фактор транскрипции HNF1. [ 2 ] В 1982 году Крэбтри обнаружил, что один ген может производить более одного белка. [ 3 ] тем самым демонстрируя, что кодирующая способность генома больше, чем ожидалось, и нарушая давнее изречение: «один ген; один белок».

В конце 1980-х и начале 1990-х годов Крэбтри нанес на карту пути, инициируемые антигенным рецептором на Т-клетках, начиная с ядра с генов ранней активации Т-клеток, таких как IL-2, и биохимически действуя на клеточную мембрану. Эти исследования привели к открытию NFAT и выводу, что мембранная передача сигналов антигенным рецептором приводит к быстрому проникновению этого фактора транскрипции в ядро ​​и активации группы генов, таких как IL-2, гамма-интерферон и других, необходимых для иммунного ответа. Крэбтри вместе со Стюартом Шрайбером также дополнительно определили сигнальный путь Ca2+/кальциневрин/NFAT. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] который передает сигналы от поверхности клетки к ядру для активации генов иммунного ответа. Эти открытия привели к первому пониманию механизма действия двух наиболее часто используемых иммунодепрессантов: циклоспорина и FK506. [ 9 ] Крэбтри и Шрайбер обнаружили, что эти препараты предотвращают попадание сигналов, исходящих из клеточной мембраны, в ядро, блокируя действие фосфатазы, а кальциневрин предотвращает проникновение белков NFATc в ядро. Белки NFAT активируют большую группу генов, необходимых для иммунного ответа. Когда эти гены не активированы, как это происходит при введении циклоспорина или FK506, отторжение трансплантата предотвращается. Выяснение сигнального пути Ca2+-кальциневрин-NFAT и открытие того, что он является мишенью циклоспорина и FK506, было освещено в газете New York Times. [ 10 ] Позже его лаборатория использовала генетические подходы на мышах, чтобы показать, что передача сигналов кальциневрин-NFAT играет важную роль в развитии многих систем органов позвоночных. [ 11 ] и его нарушение регуляции, вероятно, является причиной многих фенотипов синдрома Дауна. [ 12 ] Понимание этого сигнального пути обеспечило один из первых биохимических мостов от клеточной мембраны к ядру. (см. также: Стюарт Шрайбер ).

В 1992 году, работая с Кэлвином Куо, тогда еще аспирантом в его лаборатории, он обнаружил, что иммунодепрессивный препарат рапамицин блокирует биохимический путь, ведущий к синтезу белка в ответ на сигналы пролиферации мембранных клеток. [ 13 ] Эта работа способствовала разработке рапамицина в качестве средства лечения некоторых видов рака у человека, а также сыграла роль в основании компании Ariad Pharmaceuticals в Кембридже, штат Массачусетс.

В 1993 году Крэбтри и Стюарт Шрайбер разработали и синтезировали первые синтетические лиганды, вызывающие сближение белков внутри клеток. [ 14 ] Затем Крэбтри использовал эти молекулы, чтобы понять роль близости в биологической регуляции. Его исследования показали, что химически индуцированная близость является фундаментальным механизмом, лежащим в основе многих аспектов клеточной передачи сигналов, включая активацию рецепторов. [ 15 ] [ 16 ] киназная функция, [ 17 ] локализация белка, [ 18 ] транскрипция [ 19 ] и эпигенетическая регуляция. [ 20 ] Он обобщил этот подход на другие типы химических индукторов близости (CIP), включая природные молекулы, участвующие в передаче сигналов растений, что расширило возможности этого подхода. [ 21 ] В настоящее время CIPs используются для исследования функции многих сигнальных путей и биологических событий внутри клеток. [ 22 ] Этот подход оказался полезным для быстрой активации и инактивации молекул, что позволяет изучить их функции. Крэбтри и его коллеги Натан Хэтэуэй и Оли Белл использовали индуцированную близость для измерения динамики регуляции хроматина в живых клетках, что привело к пониманию стабильности эпигенетических изменений, связанных с клеточной памятью. [ 17 ] [ 18 ] Разработка Крэбтри и Шрайбером химических индукторов близости была освещена в газете New York Times. [ 19 ] а также в журнале Discovery Magazine в 1996 году. [ 20 ] Позже компания Ariad Pharmaceuticals разработала эту технологию для генной терапии. [ 23 ] Эти открытия побудили Стива Крюса из Йельского университета разработать ПРОТАКС для избирательного разрушения терапевтических мишеней. [ 24 ]

Совсем недавно Крэбтри и его коллега Натанаэль Грей из Стэнфорда использовали индуцированную близость, чтобы перепрограммировать раковую клетку на самоуничтожение, используя собственный мутировавший драйвер. [ 25 ] тем самым специфически убивая мутировавшую раковую клетку, а не нормальные клетки, лишенные мутации. Эта стратегия увеличения функциональности показывает многообещающую возможность избежать рецидива рака из-за вторичных факторов рака и компенсации. Разработка этих молекул (TCIPs для транскрипции/эпигенетических химических индукторов близости) была освещена в New York Times Джиной Колата.

