SPG15 (болезнь)

Спастическая параплегия 15 (SPG15) является формой наследственной спастической параплегии, которая обычно становится очевидной в детстве или подростковом возрасте (например, в возрасте от 5 до 18 лет). Заболевание вызвано мутациями в гене ZFYVE26 , также известном как ген SPG15, и передается аутосомно -рецессивным образом. ^{[ 1 ]}

Болезнь характеризуется прогрессивной спастичностью , которая начинается в нижних конечностях и распространяется на верхнюю часть тела и конечности. Это может сопровождаться другими проявлениями, такими как задержка в развитии или неспособность к обучению, часто предшествующие вовлечению моторного участия среди других. Также были «чрезвычайно редкие» случаи возникновения во взрослом возрасте. ^{[ 2 ]}

Признаки и симптомы

Наследственная спастическая параплегия (HSP) типа 15 характеризуется медленно прогрессирующей мышечной жесткостью (спастичность) и параличом ( параплегия ) в нижних конечностях, что приводит к нарушениям походки. Симптомы обычно появляются в детстве или раннем взрослом возрасте. Заболевание также влияет на верхние конечности и включает в себя дополнительные симптомы, что делает этот тип HSP сложным типом (см. Наследственную спастическую параплегию для разъяснения сложных и несложных HSP). Дополнительные симптомы включают легкую интеллектуальную инвалидность, легкую атаксию мозжечка , периферическую невропатию (с дистальной амитрофией верхней конечности ) и дегенерацию сетчатки. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Симптомы, отмеченные у пациентов (некоторые из них могут присутствовать или прогрессировать в разное время в течение болезни):

Спастическая параплегия: спастичность (чрезмерная и неуместная активация мышц) и слабость в нижних конечностях, ведущих к перетасовывающей походке и сложности ходьбы. Нижние конечности поражаются ранее и с более высокой тяжестью, чем верхние конечности.
Дистония : аномально повышенный мышечный тонус, который вызывает фиксированные аномальные позы ^{[ 2 ]}
Атаксия : отсутствие координации между мышцами, конечностями и суставами; Отсутствие способности судить расстояния; неспособность выполнять быстрые движения ^{[ 2 ]}
Когнитивные нарушения. Пациенты могут иметь нетронутые интеллектуальные способности, нарушения обучения, умственную инвалидность от легкой до умеренной или прогрессивное снижение когнитивных когнитивных средств. ^{[ 2 ]}
Проблемы с контролем мочевого пузыря: срочность мочи, недержание недержания ^{[ 2 ]}

В зависимости от тяжести у пациентов, мутации в SPG15 могут вызывать другие неврологические осложнения, такие как:

Паркинсонизм: признаки и симптомы, появляющиеся при болезни Паркинсона, такие как дисбаланс, тремор, медлительность и жесткость.
Нарушение зрения (синдром Кьеллина)
Деменция
Непроизвольные движения
Дисартрия : речевое расстройство, характеризующееся плохой артикуляцией
Периферическая аксональная невропатия: со временем наблюдается потеря мышечной объема и повреждение нервов в нижних конечностях, вызывая боль и онемение.
Припадки
В некоторых случаях приданные большими пальцами

Генетика

SPG15 передается от обоих родителей своему ребенку в аутосомно -рецессивном манере. Это означает, что каждый родитель несет патогенный вариант в одной копии гена ZFYVE26. Если у ребенка присутствуют оба патогенные варианты, один от мамы и один от папы, то возникнет начало заболевания (25% случаев). Если только один вариант от мамы или папы передается ребенку, то он просто будет носителем (вероятность 50% случаев). Наконец, в оптимальной ситуации ни один из вариантов не будет передана ребенку (вероятность дел 25%). Можно провести пренатальное генетическое тестирование в семьях, где родители были идентифицированы как носители. ^{[ 5 ]}

