Д. Джеймс Сюрмайер

Д. Джеймс «Джим» Сюрмейер (родился 7 декабря 1951 г.), американский нейробиолог и известный физиолог, профессор и заведующий кафедрой нейробиологии имени Натана Смита Дэвиса в Северо-Западного университета Медицинской школе Файнберга . Его исследования сосредоточены на клеточной физиологии и свойствах контуров базальных ганглиев в норме и при заболеваниях, в первую очередь при болезни Паркинсона и Хантингтона, а также при боли.

Образование и карьера

Сюрмайер окончил с отличием Университет Айдахо в 1975 году по двойной специализации — математика и психология. Затем он получил степень магистра математики в Университете Орегона (1976 г.) и степень доктора физиологии и психологии в Вашингтонском университете (1983 г.), где работал в лаборатории Арнольда Тау. В рамках своей постдокторской подготовки он работал сначала с Уильямом Уиллисом (1983–1985), а затем со Стивеном Китаи (1986–1989). Затем он принял должность преподавателя в Университете Теннесси, где получил должность, а затем перешел в Медицинскую школу Файнберга Северо-Западного университета в 1998 году. Впоследствии в 2001 году он был назначен заведующим кафедрой физиологии Медицинской школы Файнберга Северо-Западного университета .

Исследовать

Будучи аспирантом, Сюрмайер охарактеризовал физиологическую и анатомическую гетерогенность медленно адаптирующихся проприоцептивных нейронов клиновидного ядра кошки, прежде чем приступить к изучению спиноталамических нейронов приматов и влияния вредной тепловой стимуляции на их физиологию. Именно в лаборатории Китаи он впервые заинтересовался базальными ганглиями и начал исследовать влияние дофамина на мозг — фундаментальный вопрос, который стал основой многих его последующих исследований в качестве независимого ученого.

К середине 90-х годов, несмотря на широко распространенный консенсус относительно клинической значимости дофаминергической передачи сигналов полосатого тела, распределение и сегрегация различных классов дофаминовых рецепторов в одни и те же или отдельные популяции нейронов были неясны и оставались широко обсуждаемыми. В новаторских экспериментах, используя записи патч-кламп в сочетании с профилированием генов отдельных клеток с помощью RT-PCR, Сюрмейер согласовал, казалось бы, противоречивые результаты анатомических и функциональных исследований, показав, что нейроны проекции полосатого тела прямого (стриатонигрального) и непрямого путей (стриатопаллидальные) преимущественно экспрессируют либо дофаминовые рецепторы D1, либо D2. После этого открытия, используя фармакологию и протоколы пластичности, зависящей от времени импульса (STDP) в генетически идентифицированных нейронах, экспрессирующих рецепторы D1 или D2, Сюрмайер выяснил четкую роль, которую оба рецептора играют в индукции долговременной потенциации и депрессии в кортикостероидах. -полосатые синапсы. Одновременно он также показал, что в проекционных нейронах, которые не экспрессируют рецепторы D2, синаптическая депрессия, зависящая от активации рецептора D2, опосредуется рецепторами D2 в холинергических нейронах, активация мускариновых рецепторов M1 приводит к уменьшению кальциевых каналов, открытию CaV1.3 в проекционных нейронах. и передача сигналов эндоканнабиноидов. Понимание противоположных эффектов передачи сигналов рецепторами D1 и D2 и последующее понимание дофаминергической модуляции двунаправленной синаптической пластичности в прямых и непрямых шиповидных нейронах стало концептуальным достижением, которое оказалось фундаментальным для понимания функции полосатого тела как в поведенческой адаптации, так и в Патология болезни Паркинсона и продолжает служить основой для современных моделей того, как дофамин контролирует схемы полосатого тела.

Примерно в то же время, используя междисциплинарные подходы, его лаборатория предоставила возможное объяснение дисфункции стриатопаллидного пути, связанной с болезнью Паркинсона и истощением дофамина, продемонстрировав зависимую от кальциевых каналов (CaV1.3) потерю возбуждающих синапсов в шиповатых нейронах непрямого пути. на модели заболевания на грызунах. Потеря дофамина в полосатом теле приводит к снижению передачи сигналов M4 (мускаринового ацетилхолинового ауторецептора) наряду с усилением экспрессии RGS4 (регуляторов передачи сигналов G-белка) в холинергических нейронах, что приводит к повышению холинергического тонуса. После истощения дофамина, приводящего к увеличению уровня ацетилхолина в полосатом теле, активация мускаринового рецептора M1 в шиповидных нейронах непрямого пути приводит к снижению регуляции дендритных калиевых каналов Kir2, повышая дендритную возбудимость и, следовательно, влияние синаптически высвобождаемого глутамата в этих нейронах. Работа Зюрмейера, характеризующая кортикостриатальные и таламостриатальные синапсы, а также паттерн активации полосатых холинергических интернейронов, обеспечивает потенциальный механизм решения важной проблемы поведенческой нейробиологии, заключающейся в том, как заметные внешние стимулы подавляют текущее поведение и направляют внимание. Модулируемый дофамином холинергический режим взрыв-пауза зависит от активации таламуса и приводит к опосредованному рецептором М2 (мускаринового ацетилхолина) пресинаптическому ингибированию глутаматергической передачи и к усилению возбудимости нейронов D2, опосредованному рецептором М1 (мускаринового ацетилхолина). В результате реакция «запретного» пути (рецептор D2, экспрессирующий стриатопаллидные нейроны) на деполяризующий кортикальный вход усиливается, обеспечивая потенциальный нейронный субстрат для смещения внимания. В совокупности работа лаборатории Зюрмейера предполагает, что не только дофамин, но и ацетилхолин также оказывает различное воздействие на проекционные нейроны полосатого тела, что подтверждает идею о том, что баланс дофамина/ацетилхолина в полосатом теле является потенциальной мишенью для терапевтического вмешательства при заболеваниях, характеризующихся дисфункцией полосатого тела, и проливает свет на то, как нейроны полосатого тела и схемы меняются и адаптируются в ответ на болезненные состояния.