В начале 1990-х годов Крэбтри работал с Полом Хавари, ныне профессором медицины им. Карла Дж. Херцога в Стэнфордском университете, над определением комплекса SWI/SNF или BAF млекопитающих путем очистки и клонирования генов, кодирующих его субъединицы. [ 26 ] [ 27 ] Используя биохимические и генетические подходы, он обнаружил, что гены, кодирующие его субъединицы, составлены вместе, как буквы в слове, и придают большое количество различных биологических значений. [ 28 ] В 2009 году он работал с научным сотрудником Эндрю Ю, чтобы открыть генетическую схему, контролирующую сборку специализированных, специфичных для мозга регуляторных комплексов хроматина, необходимых для развития нервной системы млекопитающих, и продемонстрировал, что повторение этой схемы в клетках млекопитающих преобразует клетки кожи человека в нейроны. [ 29 ] [ 30 ]

Лаборатория Крэбтри завершила характеристику субъединиц комплексов ремоделирования хроматина BAF (mSWI/SNF) и обнаружила, что эти комплексы способствуют возникновению более 20% случаев рака у человека и могут действовать как онкогены или супрессоры опухолей, потенциально открывая новые возможности. для лечения. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

В 2013 году Крэбтри опубликовал статью « Наш хрупкий интеллект » в журнале «Тенденции в генетике» . Предсказание о том, что наши интеллектуальные способности генетически хрупки, было основано на определенной частоте мутаций de novo у человека (тех мутаций, которые появляются в каждом поколении). Эта скорость была определена в нескольких человеческих популяциях и составляет около 1,20 x 10-8 на нуклеотид на поколение при среднем возрасте отца 29,7 лет. [ 34 ] Эта частота удваивается каждые 16,5 лет с возрастом отца и приписывает отцу большую часть новых мутаций во время производства репродуктивных клеток. Таким образом, в каждом новом поколении в геноме человека происходит от 45 до 60 новых мутаций. Вывод о том, что накопление этих новых мутаций на протяжении поколений приведет к интеллектуальной хрупкости, был основан на оценке доли генов, необходимой для нормального развития нервной системы, которая, как полагают, составляет несколько тысяч. Нервная система уникальна тем, что для развития и функционирования мозга требуется чрезвычайно большое количество генов, составляющих, возможно, от 10 до 20% всех генов человека. [ 35 ] Простое сочетание количества генов, необходимых для нормального развития мозга (>1000), и того факта, что каждое человеческое поколение имеет 45-60 новых мутаций на геном, привело Крэбтри к предположению, что наши интеллектуальные способности особенно генетически хрупки на протяжении многих поколений.

Избранные награды

[ редактировать ]
  • Премия директора НИЗ, 1984 г.
  • Премия Уорнера Ламберта Парка Дэвиса, 1 986
  • Говард Хьюз, следователь, с 1988 г. по настоящее время.
  • Избран членом Национальной академии наук в 1997 г.
  • Выдающийся изобретатель, Стэнфордский университет, 2004 г.
  • Научный лауреат Томаса по химии со Стюартом Шрайбером, 2006 г.
  • Наставник года Стэнфордского факультета в 2008 году
  • Профессорство Дэвида Корна, 2008 г.
  • Премия Джейкоба Джавитса в области неврологии, 2013 г.

Известные студенты и их нынешняя принадлежность

[ редактировать ]
  • Хорхе Плуцки, Гарвардский университет
  • Никки Холбрук, Йельский университет
  • Кэтрин Уллман, Университет Юты
  • Альберт Форнас, Джорджтаунский университет
  • Кэлвин Куо, Стэнфордский университет
  • Пол Хавари, Стэнфордский университет
  • Вэйдун Ван, Национальные институты здравоохранения
  • Кеджи Чжао, Национальные институты здравоохранения
  • Изабелла Греф, Стэнфордский университет
  • Оливер Рэндо, Массачусетский университет
  • Пол Дж. Утц, Стэнфордский университет
  • К. П. Чанг, Университет Индианы
  • Монте Уинслоу, Стэнфордский университет
  • Джейсон Гествицки, Калифорнийский университет, Сан-Франциско
  • Джо Аррон, Genentech
  • Джули Лессар, Монреальский университет
  • Цзян Ву, Юго-западный медицинский центр Техасского университета
  • Эндрю Ю, Вашингтонский университет
  • Нейт Хэтэуэй, Университет Северной Каролины
  • Оливер Белл, Научно-исследовательский институт молекулярной патологии, Вена
  • Диана Харгривз, Институт биологических исследований Солка
  • Эмили Дыхейзен, Университет Пердью
  • Сигал Кадок, Гарвардский университет
  • Эндрю Кох, Чикагский университет
  • Саймон Браун, Женевский университет, Швейцария