Патофизиология

На молекулярном уровне SPG15 вызван потерей функциональных мутаций в гене ZFYVE26, кодируя белковый спастизин. Этот белок участвует в регуляции эндосомы и реформации аутофагосом . Точный механизм действия клеточных местоположений спастизина еще не был полностью выяснен, но общепринято, что он взаимодействует с белковым спатацином и комплексом, содержащим AP5Z1 , что при мутировании ответственны за другие формы HSP, SPG11 и SPG48. Эти белки были локализованы в поздних эндосомах и лизосомах , и их функция считается важной в эндосомах и гомеостазе лизосомы. ^{[ 6 ]} Мышиные модели с мутациями ZFYVE26 показывают аномальное накопление везикулярных структур, что приводит к дегенерации нервов и развитию типичных признаков заболевания. ^{[ 7 ]}

Диагноз

Первоначально диагноз возникает трудностями в ходьбе (в частности, спастичности ), которые не объясняются другими общими причинами. За этим следует визуализация мозга ( магнитно -резонансная томография ), с особым акцентом на толщину мозолистого корпуса . ^{[ 8 ]} Окончательное подтверждение является генетическим тестированием, чтобы установить, существуют ли причинные варианты в обеих копиях гена ZFYVE26.

Управление

Текущие варианты лечения сосредоточены на лечении симптомов и должны быть оценены для отдельного пациента ^{[ 9 ]}

Прогноз

В настоящее время число пациентов с диагнозом SPG15 очень мало, и было недостаточно долгосрочного наблюдения, чтобы дать уверенные прогнозы прогрессирования, воздействия и потребностей в уходе.

Направления исследований

Исследования сосредоточены на фундаментальном понимании белка SPG15 в поддержании нормальной функции клеток и на то, как эта связанная дегенерация нервных клеток ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

Эпидемиология

SPG15 классифицируется как редкое заболевание с распространенностью около 75 человек по всему миру от Европы, Северной и Южной Америки, Ближнего Востока, Восточной Азии. Поскольку генетическое тестирование становится более доступным и доступным, будет выявлено больше пациентов. ^{[ 12 ]}

