Лорен Орефис

Лорен Орефис
Национальность	Американский
Альма-матер	Бостонский колледж Джорджтаунский университет Гарвардская медицинская школа
Известный	Роль гиперактивности периферических нейронов в симптомах РАС
Награды	Премия Eppendorf & Science в области нейробиологии 2019 г., Премия Regeneron 2018 г. за творческие инновации, Выдающиеся статьи 2016 г. в центре внимания Фонда Саймонса
Научная карьера
Поля	Нейронаука
Учреждения	Гарвардская медицинская школа

Лорен Орефис — американский нейробиолог и доцент кафедры молекулярной биологии Массачусетской больницы общего профиля и кафедры генетики Гарвардской медицинской школы . Орефис сделала инновационные открытия о роли периферических нервов и сенсорной гиперчувствительности в развитии аутистического поведения. В настоящее время ее исследования сосредоточены на изучении базовой биологии соматосенсорных нейронных цепей, отвечающих как за осязание, так и за желудочно-кишечные функции, чтобы пролить свет на то, как периферические ощущения влияют на развитие мозга и восприимчивость к таким заболеваниям, как расстройства аутистического спектра .

Ранняя жизнь и образование

Орефис получила степень бакалавра в Бостонском колледже . Она специализировалась в области биологии и работала в лаборатории Стивена К. Генрихса . Она изучила нейробиологическую основу предрасположенности к судорогам у мышей и опубликовала первую авторскую статью в журнале «Эпилепсия и поведение». Она использовала модели идиопатической эпилепсии (ИЭ) на мышах, чтобы изучить, как повышенное родительское участие влияет на предрасположенность к припадкам у потомков с ИЭ. Она поразительно обнаружила, что когда щенков с генетической предрасположенностью к судорогам выращивают двое родителей, это сокращает время до первого приступа по сравнению со щенками, которых воспитывает только самка. Повышенное воздействие родительского воспитания на 350% по сравнению с однородительским воспитанием было формой стресса, влиявшей на восприимчивость к припадкам.

После получения степени бакалавра наук Орефис в 2008 году продолжила работу по нейробиологии в Джорджтаунском университете . Она работала под руководством Баоцзи Сюя, изучая роль BDNF в морфогенезе дендритных шипов в гиппокампе. Ее первая работа в лаборатории подчеркнула различную роль двух типов мРНК BDNF в росте и созревании позвоночника. Она обнаружила форму мРНК BDNF с короткой 3'-нетранслируемой областью (UTR), которая присутствовала в соме и способствовала формированию шипов. Она также обнаружила в дендритах вторую форму, которая локально транслируется и имеет длинный 3'-UTR и, по-видимому, играет роль в стимулировании роста и обрезки головки позвоночника. Затем Орефис дополнительно исследовал, как дендритный BDNF оказывает влияние на созревание и обрезку синапсов. Она обнаружила, что активность нейронов способствует трансляции локальной мРНК BDNF в дендритах, тогда как трансляция BDNF в соме не зависит от потенциалов действия. Кроме того, активность нейронов также способствует секреции proBDNF из дендрита, который затем осуществляет обрезку посредством связывания с рецептором p75NTR. Эта работа убедительно выявила различные пути и регуляцию трансляции соматического и дендритного BDNF. Орефис закончила аспирантуру в 2013 году.

Карьера и исследования

В 2014 году Орефис продолжила постдокторскую работу в лаборатории Дэвида Гинти в Гарвардской медицинской школе . В лаборатории Джинти Орефис изучала периферическую соматосенсорную систему, что существенно отличалось от ее предыдущих работ, посвященных центральной нервной системе. Орефис сообщила в интервью Гарвардской медицинской школе, что это крупное изменение в области деятельности помогло ей увидеть, что широкие исследовательские концепции и навыки могут легко переноситься из одной области в другую и имеют решающее значение для долгосрочного развития как ученого. Во время своей постдокторской работы Орефис обнаружила, что дисфункция на уровне периферических соматосенсорных нейронов является причиной гиперреактивности на прикосновение в моделях РАС, а также развития как социальных дефектов, так и тревожно-подобного поведения. Позже она воздействовала на гиперактивность периферических нейронов, используя агонист тормозных нейронов, и смогла улучшить поведение, подобное РАС, на моделях РАС на грызунах.

В 2019 году Орефис была назначена доцентом кафедры молекулярной биологии Массачусетской больницы общего профиля , а также доцентом кафедры генетики Гарвардского университета. Она является главным исследователем лаборатории Orefice, и ее исследования направлены на понимание базовой биологии соматосенсорных цепей, которые обеспечивают прикосновение и ощущения в желудочно-кишечной системе. Ее особенно интересует изучение развития и функционирования периферических сенсорных нейронов, которые иннервируют внутренние органы, поскольку они могут опосредовать связь между мозгом и кишечником, влияя на поведение и заболевания, связанные с мозгом. Далее они исследуют, как соматосенсорная обработка данных является аберрантной при РАС и как дисфункция желудочно-кишечного тракта при РАС может быть опосредована на уровне периферии. Наконец, лаборатория надеется провести трансляционную работу с использованием ИПСК, полученных от пациентов, чтобы перенести свои результаты в клеточные модели и, как мы надеемся, приблизиться к воздействию на пациентов в клинике.