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Форнас А.Дж., Каммингс Д.Э., Комо СМ, Кант Дж.А., Крэбтри Г.Р. Однокопийные инвертированные повторы связаны с региональными дупликациями генов гамма-фибриногена и иммуноглобулина. Наука. 224(4645): 161-164, 1984. ПМИД   6322310 .
  2. ^ Куртуа Дж., Морган Дж.Г., Кэмпбелл Л.А., Фурель Дж., Крэбтри, GR. Взаимодействие печеночно-специфического ядерного фактора с промоторами фибриногена и альфа1-антитрипсина. Наука. 238(4827): 688-692, 1987. ПМИД   3499668 .
  3. ^ Кант Дж.А., Крэбтри Г.Р. Альтернативные схемы сплайсинга мРНК образуют цепи гамма-А и гамма-В фибриногена. Клетка. 31(1): 159–166, 1982. ПМИД   6896326 .
  4. ^ Шоу Дж.П., Утц П.Дж., Дюран Д.Б., Тул Дж.Дж., Эммель Э.А., Крэбтри Г.Р. Идентификация предполагаемого регулятора генов ранней активации Т-клеток. Наука. 241(4862): 202-205, 1988. ПМИД   3260404 .
  5. ^ Эммель Э.А., Вервей К.Л., Дюран Д.Б., Хиггинс К.М., Лейси Э., Крэбтри Г.Р. Циклоспорин А специфически ингибирует функцию ядерных белков, участвующих в активации Т-клеток. Наука. 246(4937): 1617-1620, 1989. ПМИД   2595372 .
  6. ^ Фланаган В.М., Кортези Б., Брэм Р.Дж., Крэбтри Г.Р. Ядерная ассоциация транскрипционного фактора Т-клеток, блокируемого FK-506 и циклоспорином А. Природа. 352(3668): 803-807, 1991. ПМИД   1715516
  7. ^ Клипстоун Н.А., Крэбтри Г.Р. Идентификация кальциневрина как ключевого сигнального фермента активации Т-лимфоцитов. Природа. 357(6380): 695-697, 1992. ПМИД   1377362 .
  8. ^ Граф И.А., Мермельштейн П.Г., Станкунас К., Нилсон Дж.Р., Дейссерот К., Цьен Р.В., Крэбтри Г.Р. Кальциевые каналы L-типа и GSK-3 регулируют активность NF-ATc4 в нейронах гиппокампа. Природа. 401(6754): 703-708, 1999. ПМИД   10537109 .
  9. ^ Шрайбер С.Л., Крэбтри, Г.Р. Механизм действия циклоспорина А и FK506. Иммунология сегодня. 4: 136–142, 1992. ПМИД   1374612 .
  10. ^ Колата, Г. Ученые расшифровывают загадочный процесс передачи сигналов в клетках. Нью-Йорк Таймс. Июнь 1993 года.
  11. ^ Крэбтри, GR, Олсон, EN. Передача сигналов NFAT: хореография социальной жизни клеток. Клетка. 109: С67-79, 2002. ПМИД   11983154 .
  12. ^ Аррон-младший, Уинслоу М.М., Поллери А., Чанг CP, Ву Х, Гао X, Нилсон-младший, Чен Л., Хейт Джей-Джей, Ким С.К., Ямасаки Н., Миякава Т., Франке Ю, Граф И.А., Крэбтри Г.Р. Нарушение регуляции NFAT за счет увеличения дозы DSCR1 и DYRK1A на хромосоме 21. Природа. 441(7093): 595–600, ПМИД   16554754 .
  13. ^ Куо CJ, Чунг Дж, Фиорентино Д.Ф., Фланаган В.М., Бленис Дж., Крэбтри Г.Р. Рапамицин избирательно ингибирует активацию киназы S6 p70 интерлейкином-2. Природа. 358(6381): 70-73, 1992. ПМИД   1614535 .
  14. ^ Спенсер, Дэвид М.; Уэндлесс, Томас Дж.; Шрайбер, Стюарт Л.; Крэбтри, Джеральд Р. (12 ноября 1993 г.). «Управление передачей сигнала с помощью синтетических лигандов» . Наука . 262 (5136): 1019–1024. Бибкод : 1993Sci...262.1019S . дои : 10.1126/science.7694365 . ISSN   0036-8075 . ПМИД   7694365 .
