Элементарные режимы

Элементарные режимы ^[1] можно считать минимально реализуемыми моделями потока через биохимическую сеть, которая может поддерживать устойчивое состояние. Это означает, что элементарные моды не могут быть далее разложены на более простые пути. Все возможные потоки через сеть могут быть построены из линейных комбинаций элементарных мод.

Набор элементарных мод для данной сети уникален (с точностью до произвольного масштабного коэффициента). Учитывая фундаментальную природу элементарных мод в отношении уникальности и неразложимости, термин «путь» можно определить как элементарную моду. Обратите внимание, что набор элементарных мод будет меняться по мере изменения набора экспрессируемых ферментов при переходах из одного состояния клетки в другое. Математически набор элементарных мод определяется как набор векторов потоков: $\mathbf {v}$ , которые удовлетворяют условию установившегося режима,

$\mathbf {N} \ \mathbf {v} (\mathbf {x} ,\mathbf {p} )=0$

где $\mathbf {N}$ – матрица стехиометрии , $\mathbf {v}$ – вектор ставок, $\mathbf {x}$ вектор устойчивых плавающих (или внутренних) видов и $\mathbf {p}$ , вектор параметров системы.

Важным условием является то, что скорость каждой необратимой реакции должна быть неотрицательной. $\mathbf {v} _{irr}\geq 0$ .

Более формальное определение дается следующим образом: ^[2]

элементарный режим, $\mathbf {v} _{i}$ , определяется как вектор потоков, $v_{1},v_{2},\ldots$ , такой, что удовлетворяются три условия, перечисленные в следующих критериях.

The $\mathbf {v} _{i}$ вектор должен удовлетворять: $\mathbf {N} \mathbf {v} _{i}=0$ , то есть: состояние устойчивого состояния.
Для всех необратимых реакций: $v_{i}\geq 0$ . Это означает, что все модели потоков должны использовать реакции, протекающие в наиболее естественном направлении. Это делает путь, описываемый элементарной модой, термодинамически осуществимым путем.
Вектор $\mathbf {v} _{i}$ должно быть элементарно. То есть не должно быть возможности генерировать $\mathbf {v} _{i}$ путем объединения двух других векторов, которые удовлетворяют первому и второму требованиям, с использованием того же набора ферментов, которые отображаются как ненулевые записи в $\mathbf {v} _{i}$ . Другими словами, не должно быть возможности разложить $\mathbf {v} _{i}$ на два других пути, которые сами по себе могут поддерживать устойчивое состояние. Это называется элементарностью. Более формальный тест состоит в том, что нулевое пространство подматрицы $\mathbf {N}$ это включает в себя только реакции $\mathbf {v} _{i}$ имеет размерность один и не имеет нулевых записей. ^[2]

Пример

Рассмотрим простой разветвленный путь, все три этапа которого необратимы. Такой путь допускает два элементарных режима, которые обозначены жирными (или красными) линиями реакции.

Простой ответвленный путь со всеми необратимыми реакциями, содержащий всего две элементарные моды. — A simple branch pathway with all reactions irreversible containing just two elementary modes

Потому что оба $v_{2}$ и $v_{3}$ необратимы, и элементарный режим, лежащий в основе обеих этих реакций, невозможен, так как это означало бы, что одна реакция идет против ее термодинамического направления. Каждый режим в этой системе удовлетворяет трем условиям, описанным выше. Первое условие — установившийся режим, то есть для каждого режима. $\mathbf {v} _{i}$ , это должно быть правдой, что $\mathbf {N} \mathbf {v} _{i}=0$ .

Алгебраически эти два режима задаются формулой:

$\mathbf {v} _{1}={\begin{bmatrix}1\\1\\0\end{bmatrix}}\quad \mathbf {v} _{2}={\begin{bmatrix}1\\0\\1\end{bmatrix}}$

Подставив каждый из этих векторов в $\mathbf {N} \mathbf {v} _{i}=0$ , легко показать, что условие один выполнено. Для условия два мы должны обеспечить, чтобы все необратимые реакции имели положительные элементы в соответствующих элементах элементарных мод. Поскольку все три реакции ветки необратимы, а все элементы элементарных мод положительны, то условие два выполнено.

Наконец, чтобы удовлетворить третьему условию, мы должны задаться вопросом, можем ли мы разложить два элементарных режима на другие пути, которые могут поддерживать устойчивое состояние, используя те же ненулевые элементы в элементарном режиме. В этом примере невозможно дальнейшее разложение элементарных мод без нарушения способности поддерживать устойчивое состояние. Следовательно, при выполнении всех трех условий можно заключить, что два показанных выше вектора являются элементарными модами.