Работа Сюрмейера по функциональному анализу нейронов проекции полосатого тела прямого и непрямого пути и характеристике их ответа на дофамин не только подтвердила транскриптомную дихотомию между этими двумя классами проекционных нейронов, но также впервые определила, как дофамин и ацетилхолин дифференциально модулируют их внутреннюю возбудимость через G. -белковые рецепторы. В своей более поздней карьере Зюрмайер стал пионером в применении двухфотонной лазерной сканирующей микрокопии к записям срезов мозга для изучения дендритной физиологии и синаптической пластичности нейронов полосатого тела при болезни Паркинсона, дискинезии, вызванной леводопой, болезни Хантингтона и хронической боли. Эти исследования показали, как дофамин контролирует пластичность синапсов полосатого тела, дополняя более ранние работы, посвященные кратковременной внутренней возбудимости. Следует отметить открытие того, что нейроны стриарной проекции проявляют формы гомеостатической пластичности, которые служат для нормализации функции базальных ганглиев, несмотря на продолжающуюся патологию заболевания, особенно при болезни Паркинсона.

Еще одним важным вкладом Зюрмейера является характеристика электрофизиологических фенотипов нейронов, подверженных риску болезни Паркинсона. Используя комбинацию электрофизиологии патч-кламп и двухфотонной лазерной сканирующей микроскопии для мониторинга ключевых внутриклеточных переменных, таких как концентрация Ca2+, окислительно-восстановительный статус митохондрий и уровни цитозольного АТФ, эти исследования обнаружили, что широкий спектр нейронов подвержен риску при болезни Паркинсона – дофаминергическая черная субстанция. нейроны, адренергические нейроны голубого пятна, дорсальное двигательное ядро ​​холинергических нейронов блуждающего нерва и педункулопонтинные холинергические нейроны - имеют сходный и отличительный физиологический фенотип, который создает базальный окислительный стресс в митохондриях. Долгое время предполагалось, что оксидантный стресс является движущей силой патогенеза болезни Паркинсона, но не было признано, что окислительный стресс является особенностью здоровых нейронов, находящихся в группе риска, отражая древний механизм прямого контроля митохондриального дыхания, управляемый плазматической мембраной. Са2+-каналы с порообразующей субъединицей Cav1.

Эта связь между физиологическим фенотипом и болезнью Паркинсона была впоследствии подтверждена эпидемиологическими исследованиями, показавшими, что использование человеком отрицательных аллостерических модуляторов каналов Cav1 (дигидропиридинов) было связано со значительным снижением риска развития болезни Паркинсона. Эти совокупные наблюдения послужили толчком к проведению фазы 2, а теперь и фазы 3 клинических исследований дигидропиридина исрадипина; это пятилетнее испытание завершится в конце 2018 года. В случае успеха исрадипин станет первой терапией, модифицирующей болезнь Паркинсона.

Избранные награды и награды

• 2020, 2001 - Премия Джейкоба Джавитса за исследователя нейробиологии
• 2016 - Премия К. Дэвида Марсдена за президентскую лекцию от Международного общества по проблемам Паркинсона и двигательных расстройств. Архивировано 25 сентября 2019 г. в Wayback Machine , лекция в память о Ф. Э. Беннетте.
• 2014 - Премия Джанет Дэвисон Роули за исследования воздействия на пациентов
• 2009 г. - член Американской ассоциации содействия развитию науки.
• 2004 - Премия Фонда Пикауэра , Мемориальная лекция Уильяма и Кармелы Райкер. Архивировано 17 июня 2018 г. в Wayback Machine.
• 1996 - НАРСАД . Заслуженный следователь

Внешние ссылки

• Профиль Зюрмайера в Northwestern U
• Президентская лекция Международного общества по проблемам болезни Паркинсона и двигательных расстройств, 2016 г.