  15. ^ Спенсер, Дэвид М.; Уэндлесс, Томас Дж.; Шрайбер, Стюарт Л.; Крэбтри, Джеральд Р. (12 ноября 1993 г.). «Управление передачей сигнала с помощью синтетических лигандов» . Наука . 262 (5136): 1019–1024. Бибкод : 1993Sci...262.1019S . дои : 10.1126/science.7694365 . ISSN   0036-8075 . ПМИД   7694365 .
  16. ^ Холсингер, LJ; Спенсер, DM; Остин, диджей; Шрайбер, СЛ; Крэбтри, Греция (10 октября 1995 г.). «Передача сигнала в Т-лимфоцитах с использованием условного аллеля Sos» . Труды Национальной академии наук . 92 (21): 9810–9814. Бибкод : 1995PNAS...92.9810H . дои : 10.1073/pnas.92.21.9810 . ISSN   0027-8424 . ПМК   40892 . ПМИД   7568223 .
  17. ^ Jump up to: а б Спенсер, DM; Греф, я; Остин, диджей; Шрайбер, СЛ; Крэбтри, Греция (10 октября 1995 г.). «Общая стратегия получения условных аллелей Src-подобных тирозинкиназ» . Труды Национальной академии наук . 92 (21): 9805–9809. Бибкод : 1995PNAS...92.9805S . дои : 10.1073/pnas.92.21.9805 . ISSN   0027-8424 . ПМК   40891 . ПМИД   7568222 .
  18. ^ Jump up to: а б Клемм, Джули Д; Билз, Чан Р; Крэбтри, Джеральд Р. (сентябрь 1997 г.). «Быстрое нацеливание ядерных белков в цитоплазму» . Современная биология . 7 (9): 638–644. Бибкод : 1997CBio....7..638K . дои : 10.1016/S0960-9822(06)00290-9 . ПМИД   9285717 .
  19. ^ Jump up to: а б Хо, Стеффан Н.; Биггар, Стивен Р.; Спенсер, Дэвид М.; Шрайбер, Стюарт Л.; Крэбтри, Джеральд Р. (август 1996 г.). «Димерные лиганды определяют роль доменов активации транскрипции в повторной инициации» . Природа . 382 (6594): 822–826. Бибкод : 1996Natur.382..822H . дои : 10.1038/382822a0 . ISSN   0028-0836 . ПМИД   8752278 .
  20. ^ Jump up to: а б Хэтэуэй, Натаниэль А.; Белл, Оливер; Ходжес, Кортни; Миллер, Эрик Л.; Нил, Дана С.; Крэбтри, Джеральд Р. (июнь 2012 г.). «Динамика и память гетерохроматина в живых клетках» . Клетка . 149 (7): 1447–1460. дои : 10.1016/j.cell.2012.03.052 . ПМЦ   3422694 . ПМИД   22704655 .
  21. ^ Лян, Фу-Сен; Хо, Вэнь Ци; Крэбтри, Джеральд Р. (15 марта 2011 г.). «Разработка пути стресса растений ABA для регулирования индуцированной близости» . Научная сигнализация . 4 (164). дои : 10.1126/scisignal.2001449 . ISSN   1945-0877 . ПМК   3110149 . ПМИД   21406691 .
  22. ^ Стэнтон, Бенджамин З.; Чори, Эмма Дж.; Крэбтри, Джеральд Р. (9 марта 2018 г.). «Химически индуцированная близость в биологии и медицине» . Наука . 359 (6380). дои : 10.1126/science.aao5902 . ISSN   0036-8075 . ПМК   6417506 .
  23. ^ Йе, Сюэхай; Ривера, Виктор М.; Золтик, Филип; Черасоли, Франклин; Шнелл, Майкл А.; Гао, Гуан-пин; Хьюз, Джозеф В.; Гилман, Майкл; Уилсон, Джеймс М. (январь 1999 г.). «Регулируемая доставка терапевтических белков после переноса генов соматических клеток in vivo» . Наука . 283 (5398): 88–91. Бибкод : 1999Sci...283...88Y . дои : 10.1126/science.283.5398.88 . ISSN   0036-8075 .
  24. ^ Самарасингхе, Кусал Т.Г.; Крюс, Крейг М. (июль 2021 г.). «Направленная деградация белков: перспективы создания не поддающихся лечению белков» . Клеточная химическая биология . 28 (7): 934–951. doi : 10.1016/j.chembiol.2021.04.011 . ПМЦ   8286327 . ПМИД   34004187 .