Все возможные потоки через сеть могут быть построены из линейных комбинаций элементарных режимов, то есть:

${\begin{aligned}\mathbf {v} &=\sum \lambda _{i}\mathbf {v} _{i}\\{\mbox{where}}&\\\lambda &\geq 0\\\end{aligned}}$

так, что можно описать все пространство потоков через сеть. $\lambda _{i}$ должно быть больше или равно нулю, чтобы гарантировать, что необратимые шаги не будут случайно сделаны в обратном направлении. Например, ниже представлен возможный установившийся поток в разветвленном пути.

$v=2.5{\begin{bmatrix}1\\1\\0\end{bmatrix}}+0.5{\begin{bmatrix}1\\0\\1\end{bmatrix}}={\begin{bmatrix}3.0\\2.5\\0.5\end{bmatrix}}$

Если один из этапов оттока в простом разветвленном пути сделать обратимым, становится доступным дополнительный элементарный режим, представляющий поток между двумя ветвями оттока. Дополнительный режим возникает потому, что только с первыми двумя режимами невозможно представить поток между двумя ветвями, поскольку коэффициент масштабирования $\lambda _{i}$ , не может быть отрицательным (что потребовалось бы для изменения направления потока).

Определение пути

На странице Википедии «Метаболический путь» путь определяется как «метаболический путь — это связанная серия химических реакций, происходящих внутри клетки». Это означает, что любую последовательность реакций можно назвать метаболическим путем. Однако по мере открытия метаболизма группам реакций были присвоены определенные ярлыки, такие как гликолиз , цикл Кребса или биосинтез серина . Часто категоризация основывалась на общей химии или идентификации входных и выходных данных. Например, биосинтез серина начинается с 3-фосфоглицерата и заканчивается серином. Это в некоторой степени специальный способ определения путей, особенно когда пути представляют собой динамические структуры, изменяющиеся под воздействием окружающей среды в результате изменений в экспрессии генов. Например, цикл Кребса часто не является циклическим, как это показано в учебниках. У E. coli и других бактерий он цикличен только во время аэробного роста на ацетате или жирных кислотах. ^[3] Вместо этого в условиях анаэробиоза его ферменты функционируют как два различных пути биосинтеза, продуцируя сукцинил-КоА и α-кетоглутарат.

Поэтому было предложено ^[4] определить путь либо как один элементарный режим, либо как некоторую комбинацию элементарных режимов. Дополнительным преимуществом является то, что набор элементарных мод уникален и неразложим на более простые пути. Поэтому единый элементарный режим можно рассматривать как элементарный путь. Обратите внимание, что набор элементарных мод будет меняться по мере изменения набора экспрессируемых ферментов при переходах из одного состояния клетки в другое.

Таким образом, элементарные режимы дают однозначное определение пути.

Прокомментируйте третье условие

Третье условие связано с неразложимостью элементарной моды и отчасти делает элементарные моды интересными. Двумя другими важными особенностями, как указывалось ранее, являются уникальность пути и термодинамическая правдоподобность. Декомпозиция подразумевает, что моду можно представить как комбинацию двух или более других мод. Например, режим $\mathbf {e} _{1}$ может состоять из двух других режимов, $\mathbf {e} _{2}$ и $\mathbf {e} _{3}$ :

$\mathbf {e} _{1}=\lambda _{1}\mathbf {e} _{2}+\lambda _{2}\mathbf {e} _{3}$

Если моду можно разложить, значит ли это, что она не является элементарной модой? Третье условие дает правило, позволяющее определить, означает ли разложение, что данная мода является элементарной модой или нет. Если разложить данный режим можно только введением ферментов, не используемых в режиме, то режим является элементарным. То есть существует ли более одного способа создания пути (т. е. чего-то, что может поддерживать устойчивое состояние) с помощью ферментов, используемых в настоящее время в этом режиме? Если да, то режим не элементарный. Чтобы проиллюстрировать это тонкое состояние, рассмотрим путь, показанный ниже.

Стилизованная карта путей гликолиза. — A stylized pathway map of glycolysis.

Этот путь представляет собой стилизованную версию гликолиза. Третий и шестой этапы обратимы и соответствуют триозофосфатизомеразе и глицерин-3-фосфатдегидрогеназе соответственно.

Сеть имеет четыре элементарные моды потока, которые показаны на рисунке ниже.