Ссылки

^ Ханеин, Сильвен; Мартин, Элоди; Бухрис, Амир; Бирн, Паула; Гойзет, Кирилл; Хамри, Абдельмаджид; Беномар, Али; Понеш, Александр; Денора, Паола; Фернандес, Хосе; Elleuch, Nizar (апрель 2008 г.). «Идентификация гена SPG15, кодирующего спастизин, как частая причина сложной аутосомно-рецессивной спастической параплегии, включая синдром Кьеллина» . Американский журнал человеческой генетики . 82 (4): 992–1002. doi : 10.1016/j.ajhg.2008.03.004 . ISSN 1537-6605 . PMC 2427184 . PMID 18394578 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Эбрахими-Фахари, Дарий; Алеку, Джулиан Э.; Блэкстоун, Крейг (1993), Адам, Маргарет П.; Mirzaa, Ghayda M.; Pagon, Roberta A.; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Спастическая параплегия 15» , Genereviews® , Сиэтл (WA): Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID 34057829 , получен 2022-06-22
^ Зарезервированный, взимать US14- все права. «Сирот: аутосомно -рецессивная спастическая параплегия тип 15» . www.orpha.net . Получено 2022-06-22 . {{cite web}}: CS1 Maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
^ «Спастическая параплегия тип 15: MedlinePlus Genetics» . medlineplus.gov . Получено 2022-06-22 .
^ Эбрахими-Фахари, Дарий; Алеку, Джулиан Э.; Блэкстоун, Крейг (1993), Адам, Маргарет П.; Mirzaa, Ghayda M.; Pagon, Roberta A.; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Спастическая параплегия 15» , Genereviews® , Сиэтл (WA): Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID 34057829 , получен 2022-06-22
^ Херст, Дженнифер; Мадео, Марианна; Сноисты, Катриен; Эдгар, Джеймс Р.; Schols, Ludger; Ли, Джун; Ярроу, Анна; Deconinck, Tine; Бэтс, Джонатан; Ван Акен, Элизабет; Де Бликер, Ян (октябрь 2016 г.). «Сложная спастическая параплегия у пациентов с мутациями AP5Z1 (SPG48)» . Неврология. Генетика . 2 (5): E98. doi : 10.1212/nxg.0000000000000098 . ISSN 2376-7839 . PMC 5001803 . PMID 27606357 .
^ Хундадзе, Мухран; Коллманн, Катрин; Кох, Николь; Бискуп, Кристоф; Ницше, Сандор; Циммер, Джеральдин; Хеннингс, Дж. Кристофер; Huebner, Antje K.; Симманк, Джудит; Джахик, Амир; Илина, Елена И. (2013). «Наследственная спастическая модель мыши параплегии поддерживает роль ZFYVE26/Spastizin для эндолизосомной системы» . PLOS Genetics . 9 (12): E1003988. doi : 10.1371/journal.pgen.1003988 . ISSN 1553-7404 . PMC 3868532 . PMID 24367272 .
^ «Спастическая параплегия 15 - о заболевании - Информационный центр генетических и редких заболеваний» . rarediseases.info.nih.gov . Получено 2022-07-05 .
^ Эбрахими-Фахари, Дарий; Алеку, Джулиан Э.; Блэкстоун, Крейг (1993), Адам, Маргарет П.; Mirzaa, Ghayda M.; Pagon, Roberta A.; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Спастическая параплегия 15» , Genereviews® , Сиэтл (WA): Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID 34057829 , получен 2022-06-22
^ Ренвуазе, Бенуа; Чанг, Джарак; Сингх, Раджат; Yonekawa, Sayuri; Fitzgibbon, Edmond J.; Манкоди, ами; Вандервер, Аделина; Шиндлер, Алиса; Торо, Камило; Gahl, William A.; Махуран, Дон Дж. (2014-06-01). «Лизосомальные аномалии в наследственных спастических типах параплегии SPG15 и SPG11» . Анналы клинической и трансляционной неврологии . 1 (6): 379–389. doi : 10.1002/acn3.64 . ISSN 2328-9503 . PMC 4078876 . PMID 24999486 .
^ Херст, Дженнифер; Хескет, Джеффри Дж.; Гинграс, Анн-Клод; Робинсон, Маргарет С. (2021-02-01). «Rag GTPases и фосфатидилинозитол 3-фосфат опосредуют рекрутирование комплекса AP-5/SPG11/SPG15» . Журнал клеточной биологии . 220 (2): E202002075. doi : 10.1083/jcb.202002075 . ISSN 1540-8140 . PMC 7814351 . PMID 33464297 .
^ Эбрахими-Фахари, Дарий; Алеку, Джулиан Э.; Блэкстоун, Крейг (1993), Адам, Маргарет П.; Mirzaa, Ghayda M.; Pagon, Roberta A.; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Спастическая параплегия 15» , Genereviews® , Сиэтл (WA): Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID 34057829 , получен 2022-06-22

Внешние ссылки

[1] Ханеин, Сильвен; Мартин, Элоди; Бухрис, Амир; Бирн, Паула; Гойзет, Кирилл; Хамри, Абдельмаджид; Беномар, Али; Понеш, Александр; Денора, Паола; Фернандес, Хосе; Elleuch, Nizar (апрель 2008 г.). «Идентификация гена SPG15, кодирующего спастизин, как частая причина сложной аутосомно-рецессивной спастической параплегии, включая синдром Кьеллина» . Американский журнал человеческой генетики . 82 (4): 992–1002. doi : 10.1016/j.ajhg.2008.03.004 . ISSN 1537-6605 . PMC 2427184 . PMID 18394578 .