  25. ^ Гурисанкар, Сай; Крохотин Андрей; Цзи, Вэньчжи; Лю, Сяофань; Чанг, Чиунг-Ин; Ким, Сэмюэл Х.; Ли, Чжэннянь; Вендерски, Венди; Симанаускайте, Жюсте ​​М.; Ян, Хаопэн; Фогель, Ханнес; Чжан, Тинху; Грин, Майкл Р.; Грей, Натаниэль С.; Крэбтри, Джеральд Р. (10 августа 2023 г.). «Перепрограммирование драйверов рака для активации апоптоза» . Природа . 620 (7973): 417–425. Бибкод : 2023Natur.620..417G . дои : 10.1038/s41586-023-06348-2 . ISSN   0028-0836 . ПМЦ   10749586 . ПМИД   37495688 .
  26. ^ Хавари П.А., Петерсон К.Л., Тамкун Дж.В., Мендель Д.Б., Крэбтри Г.Р. BRG1 содержит консервативный домен семейства SWI2/SNF2, необходимый для нормального митотического роста и транскрипции. Природа. 366(6451): 170-174, 1993. ПМИД   8232556 .
  27. ^ Ван В., Сайд Дж., Сюэ Ю., Чжоу С., Хавари П.А., Биггар С.Р., Мухардт С., Калпана Г.В., Гофф С.П., Янив М., Уоркман Дж.Л., Крэбтри Г.Р. Очистка и биохимическая гетерогенность комплекса SWI-SNF млекопитающих. ОБРАЗОВАНИЕ J. 15 (19): 5370-5382. ПМИД   8895581 .
  28. ^ Ву Цзи, Лессард Дж., Крэбтри Г.Р. Понимание слов о регуляции хроматина. Клетка. 136(2): 200-206, 2009. ПМИД   19167321 .
  29. ^ Ю А.С., Стаал Б.Т., Чен Л., Крэбтри Г.Р. МикроРНК-опосредованное переключение комплексов ремоделирования хроматина в развитии нейронов. Природа. 460(7261): 642-646, 2009. ПМИД   19561591 .
  30. ^ Ю А.С., Сунь AX, Ли Л, Щегловитов А, Портманн Т, Ли Ю, Ли-Мессер С, Долметч Р.Э., Цьен Р.В., Крэбтри Г.Р. МикроРНК-опосредованное превращение фибробластов человека в нейроны. Природа. 476(7359): 228-231, 2011. ПМИД   21753754 .
  31. ^ Кадоч С., Харгривз, округ Колумбия, Ходжес С., Элиас Л., Хо Л., Раниш Дж., Крэбтри Г.Р. Протеомный и биоинформатический анализ комплексов SWI/SNF млекопитающих определяет обширную роль в злокачественных новообразованиях человека. Нат Жене. 45(6): 592-601, 2013. ПМИД   23644491 .
  32. ^ Кадоч С., Крэбтри GR. Обратимое разрушение комплексов mSWI/SNF (BAF) онкогенным слиянием SS18-SSX при синовиальной саркоме. Клетка. 153(1): 71–85, 2013. ПМИД   23540691 .
  33. ^ Дыхуйзен ЕС, Харгривз Д.С., Миллер Э.Л., Цуй К., Коршунов А, Кул М., Пфистер С., Чо Ю.Дж., Чжао К., Крэбтри Г.Р. Комплексы BAF облегчают декатенацию ДНК топоизомеразой IIальфа. Природа. 497(7451): 624-627, 2013. ПМИД   23698369 .
  34. ^ Роуч Дж. К. и др., Science 80, 636–639. 10,1126; Kong et al. Nature, том 488, страницы 471–475 (2012 г.); Кондрашов и др. Nature, том 488, страницы 467–468 (2012); Компакт-диск Кэмпбелла, Эйхлер Э.Э. (2013). Тенденции Жене. 29, 575–584; Майклсон Дж. Дж. и др. Камера 151, 1431– 1442
  35. ^ Руководители нейробиологии, Кандель Э.Р., Кестер Дж.Д., Мак Ш. и Сигельбаум С.А., МакГроу Хилл, 2021 г.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Gerald_Crabtree&oldid=1231541850"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: ec869f02d113f0d1347d842775f31aa3__1719599520
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ec/a3/ec869f02d113f0d1347d842775f31aa3.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Gerald Crabtree - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)