Дисфункция периферических соматосенсорных нейронов и расстройства аутистического спектра

Во время своей постдокторской работы Орефис сделала важные открытия, касающиеся роли периферической сенсорной нервной системы в развитии аутистического поведения. Известно, что тактильная чувствительность часто бывает аберрантной как у людей с расстройством аутистического спектра (РАС), так и у мышиных моделей РАС. Орефис стремился понять, какие соматосенсорные нейронные цепи были дисфункциональными в моделях мышей с РАС, а также как периферическая соматосенсорная дисфункция способствует нарушению поведенческих фенотипов. Она удалила гены, связанные с РАС (MeCP2 и Gabrb3), в периферических нейронах и обнаружила, что отсутствие этих генов (только в периферических тактильных нейронах) во время развития приводит к дефектам социального взаимодействия и тревожному поведению в более позднем возрасте. Однако когда эти гены были удалены в переднем мозге или во взрослом возрасте, соматосенсорной сверхреактивности не наблюдалось. Когда MeCP2 избирательно экспрессировался только в периферических сенсорных нейронах, этого было достаточно для восстановления дефектов сенсорной чувствительности, социального поведения и тревоги. В целом, ее результаты указывают на периферию как на участок, на котором мутации РАС оказывают свое влияние на сенсорную чрезмерную реактивность и ее вклад в фенотипы РАС.

Орефис последовал этим результатам, чтобы изучить возможность терапевтического воздействия на периферические соматосенсорные нейроны на моделях РАС. Поскольку она обнаружила, что гиперактивность периферических сенсорных нейронов в процессе развития связана с РАС-подобным поведением во взрослом возрасте, а также с нарушениями в определенных цепях мозга, Орефис лечила модели РАС периферически ограниченными агонистами рецепторов ГАМКа, чтобы усилить торможение на уровне механосенсорных нейронов. Периферическое действие этого препарата привело к снижению гиперчувствительности и улучшению некоторых дисфункций головного мозга, тревожного поведения и социальных нарушений, но не к дефектам памяти и моторики, связанным с РАС. Ее работа указывает на потенциал модуляции периферических нейронов вместо воздействия на мозг в качестве потенциальной терапии РАС.

Награды и почести

• Биомедицинский ученый Pew, 2020 г.
• Стипендиат Сирла, 2020 г.
• Премия Eppendorf & Science 2019 в области нейробиологии
• Премия семьи Смитов 2019 года
• Премия Клингенштейна-Саймонса 2019 года в области неврологии
• Премия Regeneron 2018 за творческие инновации
• Значимые документы 2016 года: обзор Фонда Саймонса за 2016 год

Выберите публикации

• Голдсмит, Лорен Л.; Моско, Жаклин Р.; Моренси, Даниэль Т.; Уэллс, Майкл Ф.; Тасним, Аника; Можейка, Шон М.; Йе, Мэнчен; Кирила Анда М.; Эмануэль, Алан Дж.; Рэнкин, Женель; Голод, Райан М.; Лехтинен, Мария К.; Фэн, Гопин; Джинти, Дэвид Д. (2019). «Нацеливание на периферические соматосенсорные нейроны для улучшения тактильных фенотипов в моделях РАС» . Клетка . 178 (4). Эльзевир Б.В.: 867–886.e24. дои : 10.1016/j.cell.2019.07.024 . ISSN   0092-8674 . ПМК   6704376 . ПМИД   31398341 .
• Орефис, Лорен Л.; Циммерман, Аманда Л.; Кирила Анда М.; Свебода, Стивен Дж.; Руководитель Джошуа П.; Джинти, Дэвид Д. (2016). «Дисфункция периферических механосенсорных нейронов лежит в основе тактильных и поведенческих дефицитов в мышиных моделях РАС» . Клетка . 166 (2). Эльзевир Б.В.: 299–313. дои : 10.1016/j.cell.2016.05.033 . ISSN   0092-8674 . ПМЦ   5567792 . ПМИД   27293187 .
• Орефис, Лорен Л.; Ши, Цзянь-Ченг; Сюй, Хайфэй; Уотерхаус, Эмили Г.; Сюй, Баоцзи (2016). «Контроль созревания и обрезки шипов посредством proBDNF, синтезируемого и высвобождаемого в дендритах» . Молекулярная и клеточная нейронаука . 71 . Эльзевир Б.В.: 66–79. дои : 10.1016/j.mcn.2015.12.010 . ISSN   1044-7431 . ПМЦ   4761458 . ПМИД   26705735 .
• Орефис, LL; Уотерхаус, Е.Г.; Партридж, Дж. Г.; Лалчандани, РР; Вичини, С.; Сюй, Б. (10 июля 2013 г.). «Различные роли соматически и дендритно синтезируемых нейротрофических факторов головного мозга в морфогенезе дендритных шипиков» . Журнал неврологии . 33 (28). Общество нейронаук: 11618–11632. doi : 10.1523/jneurosci.0012-13.2013 . ISSN   0270-6474 . ПМЦ   3724547 . ПМИД   23843530 .
• Орефис, Лорен Л.; Генрихс, Стивен К. (2008). «Отцовская забота парадоксальным образом увеличивает восприимчивость потомства к припадкам в модели эпилепсии на мышах El». Эпилепсия и поведение . 12 (2). Эльзевир Б.В.: 234–241. дои : 10.1016/j.yebeh.2007.09.004 . ISSN   1525-5050 . ПМИД   17964859 . S2CID   20540536 .