[gene_reviews-2] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Эбрахими-Фахари, Дарий; Алеку, Джулиан Э.; Блэкстоун, Крейг (1993), Адам, Маргарет П.; Mirzaa, Ghayda M.; Pagon, Roberta A.; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Спастическая параплегия 15» , Genereviews® , Сиэтл (WA): Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID 34057829 , получен 2022-06-22

[3] Зарезервированный, взимать US14- все права. «Сирот: аутосомно -рецессивная спастическая параплегия тип 15» . www.orpha.net . Получено 2022-06-22 . {{cite web}}: CS1 Maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )

[4] «Спастическая параплегия тип 15: MedlinePlus Genetics» . medlineplus.gov . Получено 2022-06-22 .

[5] Эбрахими-Фахари, Дарий; Алеку, Джулиан Э.; Блэкстоун, Крейг (1993), Адам, Маргарет П.; Mirzaa, Ghayda M.; Pagon, Roberta A.; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Спастическая параплегия 15» , Genereviews® , Сиэтл (WA): Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID 34057829 , получен 2022-06-22

[6] Херст, Дженнифер; Мадео, Марианна; Сноисты, Катриен; Эдгар, Джеймс Р.; Schols, Ludger; Ли, Джун; Ярроу, Анна; Deconinck, Tine; Бэтс, Джонатан; Ван Акен, Элизабет; Де Бликер, Ян (октябрь 2016 г.). «Сложная спастическая параплегия у пациентов с мутациями AP5Z1 (SPG48)» . Неврология. Генетика . 2 (5): E98. doi : 10.1212/nxg.0000000000000098 . ISSN 2376-7839 . PMC 5001803 . PMID 27606357 .

[7] Хундадзе, Мухран; Коллманн, Катрин; Кох, Николь; Бискуп, Кристоф; Ницше, Сандор; Циммер, Джеральдин; Хеннингс, Дж. Кристофер; Huebner, Antje K.; Симманк, Джудит; Джахик, Амир; Илина, Елена И. (2013). «Наследственная спастическая модель мыши параплегии поддерживает роль ZFYVE26/Spastizin для эндолизосомной системы» . PLOS Genetics . 9 (12): E1003988. doi : 10.1371/journal.pgen.1003988 . ISSN 1553-7404 . PMC 3868532 . PMID 24367272 .

[8] «Спастическая параплегия 15 - о заболевании - Информационный центр генетических и редких заболеваний» . rarediseases.info.nih.gov . Получено 2022-07-05 .

[9] Эбрахими-Фахари, Дарий; Алеку, Джулиан Э.; Блэкстоун, Крейг (1993), Адам, Маргарет П.; Mirzaa, Ghayda M.; Pagon, Roberta A.; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Спастическая параплегия 15» , Genereviews® , Сиэтл (WA): Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID 34057829 , получен 2022-06-22

[10] Ренвуазе, Бенуа; Чанг, Джарак; Сингх, Раджат; Yonekawa, Sayuri; Fitzgibbon, Edmond J.; Манкоди, ами; Вандервер, Аделина; Шиндлер, Алиса; Торо, Камило; Gahl, William A.; Махуран, Дон Дж. (2014-06-01). «Лизосомальные аномалии в наследственных спастических типах параплегии SPG15 и SPG11» . Анналы клинической и трансляционной неврологии . 1 (6): 379–389. doi : 10.1002/acn3.64 . ISSN 2328-9503 . PMC 4078876 . PMID 24999486 .

[11] Херст, Дженнифер; Хескет, Джеффри Дж.; Гинграс, Анн-Клод; Робинсон, Маргарет С. (2021-02-01). «Rag GTPases и фосфатидилинозитол 3-фосфат опосредуют рекрутирование комплекса AP-5/SPG11/SPG15» . Журнал клеточной биологии . 220 (2): E202002075. doi : 10.1083/jcb.202002075 . ISSN 1540-8140 . PMC 7814351 . PMID 33464297 .

[12] Эбрахими-Фахари, Дарий; Алеку, Джулиан Э.; Блэкстоун, Крейг (1993), Адам, Маргарет П.; Mirzaa, Ghayda M.; Pagon, Roberta A.; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Спастическая параплегия 15» , Genereviews® , Сиэтл (WA): Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID 34057829 , получен 2022-06-22

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]