Векторы элементарных мод потока показаны ниже:

${\begin{array}{l}\qquad \ \mathbf {e} _{1}\quad \ \ \mathbf {e} _{2}\quad \mathbf {e} _{3}\quad \mathbf {e} _{4}\\{\begin{bmatrix}&{\phantom {-}}0&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}1\\&{\phantom {-}}0&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}1\\&{\phantom {-}}1&-1&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}0\\&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}0&{\phantom {-}}2&{\phantom {-}}1\\&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}0&{\phantom {-}}2&{\phantom {-}}1\\&-1&{\phantom {-}}2&{\phantom {-}}0&{\phantom {-}}1\\\end{bmatrix}}\\\end{array}}$

Обратите внимание, что в наборе элементарных режимов могут быть отрицательные записи, поскольку они будут соответствовать обратимым шагам. Интересно наблюдение, что четвертый вектор, $e_{4}=[1\ 1\ 0\ 1\ 1\ 1\ ]^{T}$ (где $T$ представляет собой транспонирование) может быть сформирован из суммы первого и второго векторов. Это говорит о том, что четвертый вектор не является элементарной модой.

$\mathbf {e} _{4}{\begin{bmatrix}{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}0{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\\end{bmatrix}}=\mathbf {e} _{1}{\begin{bmatrix}{\phantom {-}}0{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}0{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\-1{\phantom {-}}\\\end{bmatrix}}+\mathbf {e} _{2}{\begin{bmatrix}{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\-1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}0{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}0{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}2{\phantom {-}}\\\end{bmatrix}}$

Однако это разложение работает только потому, что мы ввели новый фермент, $E_{4}$ (триозофосфатизомераза), которая не используется в $\mathbf {e} _{4}$ . Фактически невозможно разложить $\mathbf {e} _{4}$ в пути, которые могут поддерживать устойчивое состояние только с помощью пяти шагов, $e_{1},e_{2},e_{4},e_{5}\ {\mbox{and}}\ e_{6}$ , используемый в элементарном режиме. Таким образом, мы заключаем, что $\mathbf {e} _{4}$ это элементарный режим.

См. также

Ссылки

^ Зангеллини, Юрген; Рукербауэр, Дэвид Э.; Ханшо, Майкл; Юнгройтмайер, Кристиан (сентябрь 2013 г.). «Краткое описание элементарных режимов потока: свойства, расчет и применение» . Биотехнологический журнал . 8 (9): 1009–1016. дои : 10.1002/biot.201200269 . ПМИД 23788432 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Бедасо, Йосеф; Бергманн, Фрэнк Т.; Чой, Кири; Сауро, Герберт М. (3 мая 2018 г.). «Портативная библиотека структурного анализа для реакционных сетей» : 245068. doi : 10.1101/245068 . S2CID 46925656 . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь ) Текст был скопирован из этого источника, который доступен по международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 .
^ Escherichia coli и сальмонелла: клеточная и молекулярная биология (2-е изд.). Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press. 1996. ISBN 1555810845 .
^ Шустер, Стефан; Фелл, Дэвид А.; Дандекар, Томас (март 2000 г.). «Общее определение метаболических путей, полезное для систематической организации и анализа сложных метаболических сетей». Природная биотехнология . 18 (3): 326–332. дои : 10.1038/73786 . ПМИД 10700151 . S2CID 7742485 .

[1] Зангеллини, Юрген; Рукербауэр, Дэвид Э.; Ханшо, Майкл; Юнгройтмайер, Кристиан (сентябрь 2013 г.). «Краткое описание элементарных режимов потока: свойства, расчет и применение» . Биотехнологический журнал . 8 (9): 1009–1016. дои : 10.1002/biot.201200269 . ПМИД 23788432 .

[Bedaso_et_al-2] Перейти обратно: ^а ^б Бедасо, Йосеф; Бергманн, Фрэнк Т.; Чой, Кири; Сауро, Герберт М. (3 мая 2018 г.). «Портативная библиотека структурного анализа для реакционных сетей» : 245068. doi : 10.1101/245068 . S2CID 46925656 . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь ) Текст был скопирован из этого источника, который доступен по международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 .

[3] Escherichia coli и сальмонелла: клеточная и молекулярная биология (2-е изд.). Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press. 1996. ISBN 1555810845 .

[4] Шустер, Стефан; Фелл, Дэвид А.; Дандекар, Томас (март 2000 г.). «Общее определение метаболических путей, полезное для систематической организации и анализа сложных метаболических сетей». Природная биотехнология . 18 (3): 326–332. дои : 10.1038/73786 . ПМИД 10700151 . S2CID 7742485 .

[1]

[2]

[3]

[4]